Nevromarkører: beta-amyloid42, totaltau, fosfotau, SP

Alzheimers sykdom er den vanligste årsaken til demens, men med økende alder er blandingsdemens vanlig. Nevropatologisk defineres Alzheimers sykdom av tilstedeværelse av unormale proteinutfellinger i hjernen i form av amyloide plakk og nevrofibrillære floker(1). Utvikling av Alzheimers sykdom pågår trolig i flere tiår før klinisk debut i form av kognitiv svikt. Det er vanlig at biomarkørene for amyloidavleiring blir patologiske før biomarkører for nevrofibrillære floker og annen nevrodegenerasjon(7) Det kan være vanskelig å skille Alzheimers sykdom fra andre demenstilstander på grunnlag av kliniske symptomer alene. 30–40% av eldre med angivelig normal kognisjon viser Alzheimer-patologi ved obduksjon. Av dem som har fått Alzheimer-diagnose basert kun på kliniske symptomer, viser 10–20% ikke Alzheimer-patologi ved obduksjon(4).

Ulike biomarkører reflekterer ulik patofysiologi:

• Aβ₄₂ i CSF er omvendt korrelert med mengden amyloide plakk, dvs. at lavere nivå av Aβ₄₂ indikerer økt mengde amyloide plakk (2-4). Det er imidlertid store individuelle variasjoner i forholdet mellom Aβ₄₂-nivå og mengden av plakk. Reduksjon av Aβ₄₂ er et av de tidligste funnene ved amyloidpatologi.
• Fosfotau (P-tau) i CSF er positivt korrelert med utbredelsen av nevrofibrillære floker(2).
• Totaltau (T-tau) i CSF er positivt korrelert med nevronskade – uavhengig av årsak.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Ved biomarkørdiagnostikk i spinalvæske hos pasienter med mistanke om nevrodegenerativ demens­sykdom analyseres de tre markørene β-amyloid42, totaltau og fosfotau for å bedre den diagnostiske treffsikkerheten.

β-amyloid er hovedkomponenten i senile plakk og dannes ved nedbrytning av et normalt membranprotein, amyloid prekursorprotein. Det dannes peptider med ulike kjedelengder, især Aβ40. Aβ42 har imidlertid størst tendens til å aggregere og danne plakk, og det er dette peptidet som har vært vanligst å måle. Hos pasientgrupper med Alzheimers sykdom er Aβ42 i spinalvæske i snitt nedsatt til ca. halvparten av nivået hos kontrollpersoner i samme aldersgruppe. Den reduserte mengden Aβ42 antas å speile graden av utfelling i senile plakk. Ca. 90 % av dem med Aβ42-nivå under dagens beslutningsgrense vil ha cerebral amyloidavleiring undersøkt med PET (PIB) (3).Ved idiopatisk normaltrykkshydrocephalus (iNPH) vil man også kunne finne betydelig redusert nivå av Aβ42, ofte med samtidig redusert nivå av tauproteinene.

Tauproteinet (totaltau, T-tau) finnes i nevronenes aksoner og bidrar til å stabilisere mikrotubuli. Nevronskade, uavhengig av årsak (iskemi, Alzheimers sykdom, encefalitt etc.), vil ofte føre til at tau lekker ut i interstitiet og spinalvæsken. Ved hjerneslag får man en sterk, men forbigående, økning av T-tau. Svært høye konsentrasjoner av T-tau får man også ved andre tilstander med meget hurtig degradering av hjernevev, som neoplastiske og infeksiøse tilstander som utvikler seg raskt, samt ved Creutzfeldt-Jakobs sykdom. Ved økende alder vil normalt nivået av T-tau i spinalvæsken stige.

Fosforylering av tauproteinet, som skjer i økt grad ved Alzheimers sykdom, reduserer tau sin evne til å stabilisere mikrotubuli, og dermed blir aksonet mindre stabilt. Man antar at dette er årsaken til utvikling av nevrofibrillære floker. Fosfotau (P-tau) avspeiler graden av hyperfosforylering og tilstedeværelse av nevrofibrillære floker. P-tau-analysen måler oftest tauprotein der treonin 181 er fosforylert. Ved hjerneslag er P-tau, i motsetning til T-tau, normal.

Utredning av demenstilstander og mild kognitiv svikt.

Prøvehåndteringen er av avgjørende betydning for å sikre et representativt svar. Bruk kun prøveglass av typen Sarstedt 63.504.027 (5 mL), da β-amyloid vil klebe til andre overflater og resultere i falskt lave verdier.

• Unngå manometerslange ved prøvetaking til nevromarkører, da kontakt mellom spinalvæske og slangen kan føre til falskt redusert β-amyloid.
• 2 mL (40 dråper) tappes direkte i tilsendt prøveglass (Sarstedt 63.504.027, 5 mL) som siste prøve ved spinalpunksjon.
• Unngå, om mulig, å benytte synlig blodig eller hemolysert spinalvæske.

Ved behandling med biotin i høye doser, bør prøvetakingen skje minst 8 timer etter siste inntak.

Forsendelse

• Enten: Sendes ved romtemperatur hvis prøven ankommer laboratoriet innen 6 døgn etter prøvetaking.
• Eller: Fryses før forsendelse og sendes frosset på tørris. Oppbevares frosset inntil analysering.

Aktuelle tlf. nummer:

Flere prøvetakningssett og informasjon om prøvetakning og prøvebehandling: 67 96 12 00 (Akershus universitetssykehus)

Beslutningsgrenser vil variere etter hva man ser etter, analysemetode, valg av referanse («gullstandard») og populasjon.

I mangel på nevropatologisk undersøkelse brukes leverandørens beslutningsgrenser. Beslutningsgrensene som involverer Aβ₄₂, baseres på amyloid-PET-undersøkelse. Beslutningsgrensene for P-tau og T-tau er baseres også på deres evne til å skille mellom individer som i løpet av to år får redusert kognitiv funksjon og dem som ikke får det.

På Akershus universitetssykehus benyttes (fra 1. juli 2022) 2.-generasjons-Elecsys-reagenser fra Roche Diagnostics. Instrument: cobas e801 (Roche Diagnostics).

Tabellen under viser typiske CSF-biomarkørmønstre ved ulike nevrodegenerative sykdommer og viktige differensialdiagnoser. Blandingsmønstre er vanlig.

PSP = progressive supranukleær parese, ALS = amyotrofisk lateralsklerose

Tabellen er modifisert etter:

1. Zetterberg H, Andreasen N, Blennow K: Markörer i likvor och blod vid minnessjukdomar. Läkartidningen. 2009;106(20):1386–9
2. Skinningsrud A, Fladby T: Spinalvæskeundersøkelser ved nevrodegenerative sykdommer. I: Hagve TA, Berg JP, red. Klinisk biokjemi og fysiologi. 5. utg. Oslo: Gyldendal; 2015. s.332–6.
3. Skinningsrud A, Stenset V, Gundersen AS, Fladby T: Cerebrospinal fluid markers in Creutzfeldt-Jakob disease. Cerebrospinal Fluid Research. 2008;5:14

Biologisk variasjon er ikke kjent.

Analytisk variasjon: Tallene er variasjonskoeffisienter og gjelder over et tidsrom på dager–måneder.

• β-amyloid: 4 %
• Totaltau: < 3 %
• Fosfotau: < 2 %