Systemisk sklerose

29.04.2022Versjon 1.2

Forord 

Først publisert: juni 2020.

Revidert: april 2022.

Denne reviderte versjonen er til høring.

 

Forfattergruppen består av:

  • Anna-Maria Hoffmann-Vold (Rikshospitalet)
  • Øyvind Midtvedt (Rikshospitalet)
  • Håvard Fretheim (Rikshospitalet)
  • Hilde Jenssen Bjørkekjær (Kristiansand)
  • Anne Kristine Halse (Haukeland)
  • Pawel Mielnik (Førde)
  • Alvilde Sofie Strand Dhainaut (St. Olav)

 

For spørsmål, kontakt fagrådets representant Jens Vikse.

Hensikt 

Å bidra til likeverdig diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med systemisk sklerose i Norge.

Bakgrunn 

Systemisk sklerose (SSc) er en systemisk bindevevssykdom som kjennetegnes av vaskulopati, dysfunksjon av immunsystemet og bindevevsdannelse i hud og indre organer. Sykdommen er en multiorgansykdom. Det er vanlig å dele sykdommen inn i begrenset og diffus type basert på utbredelse av hudforandringer. I tillegg finnes en liten undergruppe av pasienter som ikke har tegn på hudforandringer (systemisk sklerose sine skleroderma). Prevalensen av SSc i Norge er ca. 13/100.000 og det er en årlig insidens på ca 13/million. 5- og 10-års overlevelse ved diffus form er 91% og 70%. 5- og 10-års overlevelse ved begrenset form er 98% og 93%. Ca. 3/4 har begrenset systemisk sklerose og ca 1/4 har den diffuse typen. Ca. 16% av pasientene er menn og gjennomsnittsalder på diagnosetidspunktet er 53 år.

Klinikk 

Noen utvalgte symptomer og funn ved systemisk sklerose

GERD gastroøsofageal reflukssykdom; GAVE gastric antral ventricular ectasia; ILD interstitiell lungesykdom; PAH pulmonal arteriell hypertensjon; PH pulmonal hypertensjon; PBC primær biliær cirrhose; SIBO small intestinal bacterial overgrowth

 

Raynauds fenomen

Sklerodaktyli

Normal hud som lar seg rynke (venstre side). Sklerodermihud som ikke lar seg rynke (høyre side).

Puffy fingre

Hudforandringer på overarm med telangiektasier og sklerodermi.

Pitting-arr

Telangiektasier

Diagnostikk 

Klassifikasjonskriterier

ACR/EULAR 2013 klassifikasjonskriterier for systemisk sklerose [1]. Man bør notere om pasienten oppfyller klassifikasjonskriteriene i journalen. Dette er ikke diagnostiske kriterier og man kan stille diagnosen systemisk sklerose selv om man ikke oppfyller klassifikasjonskriteriene. Ved bruk av ACR/EULAR 2013 klassifikasjonskriteriene vil en poengsum på 9 eller høyere oppfylle klassifikasjonskriteriene. Funn som er tilstede nå eller tidligere i sykdomsforløpet skal alle telle like mye i totalsummen.

 

Domene Subdomene Vekt
Hudfortykkelse

Sklerodaktyli-forandringer fingre og proksimalt for MCP-ledd (bilateralt) 9
Puffy fingre 2
Sklerodaktyli-forandringer fingre, distalt for MCP, men proksimalt for PIP 4
Fingertupplesjoner Fingertuppsår 2
Pittingarr 3
Telangiektasier 2
Patologisk kapillaroskopi 2
Lungeaffeksjon Pulmonal arteriell hypertensjon og/eller interstitiell lungesykdom 2
Raynaud 3
SSc-relatert autoantistoff

Anti-centromer antistoff (ACA)

Anti-Scl-70

Anti-RNA polymerase III (anti-RNAP-3)

3

 

Dersom pasienten har en annen sykdom som bedre forklarer tilstanden f. eks. eosinofil fasciitt, GvHD, nefrogen systemisk sklerose, sklerødem, sklero-myxødem skal man ikke bruke klassifikasjonskriteriene.

 

Kliniske undersøkelser ved diagnosetidspunkt og i oppfølgingen

Alle SSc-pasienter bør kontrolleres årlig.


Mellomkontroller bør tilpasses den enkelte pasienten avhengig av sykdomsaktivitet, sykdomsvarighet og SSc-type.

  • Pasienter med nydiagnostisert diffus form og/eller rask progresjon av hudforandringer, ILD ved diagnosetidspunkt, anti-Scl-70 eller RNAP-3 bør kontrolleres hver 3.-6. måned (klinisk undersøkelse, blodtrykk, blodprøver, urinprøver (evt. spirometri og HRCT thorax)).
  • Pasienter med begrenset form uten alvorlige organmanifestasjoner kan kontrolleres hver 6.-12. måned fra diagnosetidspunkt.
  • Pasienter med høy risiko for renal krise (anti-RNAP-3 antistoff, diffus SSc, raskt progredierende hudforandringer) bør kontrollere blodtrykket hjemme ukentlig.

 

Det er viktig at pasienten får tilstrekkelig med informasjon på diagnosetidspunktet. For å forsikre seg at pasienten har fått med seg den viktigste informasjonen, anbefales ny kontakt innen 1-2 uker av lege eller sykepleier (telefonsamtale eller poliklinisk time).

 

På diagnosetidspunkt

Mellomkontroll hver 3-6. mnd ved sykehistorie < 3 år1

Årlig kontroll Mellomkontroll 3-6 mnd ved ILD første 3-5 år1 Mellomkontroll ved mistanke om PAH Mellomkontroll ved PAH
Klinisk undersøkelse2 + blodtrykk X X X X X X
Kapillæroskopi X (X)
Røntgen øsofagus X
Blodprøver3 og urinprøver X X X X X X
6 minutters gangtest X X (X) X (X)
Spirometri og DLCO X X X X X
EKG X X X
Ekkokardiografi X X X X
DETECT score X X X
HRCT toraks X (X) (X)
Blodgass X X
Høyre hjertekateterisering (X) (X)

1 Behov for mellomkontroll hver 3-6 måned avhenger av risikoprofil (antistoffprofil, hudaffeksjon, ILD osv) og må vurderes for hver pasient.

2 I tillegg til en vanlig klinisk undersøkelse bør man utføre/se etter: Modified Rodnan skin score, telangiektasier, digitale sår, pitting arr, puffy fingers, tendon friction rub, knyttedeficit, artritt og hypo/hyper-pigmentering. Ytterligere undersøkelser er beskrevet under.

3 Blodprøver bør inkludere (minst én gang i året): Hb, leukocytter med diff-telling, trombocytter, P-ALP, P-GT, ASAT, ALAT, kreatinin, CK, LD, NT-proBNP, urat, natrium, kalium, albumin, ferritin, Vit-D, TSH og F-T4.

 

Kapillaroskopi

Normalt (bildet over)

Tidlig SSc-mønster (bildet over)

Aktivt SSc-mønster (bildet over)

Sent SSc-mønster (bildet over)

 

Det kan være nyttig å dele funn ved kapillaroskopi inn i ett av fire mønstre [2].

  1. Normalt mønster.
  2. Tidlig mønster (få megakapillærer, få blødninger, bevart kapillærtetthet > 7/mm).
  3. Aktivt mønster (flere megakapillærer, flere blødninger, moderat tap av kapillærtetthet).
  4. Sent mønster (irregulær forstørrelse av kapillærene, få eller ingen megakapillærer, betydelig redusert kapillærtetthet med uttalte avaskulære områder, «bushy» kapillærer)

Komplikasjoner, utredning og behandling 

Generelt

Det anbefales at både oppfølgingsplan og behandlingsmål noteres i pasientjournalen. Farmakologisk behandling som er utprøvende, bør være anbefalt av et universitetssykehus og behandlingen bør registreres (f.eks. MEDUB ved OUS).

 

Det anbefales å bruke publiserte internasjonale retningslinjer for årlig oppfølging av organmanifestasjoner[3]. For interstitiell lungesykdom (ILD) finnes evidensbaserte konsensusuttalelser [4].

 

 

Behandlingsmål

Det er ingen validert skår for sykdomsaktivitet, behandlingsrespons og remisjon. Det anbefales derfor at man fastsetter behandlingsmål ved oppstart av behandling og at man bestemmer en tid for vurdering av behandlingsrespons.

 

Ikke-farmakologisk behandling

Disse anbefalingene er basert på publikasjoner og eksperterfaringer.

 

Farmakologisk behandling

Disse anbefalingene er basert på EULAR sine behandlingsanbefalinger [5]. «Strength of Recommendation» er gradert fra A (sterkest) til D (svakest). Behandlingsalternativer som ikke er gjennomgått av EULAR, er vurdert basert på litteraturgjennomgang, samt klinisk erfaring. Vi har vurdert evidensnivå basert på GRADE (2007). De ulike evidensnivåene er forklart i tabellen nederst i dokumentet: Systemisk sklerose (GRADE (evidensnivå))

Raynauds fenomen 

Registrer: Anfallshyppighet og alvorlighetsgrad

 

Obs: Ved truende iskemi og fare for utvikling av digitale sår kreves det tett oppfølging.

 

Behandlingsmål

  • Redusere anfallshyppighet, alvorlighet og varighet.
  • Forebygge komplikasjoner (digitale sår) og vevsskade relatert til residiverende iskemi

 

Ikke-farmakologisk behandling

  • Røykeslutt
  • Unngå stress
  • Livstilsendringer tilpasset hva som trigger Raynaud hos den enkelte pasient
  • Holde seg varm
  • Varmehjelpemidler (kjemiske varmeelementer (www.theheatcompany.com), elektriske varmehjelpemidler). Henvisning til ergoterapeut for bestilling av varmehjelpemidler

 

Tips: ved indikasjon for beta-blokade for komorbiditet vil selektive beta-blokkere (for eksempel metoprolol) foretrekkes, da disse ikke forventes å forverre Raynaud

 

Farmakologisk behandling

Optimalisert vasodilatasjon

Kalsiumblokker

  • Nifedepin depotpreparat [6] 20-120 mg/d (begynn alltid med lav dose). (EULAR A). Bør vurderes som førstevalg.
  • Amlodipin 5-10 mg/d
  • Ev. annen kalsiumblokker hvis intoleranse

Fosfodiesterase 5 (PDE5)-hemmer

  • Sildenafil [7] 20 mg x 1-3 (EULAR A)

 

Prostanoider

  • Iloprost i.v. (EULAR A). Vurderes ved alvorlig Raynauds fenomen, med utilstrekkelig effekt av p.o. kalsiumblokker og PDE5-hemmer.

 

Selektiv reopptakshemmer av serotonin (SSRI)

  • Fluoksetin [8] 20-60 mg/d (EULAR C). Kan vurderes.

 

Topikal vasodilatasjon med nitroglycerin

  • Rectogesic 2% salve (GRADE D) [9] - påsmøres over proksimale falang. Ikke godkjent og ingen tilgjengelige studier. Refusjonsfritak kan søkes. Obs bivirkninger: Hodepine, utslett, BT-fall.

Digitale sår 

Registrer: Digitale sår, utvikling av nye sår siste året, ko-eksisterende tilstander som er relevant for perfusjon (f.eks. diabetes), perifere pulser og røykestatus.

 

Obs:

  • Pasienter med kalsinose kan utvikle ikke-iskemiske sår (se behandling av kalsinose).
  • Ved mistanke om utvikling av infeksjon inklusive osteomyelitt: lav terskel for røntgen eller MR
  • Ikke overse proksimal stenose i større kar. Vurder MR- eller CT-angiografi

 

Behandlingsmål

  • Bedre blodsirkulasjon og unngå komplikasjoner (sår, amputasjon, osteomyelitt)

 

Ikke-farmakologisk behandling

  • Digital sår trenger ofte utredning og oppfølging på nærmeste sårpoliklinikk.
  • Se tiltak ved Raynauds fenomen.

 

Farmakologisk behandling

Optimalisert vasodilatasjon

Intravenøs behandling

Prostasyklin-analog:

  • Iloprost i.v. infusjon. (EULAR A). 10 timer daglig i 3 dager eller 6 timer daglig i 5 dager, doseres etter vekt (se Felleskatalogen for dosering og infusjonshastighet). Kan adm døgnkontinuerlig ved kritisk sirkulasjonssvikt. Vurdere reinfusjon hver 6-12 uke.

 

Peroral behandling

Kalsiumblokker: [10] (se avsnitt om Raynaud).

 

Fosfodiesterase 5 (PDE5)-hemmer (EULAR A).

  • Sildenafil 20 mg x3. Mindre studier tyder på fremskyndet tilheling av sår [11, 12]. I tillegg viser en mindre RCT mulig beskyttelse mot nye sår ved bruk av Tadalafil.

 

Endotelinreseptorantagonist (ERA):

  • Kun bosentan er godkjent. Bosentan 62,5 mg x 2 i 4 uker, økes så til vedlikeholdsdose på 125 mg x 2. Forebygger forekomst av nye sår, ingen evidens for tilheling av eksisterende sår [13-15] (EULAR A). Obs kontroll av leverprøver.

 

Statin

  • Simvastatin 10-20 mg x 1 [16, 17] (GRADE D). Utprøvende behandling

 

Botulinuminjeksjon

  • Fremmer kanskje tilheling av eksisterende sår [18] (GRADE D). Noe usikker evidens, men det pågår en større fase 3-studie.

 

Kirurgisk sympatektomi

  • Kan vurderes ved kritisk iskemi og manglende effekt av ovennevnte tiltak

 

God smertelindring

  • Ved utilstrekkelig smertelindring av opiater p.o./i.v., kontakt anestesi for vurdering av nerveblokkade.

 

Antibiotikabehandling

  • Liberal indikasjon for antibiotikabehandling ved mistanke om infisert sår.

Hud og slimhinner 

Registrer: Puffy fingers, telangiektasier, kalsinose (røntgen), pigmentforandringer. Utfør modified Rodnan Skin Score (mRSS)

 

Obs

  • Pasienter med diffus kutan SSc med kort sykdomsvarighet, anti-Scl-70, RNAP-3 antistoffer er utsatt for rask progredierende hudforandringer og trenger tettere oppfølging.
  • Vær obs på økt risiko for rask progresjon av indre organinvolvering (spesielt interstitiell lungesykdom og nyrekrise) ved rask progresjon av hudforandringer
  • Ved nyoppstått diffus form av SSc ser en vanligvis progresjon av hudforandringer og stigende mRSS skår inntil ca 18 måneder. Deretter vil ofte hudforandringene gå noe tilbake, selv uten behandling

 

Behandlingsmål

  • Hemme progresjon av hudforandringer
  • Reduksjon av kløe, bevare mykhet, fjerne kosmetisk skjemmende telangiektasier, og fjerne kompliserende kalsinose

 

Ikke-farmakologisk behandling

  • Tørr hud: Fuktighetskremer med høy fettholdighet (Locobase fet krem, Canoderm krem med karbamid 5%)
  • Stiv ansiktshud: Mimikkøvelser (smil så bredt som mulig uten å vise tenner, åpne munnen så mye som mulig). Vurder henvisning til ergo/fysio for instruksjon i øvelser

 

Farmakologisk behandling

Kløe

  • Hydroksyzin 10-50 mg x 2-3
  • Cetirizin 10 mg x1
  • Lavdose naltrekson 2-4,5 mg etter kl 21 [19].

 

Progresjon av hudforandringer

  • Mykofenolatmofetil 2-3 g/d [22].
  • Metotreksat (EULAR A) 15-20 mg/uke [25, 26].
  • Cyklofosfamid puls (EULAR A) 15 mg/kg puls hver mnd i 6 måneder. Ev. kombinert med lavdose prednisolon (10 mg) x 1. Overgang til azatioprin 2-2,5 mg/kg/d eller mykofenolatmofetil etter 6 md, ev vurder 9-12 mnd behandling med cyklofosfamid [20, 21].
  • Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) [23, 24]: signifikant bedring av hudaffeksjon (EULAR A). Pasienten kan henvises for HMAS-vurdering på revmatologisk avdeling, OUS. Se hvilke pasienter som er aktuelle i tabellen under

 

Tabell: Pasienter som er aktuelle for HMAS-behandling

Indikasjoner for HMAS ved systemisk sklerose
Alder 18 t.o.m. 65 år

Etablert diagnose diffus systemisk sklerose (dcSSc) etter ACR-kriteria (1980) og/eller etter 2013 ACR/EULAR klassifikasjonskriteria for systemisk sklerose (15, 16).

Diffus systemisk sklerose med hudmanifestasjon (a. og/eller b.):

 

a) ≤ 2 år fra utvikling av hudfortykkelse i tillegg mRSS ≥ 15.

 

eller

 

b) ≤ 4 år fra utvikling av hudfortykkelse, i tillegg mRSS ≥ 15 samt major organ affeksjon (med dokumentert oppstart eller klinisk signifikant forverring de siste 6 månedene) som er definerte med (i, ii):

 

i) Lungeaffeksjon:bekreftet interstitial lungesykdom ved HRCT. DLCO og/eller (F)VC ≤ 80% (av ventet) og/eller signifikant reduksjon på ≥ 10%

 

ii) Hjerteaffeksjon:Ett av følgende; (a) Irreversible kongestiv hjertesvikt. (b) Tilbakevendende atrial eller ventrikulære hjerterytmeforstyrrelser som; atrial fibrillasjon, atrial flutter, paroksysmal atrial- eller ventrikulær tachykardi. (c) Andre eller tredje grads AV-blokk. (d) Perikarditt/perikard effusjon, der som andre årsaker en dcSSc har vært utelukket.

Mottatt informasjon om forventet effekt og ev komplikasjoner av behandlingen

Absolutte og relative kontraindikasjoner for HMAS ved diffus systemisk sklerose

Alder > 65 år

Pågående graviditet eller uvillighet å bruke adekvat kontrasepsjon.

Manglende evne til å gi informert samtykke til behandlingen.

Manglende evne til å gi informert samtykke til behandlingen.

Alvorlig organaffeksjon:

 

Alvorlig lungesykdom: Karbonmonoksid diffusjonstest, DLCO < 40% og/eller funksjonell vital kapasitet, FVC < 65% av forventete verdier.

 

Alvorlig nyresvikt: Kreatinin clearance < 40 ml/min/1,73 m2 (målt eller estimert) eller gjennomgått skleroderma nyrekrise (SRC) de siste 6 måneder

 

Alvorlig hjertesykdom: (a) Redusert venstre ventrikkel funksjon LVEF < 45%, (b) Pulmonal hypertensjon med mPAP >25mmHg uten og/eller mPAP >30 mmHg etter intravenøs væskeutfordring. (c) «D-sign» eller «septal bounch» ved MRI hjerte. (d) Konstruktivt perikarditt. (e) Hjerte tamponade med hemodynamisk signifikant perikard effusjon. (f) Signifikant aterosklerotisk sykdom. (g) Arytmier som ikke kan kontrolleres farmakologisk, ved cardioversjon eller ablasjon.

 

Vedvarende blødninger fra karforandringer i tarm «gastric antral vascular ectasia» (GAVE)

 

Alvorlig leversvikt: Vedvarende to ganger økning i lever-transaminaser eller bilirubin. Manglende syntetisk funksjon eller bevis på skrumplever.

Benmargssvikt: Definert som; leukocytopeni< 4.0 x 109/L, trombocytopeni < 50 x 109/L, anemi < 8 g/dL, CD4+ T lymfocytopeni < 200 x 106/L.

Ukontrollert akutt og/eller kronisk infeksjon: HIV, HTLV-1,2 positivitet, HBV, HCV, CMV, Parvovirus B19, EBV.

Tidligere behandling med total lymfoid stråling, helkropps stråling eller tidligere utstrakt bruk av alkylerende medikamenter (relativ kontraindikasjon).

Nåværende storrøyker som nekter eller klarer ikke å slutte (relativ kontraindikasjon)

 

Alternative, mindre veldokumenterte behandlinger

  • UVA1-lysbehandling (begrenset evidens). (GRADE D)
  • Fotoforese (Extracorporal photopheresis) [27] (begrenset evidens).(GRADE D)

 

Karpemunn

  • Vurder henvisning til plastikkirurg (Restylane, lipofylling) [27].

 

Kalsinose

Ved overfladisk affeksjon kan man vurdere laserbehandling hos hudlege. Dypere kalsinose som gir subjektive plager kan eventuelt fjernes ved kirurgi.

  • Sekundær komplikasjon med infeksjon er vanlig og antibiotikabehandles.
  • Kan forsøke Holoil-salve ved kalsinoserelaterte sår, men begrenset evidens [28].

 

Telangiektasier

  • Laserbehandling av kosmetisk skjemmende telangiektasier kan vurderes av hudlege

Muskel/skjelett 

Registrer: Myositt, muskelsvakhet, myalgi, artritt, leddsmerter, kontrakturer og «tendon friction rub».

 

Obs: Myositt-overlapp med positivt auto-antistoff (PM-SCL75/100) utvikler hyppig myositt.

 

Behandlingsmål

Remisjon av artritter, remisjon av myositt, og forhindre usurerende sykdom.

 

Farmakologisk behandling (GRADE D)

  • Metotreksat 15-20 mg/uke p.o./s.c.
  • Prednisolon < 10 mg/dag; Obs risiko for renal krise ved dosering > 10 mg/døgn.
  • Azatioprin 2,5 mg/kg
  • Hydroksyklorokin 5 mg/kg

 

Eksperimentell behandling

  • Rituksimab ved myositt eller aktive artritter
  • Abatacept
  • Tocilizumab

Lunger 

Registrer: Dyspné, hoste, funksjonsklasse (NYHA 1-4) og auskultasjonsfunn.

 

Supplerende undersøkelser

Spirometri med DLCO + seks minutters gangtest med måling av oksygenmetning + HRCT + spørreskjema med livskvalitet og tungpustenhet (link til spørreskjema nederst på siden).

 

 

Obs

  • Alle SSc pasienter skal ta HRCT av lungene ved diagnosetidspunkt for å diagnostisere interstitiell lungesykdom (ILD). Kun få pasienter uten tegn på ILD ved diagnosetidspunktet utvikler ILD senere i sykdomsforløpet
  • Pasienter med diffus kutan SSc med kort sykdomsvarighet, anti-Scl-70 autoantistoff og tegn til inflammasjon (forhøyet CRP eller SR) er mest utsatt for ILD ved diagnosetidspunkt. Disse pasientene har også økt risiko for rask ILD-progresjon og trenger tettere oppfølging. Vurder tocilizumab1 hos disse pasientene [29]
  • Rask progresjon av hudforandringer er assosiert med progresjon av ILD, og disse pasientene burde følges opp tett for både hud- og lungeaffeksjon.
  • Pasienter med anti-centromere antistoff har også risiko for å utvikle interstitiell lungesykdom (ca 30-40%).

 

1 Må søke medisinsk fagdirektør

 

Behandlingsmål

Ingen progresjon av ILD på HRCT, forbedring/ stabilisering av FVC% og DLCO%, forbedring 6 min gangtest, og unngå subjektiv forverring

 

Ikke-farmakologisk behandling

  • Oksygentilskudd under flyreise: vurderes på individuelt grunnlag, og ved spørsmål bør lungelege konsulteres. Ved SpO2 > 95% kreves ikke oksygentilskudd
  • Langtids oksygenbehandling (LTOT) anbefales hos pas med vedvarende arteriell pO2 < 8 kPa
  • Lungerehabilitering

 

Farmakologisk behandling

  • Mykofenolatmofetil (MMF) [29] 500 mg x 2 i 2 uker deretter 1000 mg x 2. Måldose 1500 mg x 2 (EULAR A). MMF foretrekkes ofte foran Cyklofosfamid grunnet en gunstigere bivirkningsprofil.
  • Tocilizumab 162 mg s.c. 1 gang i uken [29] Bør vurderes som førstevalg hos pasienter med ILD, kort sykdomsvarighet og forhøyede akuttfase-reaktanter.
  • Nintedanib 150 mg x 2, kan reduserers til 100 mg x 2 ved bivirkninger. Kan kombineres med MMF [30]. (GRADE A).
  • Cyclofosfamid [20, 21] (GRADE A) 15 mg/kg puls hver mnd i 6 mnd. Ev kombinert med lavdose prednisolon (10 mg) x 1. Overgang til azatioprin 2-2,5 mg/kg/d eller MMF etter 6 mnd, ev vurder 9-12 mnd behandling med cyklofosfamid.
  • Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte [23, 24] (HMAS) Se inklusjonskriterier under hudavsnittet. (EULAR A).

 

Eksperimentell behandling

  • Rituksimab
  • Tofacitinib

 

Lungetransplantasjon

Ved terapisvikt og progresjon av ILD. Henvis til Rikshospitalet for vurdering av lungetransplantasjon.

 

Anbefaling fra Oslo universitetssykehus for utredning, oppfølging og behandling av SSc-pasienter:

Hjerte 

Ved mistanke om pulmonal hypertensjon, henvis pasienten til spesialistsenter.

 

Registrer: Dyspné, synkope, brystsmerter og hjertebank. Funksjonsklasse (NYHA 1-4), ødemer, halsvenestuvning ev patologiske hjertelyder.

 

Aktuelle ndersøkelser

EKG, ekkokardiografi, blodtrykk, NT-proBNP og urat (inngår i DETECT-kalkulatoren). Internasjonale retningslinjer anbefaler årlig ekkokardiografi, og kardiologene må gjøres oppmerksom på dette [31]. Be kardiolog om mål på høyre atrium areal (cm2) og hastigheten på trikuspidalklaff-tilbakestrøm (TR hastighet i m/s) som inngår i DETECT-kalkulatoren.

 

Vurder ev MR-cor, Holter-monitorering og måling av troponin-nivå.

 

Obs

  • 10-15% av SSc-pasienter utvikler pulmonal hypertensjon.
  • Pasienter med begrenset kutan SSc med lang sykdomsvarighet, anti-centromer antistoff og telangiektasier er mest utsatt for utvikling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH).
  • Vurder utvikling av pulmonal hypertensjon ved økende dyspne, funksjonstap, økende slitenhet og tretthet. Bruk DETECT-kalkulatoren og henvis til et PH-spesialistsenter for høyresidig hjertekateterisering.

 

Behandlingsmål ved påvist pulmonal arteriell hypertensjon

Beholde/forbedre NYHA funksjonsklasse, forbedring av 6-minutters gangtest, fall i proBNP, hemodynamisk bedring (ekkokardiografi, høyresidig hjertekateterisering). Oppnå «lavrisiko»-status (se tabell nederst).

 

En kan også bruke Reveal risk calculator 2.0.

 

Ved pulmonal arteriell hypertensjon anbefales kombinasjonsbehandling med medikamenter fra forskjellige klasser fra diagnosetidspunkt. Start med ett medikament (f.eks. PDE5-hemmer) og legg til ett annet (f.eks. ERA) etter 1 uke. Informer pasienten om diagnose og behandlingsforløp /oppfølging hvor pasienten må forberedes på at det kan bli aktuelt med ytterligere behandling (IP-reseptor agonist) hvis progresjon. Ikke alle som starter med IP-agonist opplever symptomlindring, men som regel ser en bedring av hemodynamikk (økt CO eller fall i PVR).

 

Ikke-farmakologisk behandling

  • Vurder henvisning til pulmonal hypertensjon – rehabiliteringsopphold (for eksempel på LHL-Gardermoen).
  • Oksygentilskudd under flyreise: vurderes på individuelt grunnlag, og ved spørsmål bør lungelege konsulteres. Ved SpO2 > 95% kreves ikke oksygentilskudd
  • Langtids oksygenbehandling (LTOT) anbefales hos PAH pas med vedvarende arteriell pO2 < 8 kPa

 

Farmakologisk behandling

Behandling i samarbeid med kardiolog.

 

Diuretika ved tegn på høyresvikt og væskeretensjon

Bumetanid: dosering justeres med pasientens vekt/væskebalanse

 

Behandling av PAH (Sjekk oppdatert LIS-anbud)

Nitrogenoksid virkningsvei (EULAR B)

Fosfodiesterase 5 (PDE5)-hemmer

  • Sildenafil 20 mg x 3
  • Tadalafil 40 mg x1

 

Endotelin virkningsvei (EULAR B)

Endotelinreseptorantagonist (ERA) [32] (Obs leverprøvekontroll månedlig)

  • Macitentan 10mg x1 [33].
  • Ambrisentan. Startdose 5mg x1, kan økes til 10mg avhengig av respons (ev 2,5 mg x1 i 4 uker med doseøkning til 5 mg hvis tidligere levertoksisitet på annen ERA) [34].
    • Obs ambrisentan (Volibris) er kontraindisert ved ILD

 

Prostasyklin virkningsvei (EULAR A)

Prostasyklinanaloger

  • Epoprostenol i.v.

 

Prostasyklin reseptorangonist (IP-reseptor agonist) (EULAR B)

  • Seleksipag 200 mikrog x 2 med opptrapping mot høyest tolererte dose [35, 36].

 

Antikoagulasjon

  • Warfarin anbefales ikke ved SSc-assosiert PAH. Obs risiko for GI blødning

 

Viktige interaksjoner

 

Tabell for risikostratifisering ved PAH diagnose og behandlingsrespons

Mage/tarm 

Registrer: Refluks, dysfagi, oppblåsthet, vekttap, magesmerter, forstoppelse/diare, avføringslekkasje og rektalprolaps. Vekt.

 

UCLA-GIT score (se skjema nederst).

 

Nærmest alle pasienter med SSc har påvirkning av mage/tarmsystemet. Symptomene kommer ofte tidlig i forløpet og forverres over tid. Man bør spørre etter spesifikke symptomer (spesielt fekal inkontinens) da disse ikke alltid rapporteres av pasientene.

 

Aktuelle undersøkelser:

 

RTG-øsofagus, gastroskopi, hydrogenpusteprøve, pH-manometri, koloskopi, CT-abdomen og kapselendoskopi. Labprøver med tanke på malabsorpsjon/annen tarmsykdom.

 

Vurder utredning for annen tarmsykdom som cøliaki, inflammatorisk tarmsykdom og tarmkreft.

 

Behandlingsmål

Symptomlindring, unngå komplikasjoner (Barrets-øsofagitt, GAVE, anemi, vekttap, malabsorpsjon og aspirasjonspneumoni).

 

Munnhule

  • Munnøvelser (se Hud og slimhinner)
  • Regelmessig tannlegetjeneste (krav på refusjon)

 

Refluks/øsofageal dysmotilitet

Ikke-farmakologisk behandling

  • Små og hyppige måltider
  • Drikke mye til måltid
  • Tygge godt og spise langsomt
  • Unngå sene kveldsmåltider
  • Elevasjon av hodeenden til sengen
  • Unngå overvekt
  • Unngå kaffe, te, juice, sjokolade og alkohol.

 

Farmakologisk behandling

Syrenøytraliserende behandling

Protonpumpehemmer (PPI) (EULAR B): Kontinuerlig og ofte i høy dose, tas 60 min før måltid

  • Pantoprazol 20-40 mg x 1-2 eller
  • Esomeprazol 20-40 mg x 1-2

 

PPI kan suppleres med:

  • Alginsyre 1-3 tyggetabl. tygges godt 30min etter måltid og om kvelden. Ev 10-20 ml mikstur 30 min etter måltid og om kvelden (uten resept).
  • H2-blokker: Ranitidin 150-300 mg x 1-4 ved behov. Famotidin er et annet H2-blokker-alternativ. Kan kombineres med PPI.

 

Prokinetisk (EULAR C)

  • Metoklopropamid 10 mg x 3. Tas 30 min før måltid. Obs ekstrapyramidale bivirkninger.
  • Prukaloprid 2 mg x 1
  • Domperidon (Motilium) 10-20 mg x 3-4, tas 30 min før måltid. Søk reg.fritak og refusjon. Obs risiko for alvorlige hjertebivirkninger, som lang QT-tid, hjerterytmeforstyrrelser og plutselig hjertedød.
  • Erytromycin 250 mg x 1/ved behov. Obs lang QT-tid ev 3 mg/kg x 3 i.v.
  • Pyridostigmin ved uttalt dysmotilitet og spesielt hvis mye obstipasjon. Må søke om refusjon [37].

 

Ved terapisvikt:

  • Ved dysfagi til tross for PPI kan en vurdere buspiron 5 mg x 3 [38]. Obs interaksjon med andre medikamenter og risiko for tilvenning.
  • Kirurgi: Roux-en Y gastric bypass (foretrekkes), evt. Nissen fundoplikasjon [39].

 

GAVE-forandringer i ventrikkelen: Ses hyppigst hos pasienter med anti-RNAP-3-antistoff, men er også hyppig ved andre antistoffprofiler. Obs ved jernmangelanemi eller andre tegn på GI-blødning. Behandling er som oftest gastroskopi med argonplasmalaser.

 

Bakteriell overvekst

Intermitterende bredspektret antibiotikabehandling (2-3 uker, gjentagelse med et annet antibitikum (rotasjon) ved behov) (GRADE D)

  • Rifaksimin for eks. 550mg x 3 i 14 dager.
  • Ev. ciprofloksacin, metronidazol, trimetoprim-sulfametoksasol
  • Metronidazol er førstevalg ved positiv metantest ved pusteprøve

 

Motilitetsforstyrrelser

  • Ikke-fiberrik kost, ev henvisning til klinisk ernæringsfysiolog
  • Ingen dokumentert effekt av probiotika
  • Ingen dokumentert effekt av spesifikke dietter
  • Rikelig drikke
  • Laksantia (laktulose, initialt 15-30 ml i 2-4 dager, vedlikehold 10-20 ml daglig, Laxoberal 5-10 dråper om kvelden)
  • Loperamid ved diare
  • Visiblin ved diare
  • Minifom kapsel 1 x 3-4 hvis mye luftsmerter og gassansamling
  • Prokinetisk behandling (se over)

 

 

Vurder:

  • Næringsdrikker (henvis ernæringsfysiolog)

 

Intestinal pseudoobstruksjon

  • Vurder klyster hvis tegn på obstipasjon
  • Vurder ventrikkelsonde hvis kvalme/oppkast
  • I.v. væske og parenteral ernæring i samråd med KEF
  • Prokinetisk (eks lavdose erytromycin IV 3mg/kg) Obs QT tid [40]
  • Antibiotika hvis mistanke om bakteriell overvekst

 

Fekal inkontinens

  • Henvis til lokal gastroenterolog/bekkensenter
  • Hjelpemidler/bind
  • Vurdere sakral nervestimulering, men effekten er usikker [41, 42].

 

Genitalia

  • Obs: Spør etter seksuell dysfunksjon. Det er hyppig tilstede hos både menn og kvinner.
  • Mannlig impotens, seksuell dysfunksjon (sildenafil ofte liten effekt). Henvis til urolog. Ev gynekolog/sexolog

Nyre - utredning og behandling av renal krise 

Definisjon

Akutt innsettende og progredierende fall i nyrefunksjon med eller uten ledsagende hypertensjon hos pasienter med SSc hvor andre årsaker til fallende nyrefunksjon er utelukket.

 

Obs

  • Pasienter med raskt progredierende diffus kutan SSc med kort sykdomsvarighet, og pasienter med RNAP-3 autoantistoffer er spesielt utsatt for utvikling av renal krise. Disse pasientene bør måle blodtrykk ukentlig hjemme.
  • Behandling med høydose prednisolon ( > 10mg) er en risikofaktor for utvikling av renal krise.
  • Pasienten må informeres om å ta kontakt ved symptomer på malign hypertensjon, som for eks. hodepine, kvalme, oppkast osv.

 

Mistanke

  • Rask fallende nyrefunksjon
  • Nyutviklet progredierende hypertensjon (De fleste har BT > 150/90 eller en BT-stigning på minst 20 mmHg) (BT-stigning > 30 mmHg systolisk eller > 20 mmHg diastolisk) (høyrisikopasienter bør vite hva de har i BT og ev ha BT-apparat hjemme)
  • Encefalopati, retinopati eller debuterende hjertesvikt uten kjent årsak

 

Utredning

  • Forhøyet BT som er stigende
  • Fallende GFR, stigende kreatinin, fallende urinproduksjon
  • Orienterende labprøver utover rutineprøver. Rundt 50 % kan ha tegn på trombotisk mikroangiopati (TMA):
    • Trombocytter (fallende)
    • LD (stigende)
    • Haptoglobin (fallende)
    • Retikulocytter (stigende)
    • Troponin (stigende)
    • pro-BNP (mulig prognostisk markør hvor økt nivå er korrelert med alvorlighetsgrad av nyresvikt) [43, 44]
    • Komplement C3, C4 (komplementforbruk vanlig ved trombotisk mikroangiopati)
    • Klassisk, alternativ og lektin komplementaktiveringsvei
    • SC5b-9 komplementaktiveringsprodukt
  • Ved mistanke om trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP): ADAMTS13. Prøven må tas før plasmaferesebehandling
  • Evt ANA, systemisk sklerose- og myositt-blot hvis ukjent status
  • ANCA og anti-GBM
  • Coombs test (autoimmun hemolytisk anemi må utelukkes)
  • Lupus antikoagulant og antikardiolipin antistoff (CAPS må utelukkes)
  • Blodutstryk (shistocytter > 1 %)
  • Nyrebiopsi anbefalt når hypertensjonen er normalisert, ved normotensiv SRC når nyrefunksjonen er stabilisert. Biopsien vil vise karforandringer (vaskulopati) uten nedslag av immunkomplekser eller inflammasjon.
  • Oftalmoskopi for å avdekke retinopati
  • EKG for å avdekke eventuell rytmeforstyrrelse
  • Ekkokardiografi med spørsmål om perikardvæske, svikt, PAH.

 

Diagnostikk

Diagnosen baseres på fallende nyrefunksjon uten kjent årsak med eller uten ledsagende hypertensjon hos pasienter med SSc.

 

Diagnosen normotensiv SRC (hos 10 %) defineres som:

  • 50 % stigning av serum kreatinin fra utgangsverdi for den enkelte pasient, eller 20 % over øvre normalgrense + en av følgende:
    • Proteinuri > 2+
    • Hematuri > 2+ eller > 10 røde blodceller per synsfelt
    • Trombocytter < 100 000

 

Det kan være vanskelig å differensiere SRC fra trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og atypisk hemolytisk uremisk syndrom (atypisk HUS). Ved TTP kan feber og blødninger forekomme. Redusert ADAMTS13-aktivitet ved TTP, mens ved SRC er det normal ADAMTS13-nivå. Konferer med hematolog. Det er indikasjon for plasmaferese i tillegg til ACE-hemmer ved TTP.

 

Monitorering under innleggelse

  1. BT kontrolleres hver time til stigningen flater ut. Deretter hver annen time til BT er normalisert.
  2. Telemetri etableres
  3. Urinproduksjonen kontrolleres (timediurese)
  4. Sykepleier kontroller ødemutvikling og respirasjon hver 4. time (hjertesvikt)
  5. Etabler samarbeid med nefrolog og hematolog
  6. Rutineblodprøver samt
    • Perifert blodutstryk (schistocytter > 1 %) i samarbeid med hematolog, LD, haptoglobin (mikroangiopatisk hemolytisk anemi) og elektrolytter
    • Trombocytter og retikulocytter (trombotisk mikroangiopati = trombocytter < 100 000 eller økt antall retikulocytter)
    • Klassisk, alternativ og lektin komplementaktiveringsvei
    • SC5b-9 komplementaktiveringsprodukt

 

Prognose

Residiv er meget sjelden, men kan forekomme hvis en seponerer ACE-hemmer. Normalisering av nyrefunksjon hos 10-40 %. Rundt 50 % trenger forbigående dialysebehandling. Det kan ta mndr før en kan avslutte dialyse, men omtrent 20 % ender i kontinuerlig dialyse. Man bør vente 1,5-2 år før man utfører evt. nyretransplantasjon. 5 års overlevelse 30-50 %. Normotensiv SRC har dårligere prognose enn hypertensiv SRC.

 

Behandling [45]

Innsettes hurtigst mulig etter sikker diagnose. Pasienten bør ved innledning av behandling overflyttes til intensivavdeling for overvåkning og monitorering av behandling.

 

Blodtrykksbehandling

 

ACE-hemmer [46] (EULAR C).

  • Ved sirkulatorisk stabil pasient startes ramipril 5 mg, opptrappende til 10 mg/d.
  • Ved sirkulatorisk ustabil pasient startes captopril (Capoten). Startdose 6,25 mg - 12,5 mg, gradvis økning med ytterligere 12,5-25 mg hver 4. til 8. time. Maks captoprildose 300-450 mg/d.

 

ACE-hemmer-dose økes forsiktig slik at systolisk BT synker med 20 mmHg per døgn og diastolisk BT med 10 mmHg per døgn. Dette inntil BT er normalisert. Målet er å nå pasientens utgangs-BT innen 72 t.

 

Ved normotensiv SRC starter en med 6,25 mg captopril. Hvis god toleranse, kan dosen økes til 12,5 mg. Videre doseøkning må styres etter BT grunnet risiko for hypotensjon. Når BT og nyrefunksjonen er stabil, kan captopril erstattes med annen ACE-hemmer med lengre halveringstid.

 

Det er viktig å være klar over at serum kreatinin kan fortsette å stige selv om BT er i bedring etter oppstart av ACE-hemmer. Stigende kreatinin etter oppstart av ACE-hemmer må ikke feiltolkes som bivirkning av ACE-hemmer.

 

Hos pasienter som ikke oppnår tilfredsstillende effekt av ACE-hemmer etter 2 døgns behandling gis det tillegg av: angiotensin II reseptorblokker

 

Ved manglende respons på tilleggsbehandling med angiotensin II reseptorblokker foreligger følgende alternativ:

a) Kalsiumkanalblokker

b) α-antagonist

c) Endotelin-1 dual reseptorblokker (bosentan) - ikke godkjent indikasjon og utprøvende behandling (MEDUB).

 

Komplementforbruksbehandling

Ved holdepunkt for TMA (atypisk HUS) med komplementforbruk kan eculizumab vurderes. En får ikke vaksinert pasienten før oppstart, men pasienten bør få antibiotikaprofylakse mot meningokokker og kapselkledde mikrober (penicillin eller amoxicillin)

 

Støttebehandling

Vurdere fortløpende infusjon av SAG, Trc. Plasmaferese? Dialyse?

 

Hjertesvikt

Nitroglycerin-infusjon hvis økende hjertesvikt.

 

Nyretransplantasjon

Nyretransplantasjon vurderes hos pasienter med nyresvikt (dialysekrevende) i 1,5-2 år etter behandlingsstart. For å redusere risiko for residiv, bør en ved transplantasjon i størst mulig grad unngå høydose steroider og calcineurinhemmer. Lavdose steroider, mykofenolatmofetil og sirolimus kan benyttes. Residivfrekvens for renal krise er meget lav (2,1%) [47].

Læring, mestring og annet 

Alle pasienter bør informeres om norsk revmatikerforbund. Informer om sklerodermigruppen. Muligheter på revmatismesykehuset Lillehammer for rehabiliteringsopphold. Alle pasienter bør informeres om lærings og mestringskurs på OUS. Påmelding sendes til Lmskkt@ous-hf.no eller Oslo universitetssykehus HF, Rikshospitalet, Lærings- og mestringssenteret postboks 4950, Nydalen 0424 Oslo.

 

Pasienter med systemisk sklerose har krav på refusjon av tannlegeutgifter.

Referanser 

  1. van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis and rheumatism 2013;65(11):2737-47.
  2. Cutolo M, Matucci Cerinic M. Nailfold capillaroscopy and classification criteria for systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2007;25(5):663-5.
  3. Hoffmann-Vold A-M, Distler O, Murray B, Kowal-Bielecka O, Khanna D, Allanore Y. Setting the international standard for longitudinal follow-up of patients with systemic sclerosis: a Delphi-based expert consensus on core clinical features. RMD Open 2019;5(1):e000826.
  4. Hoffmann-Vold A-M, Maher TM, Philpot EE, Ashrafzadeh A, Distler O, Kreuter M. Evidence-based consensus recommendations for the identification and management of interstitial lung disease in systemic sclerosis. European Respiratory Journal 2019;54(suppl 63):PA5195.
  5. Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2017;76(8):1327-39.
  6. Thompson AE, Shea B, Welch V, Fenlon D, Pope JE. Calcium-channel blockers for Raynaud's phenomenon in systemic sclerosis. Arthritis & Rheumatism 2001;44(8):1841-7.
  7. Roustit M, Blaise S, Allanore Y, Carpentier PH, Caglayan E, Cracowski JL. Phosphodiesterase-5 inhibitors for the treatment of secondary Raynaud's phenomenon: systematic review and meta-analysis of randomised trials. 2013;72(10):1696-9.
  8. Coleiro B, Marshall SE, Denton CP, et al. Treatment of Raynaud's phenomenon with the selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine. Rheumatology 2001;40(9):1038-43.
  9. Anderson ME, Moore TL, Hollis S, Jayson MIV, King TA, Herrick AL. Digital vascular response to topical glyceryl trinitrate, as measured by laser Doppler imaging, in primary Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis. Rheumatology 2002;41(3):324-8.
  10. Rademaker M, Cooke ED, Almond NE, et al. Comparison of intravenous infusions of iloprost and oral nifedipine in treatment of Raynaud's phenomenon in patients with systemic sclerosis: a double blind randomised study. Bmj 1989;298(6673):561-4.
  11. Brueckner CS, Becker MO, Kroencke T, et al. Effect of sildenafil on digital ulcers in systemic sclerosis: analysis from a single centre pilot study. Annals of the Rheumatic Diseases 2010;69(8):1475-8.
  12. Kumar U, Gokhle SS, Sreenivas V, Kaur S, Misra D. Prospective, open-label, uncontrolled pilot study to study safety and efficacy of sildenafil in systemic sclerosis–related pulmonary artery hypertension and cutaneous vascular complications. Rheumatology International 2013;33(4):1047-52.
  13. Joglekar A, Tsai FS, McCloskey DA, Wilson JE, Seibold JR, Riley DJ. Bosentan in pulmonary arterial hypertension secondary to scleroderma. The Journal of Rheumatology 2006;33(1):61-8.
  14. Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE, et al. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2011;70(1):32-8.
  15. Seibold JR, Denton CP, Furst DE, et al. Randomized, prospective, placebo-controlled trial of bosentan in interstitial lung disease secondary to systemic sclerosis. Arthritis & Rheumatism 2010:n/a-n/a.
  16. Furukawa S. Protective effect of pravastatin on vascular endothelium in patients with systemic sclerosis: a pilot study. Annals of the Rheumatic Diseases 2006;65(8):1118-20.
  17. Kuwana M. Potential benefit of statins for vascular disease in systemic sclerosis. Current Opinion in Rheumatology 2006;18(6):594-600.
  18. Segreto F, Marangi GF, Cerbone V, Persichetti P. The Role of Botulinum Toxin A in the Treatment of Raynaud Phenomenon. Annals of Plastic Surgery 2016;77(3):318-23.
  19. Frech T, Novak K, Revelo MP, et al. Low-dose naltrexone for pruritus in systemic sclerosis. International journal of rheumatology 2011;2011:804296-.
  20. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med 2006;354(25):2655-66.
  21. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, et al. Effects of 1-year treatment with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;176(10):1026-34.
  22. Nihtyanova SI, Brough GM, Black CM, Denton CP. Mycophenolate mofetil in diffuse cutaneous systemic sclerosis--a retrospective analysis. Rheumatology 2007;46(3):442-5.
  23. Burt RK, Shah SJ, Dill K, et al. Autologous non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantation compared with pulse cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis (ASSIST): an open-label, randomised phase 2 trial. Lancet 2011;378(9790):498-506.
  24. Van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation vs Intravenous Pulse Cyclophosphamide in Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis. JAMA 2014;311(24):2490.
  25. Van Den Hoogen FHJ, Boerbooms AMT, Swaak AJG, Rasker JJ, Van Lier HJJ, Van De Putte LBA. COMPARISON OF METHOTREXATE WITH PLACEBO IN THE TREATMENT OF SYSTEMIC SCLEROSIS: A 24 WEEK RANDOMIZED DOUBLE-BLIND TRIAL, FOLLOWED BY A 24 WEEK OBSERVATIONAL TRIAL. Rheumatology 1996;35(4):364-72.
  26. Pope JE, Bellamy N, Seibold JR, et al. A randomized, controlled trial of methotrexate versus placebo in early diffuse scleroderma. Arthritis & Rheumatism 2001;44(6):1351-8.
  27. Du A, X, Osman M, Gniadecki R: Use of Extracorporeal Photopheresis in Scleroderma: A Review. Dermatology 2020;236:105-110. doi: 10.1159/000501591
  28. Giuggioli D, Lumetti F, Spinella A, et al. Use of Neem oil and Hypericum perforatum for treatment of calcinosis-related skin ulcers in systemic sclerosis. Journal of International Medical Research 2019:030006051988217.
  29. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. The Lancet Respiratory Medicine 2016;4(9):708-19.
  30. Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. Nintedanib for Systemic Sclerosis–Associated Interstitial Lung Disease. New England Journal of Medicine 2019;380(26):2518-28.
  31. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016;37(1):67-119.
  32. Kabunga P, Coghlan G. Endothelin receptor antagonism: role in the treatment of pulmonary arterial hypertension related to scleroderma. Drugs 2008;68(12):1635-45.
  33. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al. Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension. New England Journal of Medicine 2013;369(9):809-18.
  34. McGoon MD, Frost AE, Oudiz RJ, et al. Ambrisentan therapy in patients with pulmonary arterial hypertension who discontinued bosentan or sitaxsentan due to liver function test abnormalities. Chest 2009;135(1):122-9.
  35. Simonneau G, Torbicki A, Hoeper MM, et al. Selexipag: an oral, selective prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension. European Respiratory Journal 2012;40(4):874-80.
  36. Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2015;373(26):2522-33.
  37. 37 Ahuja NK, Mische L, Clarke JO, Wigley FM, McMahan ZH. Pyridostigmine for the treatment of gastrointestinal symptoms in systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum 2018;48(1):111-6.
  38. Karamanolis GP, Panopoulos S, Karlaftis A, et al. Beneficial effect of the 5-HT1A receptor agonist buspirone on esophageal dysfunction associated with systemic sclerosis: A pilot study. United European Gastroenterol J 2015;3(3):266-71.
  39. Kent MS, Luketich JD, Irshad K, et al. Comparison of Surgical Approaches to Recalcitrant Gastroesophageal Reflux Disease in the Patient with Scleroderma. The Annals of Thoracic Surgery 2007;84(5):1710-6.
  40. Emmanuel AV, Shand AG, Kamm MA. Erythromycin for the treatment of chronic intestinal pseudo-obstruction: description of six cases with a positive response. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2004;19(6):687-94.
  41. Kenefick NJ, Vaizey CJ, Nicholls RJ, Cohen R, Kamm MA. Sacral nerve stimulation for faecal incontinence due to systemic sclerosis. Gut 2002;51(6):881-3.
  42. Butt SK, Alam A, Cohen R, Krogh K, Buntzen S, Emmanuel A. Lack of effect of sacral nerve stimulation for incontinence in patients with systemic sclerosis. Colorectal Disease 2015;17(10):903-7.
  43. Schioppo T, Artusi C, Ciavarella T, et al. N-TproBNP as biomarker in systemic sclerosis. Clin Rev Allergy Immunol 2012;43(3):292-301.
  44. Chighizola CB, Pregnolato F, Meroni PL, Denton CP, Ong VH. N-terminal pro Brain Natriuretic Peptide as predictor of outcome in scleroderma renal crisis. Clin Exp Rheumatol 2016;34 Suppl 100(5):122-8.
  45. Woodworth TG, Suliman YA, Li W, Furst DE, Clements P. Scleroderma renal crisis and renal involvement in systemic sclerosis. Nat Rev Nephrol 2016;12(11):678-91.
  46. Lynch BM, Stern EP, Ong V, Harber M, Burns A, Denton CP. UK Scleroderma Study Group (UKSSG) guidelines on the diagnosis and management of scleroderma renal crisis. Clin Exp Rheumatol 2016;34 Suppl 100(5):106-9.
  47. Gibney EM, Parikh CR, Jani A, Fischer MJ, Collier D, Wiseman AC. Kidney transplantation for systemic sclerosis improves survival and may modulate disease activity. Am J Transplant 2004;4(12):2027-31.

Spørreskjemaer 

Vedlagte spørreskjemaer: