Blodsykdommer

Phase 1/2 trial evaluating isatuximab in combination with pegenzileukin in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM) previously exposed to anti-CD38 and anti-BCMA

Protocol number: ACT16482-04

EUDRACT Number: 2020-003024-16

Hovedutprøver: Fredrik Schjesvold (fredrikschjesvold@gmail.com, fschjesv@ous-hf.no)

Deltagende sentra: OUS

Indikasjon

Myelomatose, residiv eller refraktær sykdom (RRMM). Dette er substudie 4 i studien.

Aktuelle substudie undersøker kombinasjonen isatuksimab og pegenzileukin (SAR444245) i behandlingen av RRMM hos pasienter som tidligere har fått både et anti-CD38-medikament og et anti-BCMA (B-cell maturation antigen)-medikament.

Pegenzileukin (SAR444245) er et syntetisk IL-2-preparat med en enkelt aminosyresubstitusjon (i forhold til kommersielt IL-2, aldesleukin) og en spesifikk pegylering. Den spesifikke pegyleringen forhindrer aktivering av IL-2Rα, men beholder CD8+ T-cellemediert antitumoraktivitet.

Kurmatrise

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppløsningsvæske	Adm.tid	Behandlingsdager
Blod 423-424 Dosenivå 2: Pegenzileukin	24 µg/kg	iv infusjon	50 mL NaCl 9 mg/mL	30 min	Dag 1 og 15
Blod 425-426 Dosenivå 3: Pegenzileukin	32 µg/kg	iv infusjon	50 mL NaCl 9 mg/mL	30 min	Dag 1 og 15
Blod 427-428 Dosenivå 1: Pegenzileukin	16 µg/kg	iv infusjon	50 mL NaCl 9 mg/mL	30 min	Dag 1 og 15
Isatuksimab	10 mg/kg	iv infusjon	250 mL NaCl 9 mg/mL	Se under spesielle forholdsregler	Syklus 1: dag 2, 8, 15 og 22 Syklus 2+: dag 1 og 15

Sykluslengde: 28 dager

Forundersøkelser

Se protokoll for forundersøkelser og kontrollundersøkelser under behandling

Blodprøver/ kurkriterier

Kriterier for å starte dag 1 i syklus: trombocytter ≥ 50 x 10⁹/L, nøytrofile ≥ 1,0 x 10⁹/L.

Se for øvrig protokoll (substudy 04) tabell 8 s. 41.

Andre undersøkelser

For å unngå potensielle problemer med transfusjon av røde blodceller skal blodtype- og screeningtester utføres før 1. infusjon. Fenotyping iht. lokal praksis kan vurderes før behandlingsoppstart.

Dersom behandling har startet, bør blodbanken informeres og pasienten bør overvåkes for risiko for hemolyse.

Premedikasjon

Det skal alltid gis premedikasjon før de første 4 infusjonene av pegenzileukin og isatuksimab, senere ved behov/etter individuell vurdering

Gis ca. 30 min før de første 4 dosene av pegenzileukin:
- Paracetamol 750-1000 mg po/iv
- Antihistamin (cetirizin 10 mg po eller deksklorfeniramin 5 mg iv)

Før isatuksimab i tillegg:
- Metylprednisolon 100 mg iv (hvis pasienten ikke får deksametason). Gis etter avsluttet infusjon av pegenzileukin når de to medikamentene gis på samme dag, 15-60 min. før isatuksimabinfusjonen starter. Gis alltid før de første 4 dosene, senere etter individuell vurdering.
- Ev. montelukast 10 mg po. Gis etter individuell vurdering. Montelukast skal i så fall gis minst 2 timer før isatuksimabinfusjonen starter.

Annen støttemedikasjon

Protrokollen anbefaler infeksjonsprofylakse, men gir ikke detaljerte retningslinjer. Vurder pneumocystisprofylakse, antiviral profylakse og eventuelt intravenøs immunglobulin (IvIG).

Spesielle forholdsregler

Ved risiko for tumorlysesyndrom: Hydrering og ev. allopurinol/rasburikase etter vanlige retningslinjer. (Se ev. master-protokoll amendment 03, seksjon 6.6.4 s. 45-46)
Pasienten skal være godt hydrert under behandlingen med pegenzileukin gjennom hele behandlingsperioden.
- Pegenzileukin kan gi hypotensjon, og det bør vurderes hvorvidt eventuell antihypertensiv medikasjon skal stoppes midlertidig. Se protokoll (amendment for substudy 04) seksjon 6.1.3 s. 42
- Protokollen anbefaler minst 1 L iv væske + 1 L peroralt for de første 4 infusjonene, ev. 2 L iv.
- I tillegg bør pasienten drikke minst 2 L daglig de neste 3 dagene. Se protokoll (amendment substudy 04) seksjon 6.1.3 s. 42.
Når pegenzileukin og isatuksimab gis på samme dag, skal pegenzileukin alltid gis først.
Det må benyttes 0,2 µm filter ved infusjon. Gjelder begge medikamenter

Anafylaksiberedskap tilgjengelig
Minst 2 doser tocilizumab må være tilgjengelig med tanke på cytokinfrigjøringssyndrom (CRS). Se protokoll (amendment substudy 04) seksjon 6.6.6.1 fra s. 47, tabell 11 og 12 mhp. gradering og håndtering av CRS.

Observasjoner:

Syklus 1 dag 1 og dag 15: Mål BT og vitale parametre før infusjonsstart, etter 30 og 60 min, deretter 2 og 4 timer etter start av pegenzileukin-infusjonen.Ved senere infusjoner skal BT/vitale parametre måles etter individuell vurdering.

Infusjonshastighet for isatuksimab (forutsatt fravær av infusjonsrelaterte reaksjoner):

	Starthastighet	Hastighetsøkning	Maks. infusjonshastighet
Første infusjon	25 mL/time i 60 min.	25 mL/t hvert 30. min	150 mL/time
2. infusjon	50 mL/time i 30 min.	50 mL/t i 30 min., deretter 100 mL/t hvert 30. min	200 mL/time
3. og senere infusjoner	200 mL/time		200 mL/time

Ved en ev. infusjonsrelatert reaksjon grad 2 avbrytes infusjonen, men kan restartes på 50 % av hastigheten når reaksjonen har gått tilbake til ≤ grad 1. Se protokoll (amendment substudy 04) seksjon 6.1.1.1 s. 40.

Dosejustering

Se protokoll (amendment substudy 04) seksjon 6.6.2 fra s. 44, tabell 8 og 9

Evaluering

Etter protokoll

Ekstravasasjon

Isatuksimab er ikke vevstoksisk, har ikke informasjon om pegenzileukin .

Bivirkninger

Infusjonsrelaterte reaksjoner kan forekomme, gjelder både pegenzileukin og isatuksimab. For håndtering, se master-protokoll seksjon 6.6.3 (amendment 03, tabell 3 fra s. 44)

Pegenzileukin : Influensalignende symptomer. Cytokinfrigjøringssyndrom. ICANS (immune cell-associated neurotoxicity syndrome)