DOAK-konsentrasjon, IIa-hemmere

Direkte perorale antikoagulasjonsmidler (DOAK; faktor Xa-hemmerne rivaroksaban, apixaban og edoxaban og faktor IIa-hemmeren dabigatran) har for mange pasienter erstattet warfarin som antikoagulasjonsmiddel ved atrieflimmer, som profylakse ved enkelte typer ortopedisk kirurgi og ved behandling av venøs tromboembolisme. Det har i store studier blitt vist at disse legemidlene har like god effekt som warfarin og er enklere å administrere. Monitorering av legemiddelkonsentrasjonen er som hovedregel ikke nødvendig da medikamentene har en forutsigbar dose-effekt, men måling kan være indisert i enkelte tilfeller (se indikasjoner). Det er viktig å være klar over at DOAK er kontraindisert ved mekanisk hjerteklaff og er ikke anbefalt å bruke hos pasienter med antifosfolipidsyndrom med høy tromboserisiko. Warfarin må fortsatt benyttes hos disse pasientene. DOAK er ikke godkjent hos barn eller hos gravide/ammende.

Den biologiske effekten av dabigatran etexilate (dabigatran) kan måles på flere ulike måter. Hemoclot trombininhibitor (HTI) er en fortynnet trombintid (se Trombintid, P) der man tilsetter trombin og måler tid til dannelse av klott (fibrinkoagel) i sekund. Ecarin clotting time (ECT) er en analyse som måler tid til dannelse av klott i sekund etter tilsetting av slangegiften ecarin. Ecarin omdanner protrombin til meizotrombin som hemmes av dabigatran (men ikke av heparin eller warfarin). Ved bruk av både HTI og ECT vil økende tid til klott svare til økende dabigatrankonsentrasjon, og en kalibrator for dabigatran relaterer tiden i sekund til dabigatrankonsentrasjon. En tredje metode er Ecarin chromogenic assay (ECA). Denne metoden bruker ecarin som i ECT-testen, men det tilsettes i tillegg et kromogent substrat. Meizotrombin som dannes ved tilsetting av ecarin vil hemmes av dabigatran, men overskudd meizotrombin (det vil si det som ikke er hemmet av dabigatran) vil kløyve det kromogene substratet og gi fargefrigjøring. Konsentrasjonen av dabigatran er omvendt proporsjonal med optisk tetthet og resultatet sammenlignes med en standardkurve med kjente konsentrasjoner av legemidlet og rapportert i ug/L. Resultatene for disse metodene er et uttrykk for den biologiske effekten av dabigatran (indirekte konsentrasjonsmåling), og vurderer grad av hemming av faktor IIa (trombin) under behandlingen (HTI) eller effekt på meizotrombin (ECT og ECA).

Serumkonsentrasjonsmåling (direkte konsentrasjonsmåling ved væskekromatografi massespektrometri (LC-MSMS)) er tilgjengelig for dabigatran (se Farmakologiportalen).

APTT øker med økende dabigatrankonsentrasjon. APTT er imidlertid vanskelig å tolke fordi mange andre tilstander enn tilstedeværelse av dabigatran kan gi forlenget APTT (se APTT (aktivert partiell tromboplastintid), P). Protrombintid-INR er for lite følsom til å kunne si noe om konsentrasjonen av dabigatran, men kan øke ved høy dabigatrankonsentrasjon.

Rutinemessig monitorering av DOAK er som hovedregel ikke indisert. Indikasjoner for måling er fortsatt ikke helt klarlagt. Analysering kan være nyttig ved komplikasjon i form av blødning eller trombose under behandlingen, ved traume, ved akutt kirurgi, ved betydelig under- eller overvekt, ved nedsatt nyrefunksjon, hos eldre/skrøpelige og ved polyfarmasi (spesielt ved bruk av interagerende legemidler). Det kan også være nyttig å måle i øyeblikkelig hjelp situasjoner som for eksempel før større kirurgi, før trombolyse ved cerebralt infarkt eller ved blødning for å vurdere om antidot skal gis, men da er man avhengig av at analysene kan utføres raskt (som øyeblikkelig hjelp). Anti-Xa aktivitetsanalyse kan IKKE benyttes til å vurdere konsentrasjon av FIIa-hemmeren dabigatran. LC-MSMS kan som regel ikke utføres som øyeblikkelig hjelp.

Pasientforberedelse

Prøven tas rett før nytt tablettinntak (trough-verdi/bunnkonsentrasjon). I tillegg kan det i enkelte tilfeller være nyttig å ta prøve 2-3 timer etter tablettinntak (toppkonsentrasjon) for å vurdere absorbsjon. Ved spørsmål om akkumulering kan det være nyttig å ta flere prøver over tid.

Prøvehåndtering

Ulike laboratorier kan ha ulike kriterier for prøvehåndtering/holdbarhet og de ulike legemidlene kan ha ulik holdbarhet. Konferer utførende laboratorium.

Det finnes ikke gode data på hvilke konsentrasjoner som medfører økt risiko for trombose eller blødning. Det finnes imidlertid data på konsentrasjoner oppnådd av brukere i tidligere studier. Konsentrasjonen vil være avhengig av tidspunkt for prøvetaking i forhold til tablettinntak og dosering. Se analyserende laboratoriums elektroniske analysehåndbok og Farmakologiportalen for veiledning.

Vær oppmerksom på at både ulike laboratorier i Norge (og internasjonalt) benytter ulike enheter!

Tabell med eksempler på målt konsentrasjon for pasienter som behandles med dabigatran etexilate (fra Gosselin RC et al Thromb Haemost 2018).

Konsentrasjoner oppgitt i gjennomsnitt (25 – 75 persentil)

*Pasienten som behandles med annen dosering og annen indikasjon vil kunne ha andre konsentrasjoner.

†Ulike laboratorier i Norge og internasjonalt benytter ulike enheter og omregningsformler kan være nødvendig!

Behovet for monitorering av dabigatran er begrenset (se indikasjoner). Behandling med andre indirekte (f.eks. ufraksjonert heparin (UH) eller lavmolekylært heparin (LMWH)) eller direkte trombinhemmere (f.eks. parenterale trombinhemmere som argatroban) vil kunne gi falsk høy konsentrasjon av dabigatran i noen metoder (se pakningsvedlegg for de ulike metodene). Obs! Ved prøvetaking fra kateter kan prøven kontamineres av UH. Tilsetting av heparinnøytraliserende middel vil redusere påvirkning av UH. De ulike metodene vil i ulik grad kunne påvirkes av faktormangel (f.eks. forbrukskoagulopati (DIC)) og positiv lupus antikoagulant (LA). Hemolyse, bilirubinemi og lipemi kan påvirke resultatet for ECA og hemolyse kan påvirke resultatet for HTI og ECT (se pakningsvedlegg for de ulike metodene).