Ferritin, P

Konsentrasjonen av ferritin i plasma er tilnærmet proporsjonal med størrelsen på kroppens jernlagre definert som non-hemjern og for det meste bestående av ferritin i makrofager og hepatocytter. S-ferritin er derfor en obligatorisk analyse ved utredning av sykdom som kan gi jernmangel eller jernoverskudd. Ferritin er et stort, globulært protein (MW ca. 450 kDa) med et sentralt hulrom hvor det kan deponeres inntil 4500 Fe(III)-atomer. Hovedoppgaven er å lagre overflødige jernatomer som ikke umiddelbart utnyttes funksjonelt som kofaktor i syntese av hemoglobin, enzymer, o.l.. Derved unngås akkumulering av fritt jern og små, reaktive jernkomplekser som katalyserer dannelse av skadelige radikaler. Motsatt kompenseres nedsatt jerntilførsel ved at jern frigis fra ferritin og om nødvendig tømmes jernlagrene helt for i det lengste å opprettholde normal jernhomeostase. En viss andel av intracellulært ferritin, proporsjonalt med totalmengden, blir normalt glykosylert og utskilt til plasma hvor det sirkulerer med en halveringstid på ca. 50 timer. Små og tomme jernlagre er den eneste kjente årsak til lav s-ferritin. Tolkning av lave ferritinsvar som tegn på jernmangel er derfor uproblematisk. Høyt s-ferritinnivå, synonymt med stabil «hyperferritinemi», er patognomonisk for jernoverskudd definert som økning av total mengde jern i kroppen ( > 3-4 gram). Diagnostisk spesifisitet er imidlertid lav fordi mange vanlige sykdommer med akuttfasereaksjon og inflammatorisk aktivitet påvirker den systemiske jernbalansen slik at funksjonelt jern omfordeles til jernlagrene som derved vokser uten at total mengde kroppsjern øker. Samtidig øker s-ferritin pga. økt utskillelse av glykosylert ferritin fra intakte jernlagerceller. Ved akuttfasereaksjon øker s-ferritin hurtig på linje med andre akuttfasereaktanter, mens kronisk sykdom kan gi en langvarig hyperferritinemi som samvarierer med inflammatorisk sykdomsaktivitet. Parenkymal celleskade, som ved akutt hepatitt, kan føre til lekkasje av ikke-glykosylert ferritin som pga. kort halveringstid på kun 9-10 minutter i plasma gir et kortvarig patologisk s-ferritinmønster tilsvarende det en ser for tradisjonelle celleskademarkører som s-ALAT.

Diagnostisk er det hensiktsmessig å skille mellom «primær hyperferritinemi forårsaket av økt mengde kroppsjern», og «sekundær hyperferritinemi forårsaket av sykdom som ikke endrer kroppens jerninnhold». Primær hyperferritinemi er stabil og langsomt økende over måneder og år. Sekundær hyperferritinemi er forbigående og samvarierer med sykdomsaktivitet. Analysemetoden for s-ferritin skiller ikke mellom glykosylert og ikke-glykosylert ferritin.

Diagnostikk av jernmangel, jernoverskudd og kontroll av behandling med hhv. jerntilskudd og venesectio. Observasjon over tid for å skille mellom primær og sekundær hyperferritinemi. Ved mistanke om sjeldne genetiske sykdommer som f.eks. katarakt-hyperferritinemisyndrom hos barn og unge med katarakt, og enkelte nevrodgenerative sykdommer. Eventuelt som markør for å bedømme og monitorere inflammatorisk aktivitet ved revmatiske og andre kroniske sykdommer, og som celleskademarkør ved hepatitt, særlig akutt alkoholhepatitt.

Pasientforberedelse
Ingen.

Prøvetaking
Serum. Holdbart 2 dager i romtemperatur og 7 dager i kjøleskap.

Metode

Elektrokjemiluminescensimmunoassay (ECLIA), "sandwichprinsipp", fra Roche Diagnostics. Analyseinstrument: cobas pro, e801 (Nordbyhagen) og cobas pure, e402 (Kongsvinger).

Kommentarer

Referanseområder utgjør de sentrale 95 % av observasjonene i en antatt frisk befolkning og vil varierere i forhold til dietten i den populasjonen som referanseområdet er basert på. Referanseområder egner seg derfor ikke for å definere optimal jernstatus og kliniske beslutningsgrenser bør benyttes for å definere jernmangel.

Ferritinnivået er høyt ved fødsel og når nadirverdier omkring 4–6 måneders alder og stiger deretter. Etter menarke er ferritin lavere hos kvinner enn menn. Hos voksne stiger ferritinnivået med alderen.

Ferritin < 15 µg/L blir ofte brukt som beslutningsgrense for tomme jernlagre og for ev. utviklet jernmangelanemi. Ved så lave verdier er det med sikkerhet snakk om tomme jernlagre, men ferritin er da lite sensitiv (og meget spesifikk) for påvisning av jernmangel. På grunn av den lave sensitiviteten bør beslutningsgrensen være høyere slik at en ferritinverdi < 30 µg/L alltid skal utredes med tanke på årsaksforhold, særlig blødning i mage og tarm, og kostholdsfaktorer.

Pasienter med akuttfasereaksjon har sannsynligvis jernmangel dersom ferritin < 70 μg/L. Ved kronisk sykdom ledsaget av høyt ferritinnivå kan tolkningen være vanskelig, og flere parametre, inkludert transferrinreseptor, bør vurderes for å bestemme jernstatus.

Lave verdier er et sikkert tegn på jernmangel uavhengig av alder, kjønn og klinisk status. Grenseverdi for tomme jernlagre oppgis i litteraturen mellom 10 og 20 µg/L, til dels begrunnet av analysemetode. Generelt anbefales en grenseverdi for s-ferritin på 15 µg/L. Anbefalt aksjonsgrense for småbarn ligger mellom 12-15 µg/L. I en større nordisk studie har en cut-off verdi på 15 µg/L hos voksne en diagnostisk sensitivitet og spesifisitet på hhv.75 % og 98 % relatert til gullstandarden som er mangel på fargbart jern i benmargsutstryk (3). 91 % ble korrekt klassifisert mht. å skille mellom mangel og tilstedeværelse av fargbart jern i margen. Ved en høyere cut-off på 35 µg/L økte diagnostisk sensitivitet til 99 %, mens spesifisiteten falt til 62 %. S-ferritin mellom 15 og 30 µg/L er forenlig med små jernlagre. Jernmangel er symptom på blødning, feilernæring eller ernæringssvikt. Uavhengig av alder, kjønn og jernstatus må man ved et uforklarlig fall i s-ferritin over tid alltid utelukke okkult blødning fra mage-tarmkanalen. Ved akuttfasereaksjon med høy s-CRP og dessuten ved kronisk aktiv inflammatorisk sykdom benyttes tradisjonelt en skjønnsmessig grenseverdi på 50 µg/L for sannsynlig jernmangel. Ved slike tilstander bør man imidlertid basere diagnostikk og indikasjon for behandling med jerntilskudd på et bredere prøverepertoar.

Høye verdier er patognomonisk for jernoverskudd forårsaket av genetisk hemokromatose, transfusjonssiderose etter langvarig behandling med blodtransfusjoner og langvarig, overdrevet peroralt eller parenteralt jerntilskudd. Transfusjonssiderose og overdrevet jerntilskudd er som regel kjent og er derfor ikke noen diagnostisk utfordring. Ved genetisk HFE-hemokromatose vil jernoverskuddet øke langsomt fra slutten av ungdomstiden og føre til at s-ferritin stiger fra 300-400 µg/L i 25-30-årsalderen til 1000-1500 µg/L 30-40 år senere. Dette er veiledende tall som pga. varierende genetisk penetrans viser stor interindividuell variasjon både mht. hvor raskt s-ferritin stiger og konsentrasjonsnivået ved ulike alderstrinn. Riktig tolkning forutsetter utelukkelse av andre tilstander med uspesifikk «sekundær hyperferritinemi». De vanligste årsakene er inflammasjon pga. akuttfasereaksjon, kronisk sykdom, overvekt med fettlever og øket alkoholinntak. Akuttfasereaksjon opptrer ved alle banale og alvorlige, akutte infeksjoner og andre akutte sykdommer, multiorgansvikt, traumer og intoksikasjoner med inflammatorisk innslag. Ved enkelte sjeldne sykdommer som f.eks. Stills revmatiske sykdom, kan man i aktiv fase få ekstreme s-ferritinverdier > 30 000 µg/L. Ved kroniske sykdommer i ledd, lever og nyrer, kroniske infeksjonssykdommer (HIV), diabetes mellitus, metabolsk syndrom og enkelte kreftsykdommer (særlig i mage-tarm kanalen), svinger s-ferritinnivået parallellt med og i en grad som bestemmes av sykdommens inflammatorisk aktivitet med verdier opptil 1000 µg/L eller periodevis høyere. Hematologiske sykdommer som leukemi, lymfom, sideroblastanemi, aplastisk anemi, myelodysplastiske syndromer og hemolyse påvirker hematopoese og cellenes levetid med omfordeling av jern til jernlagrene og sekundær hyperferritinemi som resultat. Ved den sjeldne maligne sykdommen erythrofagocytose kan s-ferritin bli 50 000-60 000 µg/L som er blant de høyest rapporterte s-ferritinverdiene i litteraturen.
Akutt hepatitt, og i særlig grad alkoholheptitt med omfattende celleskade og lekkasje av intracellulært ferritin, kan gi verdier på 2000-4000 µg/L eller høyere. Eldre, friske individer kan ha moderat øket s-ferritin mellom 500 og 1000 µg/L uten at man finner noen sikker klinisk eller genetisk årsak.
Katarakt-hyperferritinemisyndromet er en sjelden arvelig tilstand med defekt ferritinsyntese som kan gi s-ferritin over 1000 µg/L, uten jernoverskudd. Det patologiske genproduktet avleires bl.a. i cornea og gir katarakt tidlig i livet.

Feilkilder

Det bør ikke tas prøver fra pasienter som behandles med høye biotindoser ( > 5 mg/dag), før minst 8 timer etter siste biotininntak. I sjeldne tilfeller kan interferens oppstå på grunn av ekstremt høye titre av antistoff mot analytt-spesifikke antistoffer, streptavidin eller rutenium.

Se Analytisk og biologisk variasjon.