Systemisk sklerose

Først publisert: juni 2020. Revidert: april 2022.

Juni 2023: endret anbefaling om antihypertensiva ved nyrekrise.

Forfattergruppen består av:

• Anna-Maria Hoffmann-Vold (Rikshospitalet)
• Øyvind Midtvedt (Rikshospitalet)
• Håvard Fretheim (Rikshospitalet)
• Hilde Jenssen Bjørkekjær (Kristiansand)
• Anne Kristine Halse (Haukeland)
• Pawel Mielnik (Førde)
• Alvilde Sofie Strand Dhainaut (St. Olav)

For spørsmål, kontakt fagrådets representant Jens Vikse.

Å bidra til likeverdig diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med systemisk sklerose i Norge.

Systemisk sklerose (SSc) er en systemisk bindevevssykdom som kjennetegnes av vaskulopati, dysfunksjon av immunsystemet og bindevevsdannelse i hud og indre organer. Det er vanlig å dele sykdommen inn i begrenset og diffus type basert på utbredelse av hudforandringer. I tillegg finnes en liten undergruppe av pasienter som ikke har tegn på hudforandringer (systemisk sklerose sine skleroderma). Prevalensen av SSc i Norge er ca. 13/100.000 og det er en årlig insidens på ca 13/million. 5- og 10-års overlevelse ved diffus form er 91% og 70%. 5- og 10-års overlevelse ved begrenset form er 98% og 93%. Ca. 3/4 har begrenset systemisk sklerose og ca 1/4 har den diffuse typen. Ca. 16% av pasientene er menn og gjennomsnittsalder på diagnosetidspunktet er 53 år.

Noen utvalgte symptomer og funn ved systemisk sklerose

GERD gastroøsofageal reflukssykdom; GAVE gastric antral ventricular ectasia; ILD interstitiell lungesykdom; PAH pulmonal arteriell hypertensjon; PH pulmonal hypertensjon; PBC primær biliær cirrhose; SIBO small intestinal bacterial overgrowth

Raynauds fenomen

Sklerodaktyli

Normal hud som lar seg rynke (venstre side). Sklerodermihud som ikke lar seg rynke (høyre side).

Puffy fingre

Hudforandringer på overarm med telangiektasier og sklerodermi.

Pitting-arr

Telangiektasier

Klassifikasjonskriterier

ACR/EULAR 2013 klassifikasjonskriterier for systemisk sklerose [1]. Man bør notere om pasienten oppfyller klassifikasjonskriteriene i journalen. Dette er ikke diagnostiske kriterier og man kan stille diagnosen systemisk sklerose selv om man ikke oppfyller klassifikasjonskriteriene. Ved bruk av ACR/EULAR 2013 klassifikasjonskriteriene vil en poengsum på 9 eller høyere oppfylle klassifikasjonskriteriene. Funn som er tilstede nå eller tidligere i sykdomsforløpet skal alle telle like mye i totalsummen.

Dersom pasienten har en annen sykdom som bedre forklarer tilstanden f. eks. eosinofil fasciitt, graft versus host sykdom (GvHD), nefrogen systemisk sklerose, sklerødem, sklero-myxødem skal man ikke bruke klassifikasjonskriteriene.

Kliniske undersøkelser ved diagnosetidspunkt og i oppfølgingen

Alle SSc-pasienter bør kontrolleres årlig.

Mellomkontroller bør tilpasses den enkelte pasienten avhengig av sykdomsaktivitet, sykdomsvarighet og SSc-type.

• Pasienter med nydiagnostisert diffus form og/eller rask progresjon av hudforandringer, ILD ved diagnosetidspunkt, anti-Scl-70 eller anti-RNAP-3 antistoff bør kontrolleres hver 3.-6. måned (klinisk undersøkelse, blodtrykk, blodprøver, urinprøver (evt. spirometri og HRCT thorax)).
• Pasienter med begrenset form uten alvorlige organmanifestasjoner kan kontrolleres hver 6.-12. måned fra diagnosetidspunkt.
• Pasienter med høy risiko for renal krise (anti-RNAP-3 antistoff, diffus SSc, raskt progredierende hudforandringer) bør kontrollere blodtrykket hjemme ukentlig.

Det er viktig at pasienten får tilstrekkelig med informasjon på diagnosetidspunktet. For å forsikre seg at pasienten har fått med seg den viktigste informasjonen, anbefales ny kontakt innen 1-2 uker av lege eller sykepleier (telefonsamtale eller poliklinisk time).

¹ Behov for mellomkontroll hver 3-6 måned avhenger av risikoprofil (antistoffprofil, hudaffeksjon, ILD osv) og må vurderes for hver pasient.

² I tillegg til en vanlig klinisk undersøkelse bør man utføre/se etter: Modified Rodnan skin score, telangiektasier, digitale sår, pitting arr, puffy fingers, tendon friction rub, knyttedeficit, artritt og hypo/hyper-pigmentering. Ytterligere undersøkelser er beskrevet under.

³ Blodprøver bør inkludere (minst én gang i året): Hb, LPK med diff, trombocytter, ALP, GT, ALAT, kreatinin, urinsyre, proBNP, SR og CRP. Vurder også CK, LD, natrium, kalium, albumin, ferritin, vit D, TSH, fritt T4.

Kapillaroskopi

Normalt (bildet over)

Tidlig SSc-mønster (bildet over)

Aktivt SSc-mønster (bildet over)

Sent SSc-mønster (bildet over)

Det kan være nyttig å dele funn ved kapillaroskopi inn i ett av fire mønstre [2].

1. Normalt mønster.
2. Tidlig mønster (få megakapillærer (apikal diameter > 50 µm), få blødninger, bevart kapillærtetthet ( > 7/mm).
3. Aktivt mønster (flere megakapillærer, flere blødninger, moderat tap av kapillærtetthet).
4. Sent mønster (irregulær forstørrelse av kapillærene, få eller ingen megakapillærer, betydelig redusert kapillærtetthet med uttalte avaskulære områder, «bushy» kapillærer)

Generelt

Det er ingen validert skår for sykdomsaktivitet, behandlingsrespons og remisjon. Det anbefales derfor at man fastsetter behandlingsmål ved oppstart av behandling og at man bestemmer en tid for vurdering av behandlingsrespons. Farmakologisk behandling som er utprøvende, bør være anbefalt av et universitetssykehus og behandlingen bør registreres (f.eks. MEDUB ved OUS).

Det anbefales å bruke publiserte internasjonale retningslinjer for årlig oppfølging av organmanifestasjoner[3]. For interstitiell lungesykdom (ILD) finnes evidensbaserte konsensusuttalelser [4].

Ikke-farmakologisk behandling

Disse anbefalingene er basert på publikasjoner og eksperterfaringer.

Farmakologisk behandling

Disse anbefalingene er basert på EULAR sine behandlingsanbefalinger [5]. «Strength of Recommendation» er gradert fra A (sterkest) til D (svakest). Behandlingsalternativer som ikke er gjennomgått av EULAR, er vurdert basert på litteraturgjennomgang, samt klinisk erfaring. Vi har vurdert evidensnivå basert på GRADE (2007). De ulike evidensnivåene er forklart i tabellen nederst i dokumentet: Systemisk sklerose (GRADE (evidensnivå))

Registrer: Anfallshyppighet og alvorlighetsgrad

Obs: Ved truende iskemi og fare for utvikling av digitale sår kreves det tett oppfølging.

Behandlingsmål

• Redusere anfallshyppighet, alvorlighet og varighet.
• Forebygge komplikasjoner (digitale sår) og vevsskade relatert til residiverende iskemi

Ikke-farmakologisk behandling

• Røykeslutt
• Unngå stress
• Holde seg varm
• Varmehjelpemidler (kjemiske varmeelementer (www.theheatcompany.com), elektriske varmehjelpemidler). Henvisning til ergoterapeut for bestilling av varmehjelpemidler

Farmakologisk behandling

Optimalisert vasodilatasjon

Kalsiumblokker

• Nifedepin depotpreparat [6] 20-120 mg/d (begynn alltid med lav dose)*. (EULAR A). Bør vurderes som førstevalg.
• Amlodipin 5-10 mg/d
• Ev. annen kalsiumblokker hvis intoleranse

* For øyeblikket er laveste tilgjengelige dose nifedipin depot 30 mg.

Fosfodiesterase 5 (PDE5)-hemmer

• Sildenafil [7] 20 mg x 1-3 (EULAR A)

Prostanoider

• Iloprost i.v. (EULAR A). Vurderes ved alvorlig Raynauds fenomen, med utilstrekkelig effekt av p.o. kalsiumblokker og PDE5-hemmer.

Selektiv reopptakshemmer av serotonin (SSRI)

• Fluoksetin [8] 20-60 mg/d (EULAR C). Kan vurderes.

Topikal vasodilatasjon med nitroglycerin

• Rectogesic 2% salve (GRADE D) [9] - påsmøres over proksimale falang. Ikke godkjent og ingen tilgjengelige studier. Refusjonsfritak kan søkes. Obs bivirkninger: Hodepine, utslett, BT-fall.

Tips: ved indikasjon for beta-blokade for komorbiditet vil selektive beta-blokkere (for eksempel metoprolol) foretrekkes, da disse ikke forventes å forverre Raynaud

Registrer: Digitale sår, utvikling av nye sår siste året, ko-eksisterende tilstander som er relevant for perfusjon (f.eks. diabetes), perifere pulser og røykestatus.

Obs:

• Pasienter med kalsinose kan utvikle ikke-iskemiske sår (se behandling av kalsinose).
• Ved mistanke om utvikling av infeksjon inklusive osteomyelitt: lav terskel for røntgen eller MR
• Ikke overse proksimal stenose i større kar. Vurder MR- eller CT-angiografi

Behandlingsmål

• Bedre blodsirkulasjon og unngå komplikasjoner (sår, amputasjon, osteomyelitt)

Ikke-farmakologisk behandling

• Digital sår trenger ofte utredning og oppfølging på nærmeste sårpoliklinikk.
• Se tiltak ved Raynauds fenomen.

Farmakologisk behandling

Kalsiumkanalblokker er ofte førstevalget, men det er økende bruk av PDE5 hemmer, ofte i kombinasjon med kalsiumkanalblokker. Ved behandlingsrefraktære tilfeller er kombinasjonen av en PDE5-hemmer og endotelinreseptorantogonist en mulighet, men det foreligger ingen kliniske studier [50].

Optimalisert vasodilatasjon

Intravenøs behandling

Prostasyklin-analog:

• Iloprost i.v. infusjon. (EULAR A). 10 timer daglig i 3 dager eller 6 timer daglig i 5 dager, doseres etter vekt (se Felleskatalogen for dosering og infusjonshastighet). Kan adm døgnkontinuerlig ved kritisk sirkulasjonssvikt. Vurdere reinfusjon hver 6-12 uke.

Det er vanligvis fornuftig å pause per orale vasodilatorer under pågående iloprost-infusjon, for å minske risiko for hypotensjonsrelaterte bivirkninger [51]

Peroral behandling

Kalsiumblokker: [10] (se avsnitt om Raynaud).

Fosfodiesterase 5 (PDE5)-hemmer (EULAR A).

• Sildenafil 20 mg x3. Mindre studier tyder på fremskyndet tilheling av sår [11, 12]. I tillegg viser en mindre RCT mulig beskyttelse mot nye sår ved bruk av Tadalafil.

Endotelinreseptorantagonist (ERA):

• Kun bosentan er godkjent. Bosentan 62,5 mg x 2 i 4 uker, økes så til vedlikeholdsdose på 125 mg x 2. Forebygger forekomst av nye sår, ingen evidens for tilheling av eksisterende sår [13-15] (EULAR A). Obs kontroll av leverprøver.

Statin

• Simvastatin 10-20 mg x 1 [16, 17] (GRADE D). Utprøvende behandling

Botulinuminjeksjon

• Fremmer kanskje tilheling av eksisterende sår [18] (GRADE D). Noe usikker evidens, men det pågår en større fase 3-studie.

Kirurgisk sympatektomi

• Kan vurderes ved kritisk iskemi og manglende effekt av ovennevnte tiltak

God smertelindring

• Ved utilstrekkelig smertelindring av opiater p.o./i.v., kontakt anestesi for vurdering av nerveblokkade.

Antibiotikabehandling

• Liberal indikasjon for antibiotikabehandling ved mistanke om infisert sår.

Registrer: Puffy fingers, telangiektasier, kalsinose (røntgen), pigmentforandringer. Utfør modified Rodnan Skin Score (mRSS) (instruksjonsfilm). mRSS kan fylles ut i vedlagt skjema: mRSS (hentet fra Khanna et al [49])

Obs

• Pasienter med diffus kutan SSc med kort sykdomsvarighet, anti-Scl-70, anti-RNAP-3 antistoffer er utsatt for rask progredierende hudforandringer og trenger tettere oppfølging.
• Vær obs på økt risiko for rask progresjon av indre organinvolvering (spesielt interstitiell lungesykdom og nyrekrise) ved rask progresjon av hudforandringer
• Ved nyoppstått diffus form av SSc ser en vanligvis progresjon av hudforandringer og stigende mRSS skår inntil ca 18 måneder. Deretter vil ofte hudforandringene gå noe tilbake, selv uten behandling

Behandlingsmål

• Hemme progresjon av hudforandringer
• Reduksjon av kløe, bevare mykhet, fjerne kosmetisk skjemmende telangiektasier, og fjerne kompliserende kalsinose

Ikke-farmakologisk behandling

• Tørr hud: Fuktighetskremer med høy fettholdighet (Locobase fet krem, Canoderm krem med karbamid 5%)
• Stiv ansiktshud: Mimikkøvelser (smil så bredt som mulig uten å vise tenner, åpne munnen så mye som mulig). Vurder henvisning til ergo/fysio for instruksjon i øvelser

Farmakologisk behandling

Kløe

• Hydroksyzin 10-50 mg x 2-3
• Cetirizin 10 mg x1
• Lavdose naltrekson 2-4,5 mg etter kl 21 [19]. Lavdose naltrekson er ikke registrert i Norge, men kan forskrives som magistrell forskrivning.

Progresjon av hudforandringer

• Mykofenolatmofetil 2-3 g/d [22].
• Metotreksat (EULAR A) 15-20 mg/uke [25, 26].
• Cyklofosfamid puls (EULAR A) 15 mg/kg puls hver mnd i 6 måneder. Ev. kombinert med lavdose prednisolon (10 mg) x 1. Overgang til azatioprin 2-2,5 mg/kg/d eller mykofenolatmofetil etter 6 md, ev vurder 9-12 mnd behandling med cyklofosfamid [20, 21].
• Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) [23, 24]: signifikant bedring av hudaffeksjon (EULAR A). Pasienten kan henvises for HMAS-vurdering på revmatologisk avdeling, OUS. Se hvilke pasienter som er aktuelle i tabellen under

Tabell: Pasienter som er aktuelle for HMAS-behandling

Alternative, mindre veldokumenterte behandlinger

• UVA1-lysbehandling (begrenset evidens). (GRADE D)
• Fotoforese (Extracorporal photopheresis) [27] (begrenset evidens).(GRADE D)

Karpemunn

• Vurder henvisning til plastikkirurg (Restylane, lipofylling) [27].

Kalsinose

Ved overfladisk affeksjon kan man vurdere laserbehandling hos hudlege. Dypere kalsinose som gir subjektive plager kan eventuelt fjernes ved kirurgi.

• Sekundær komplikasjon med infeksjon er vanlig og antibiotikabehandles.
• Kan forsøke Holoil-salve ved kalsinoserelaterte sår, men begrenset evidens [28].

Telangiektasier

• Laserbehandling av kosmetisk skjemmende telangiektasier kan vurderes av hudlege

Registrer: myalgi, muskelsvakhet, myositt, leddsmerte, artritt, kontrakturer, "tendon friction rub"

Obs: Myositt-overlapp med positivt auto-antistoff (PM-SCL75/100) utvikler hyppig myositt.

Behandlingsmål

Remisjon av artritter, remisjon av myositt, og forhindre usurerende sykdom.

Farmakologisk behandling (GRADE D)

• Metotreksat 15-20 mg/uke p.o./s.c.
• Prednisolon ≤ 10 mg/dag; Obs risiko for renal krise ved dosering > 10 mg/døgn [48]
• Azatioprin 2,5 mg/kg
• Hydroksyklorokin 5 mg/kg

Eksperimentell behandling

• Rituksimab ved myositt eller aktive artritter
• Abatacept
• Tocilizumab

Registrer: Dyspné, hoste, funksjonsklasse (NYHA 1-4) og auskultasjonsfunn.

Supplerende undersøkelser

Spirometri med DLCO + seks minutters gangtest med måling av oksygenmetning + HRCT + spørreskjema med livskvalitet og tungpustenhet (link til spørreskjema nederst på siden).

Obs

• Alle SSc pasienter skal ta HRCT av lungene ved diagnosetidspunkt for å diagnostisere interstitiell lungesykdom (ILD). Kun få pasienter uten tegn på ILD ved diagnosetidspunktet utvikler ILD senere i sykdomsforløpet
• Pasienter med diffus kutan SSc med kort sykdomsvarighet, anti-Scl-70 autoantistoff og tegn til inflammasjon (forhøyet CRP eller SR) er mest utsatt for ILD ved diagnosetidspunkt. Disse pasientene har også økt risiko for rask ILD-progresjon og trenger tettere oppfølging. Vurder tocilizumab¹ hos disse pasientene [29]
• Rask progresjon av hudforandringer er assosiert med progresjon av ILD, og disse pasientene burde følges opp tett for både hud- og lungeaffeksjon.
• Pasienter med anti-centromere antistoff har også risiko for å utvikle interstitiell lungesykdom (ca 30-40%).

¹ Må søke medisinsk fagdirektør

Behandlingsmål

Ingen progresjon av ILD på HRCT, forbedring/ stabilisering av FVC% og DLCO%, forbedring 6 min gangtest, og unngå subjektiv forverring

Ikke-farmakologisk behandling

• Oksygentilskudd under flyreise: vurderes på individuelt grunnlag, og ved spørsmål bør lungelege konsulteres. Ved SpO2 > 95% kreves ikke oksygentilskudd
• Langtids oksygenbehandling (LTOT) anbefales hos pas med vedvarende arteriell pO2 < 8 kPa
• Lungerehabilitering

Farmakologisk behandling

• Mykofenolatmofetil (MMF) [29] 500 mg x 2 i 2 uker deretter 1000 mg x 2. Måldose 1500 mg x 2 (EULAR A). MMF foretrekkes ofte foran Cyklofosfamid grunnet en gunstigere bivirkningsprofil.

• Tocilizumab 162 mg s.c. 1 gang i uken [29] Bør vurderes som førstevalg hos pasienter med ILD, kort sykdomsvarighet og forhøyede akuttfase-reaktanter.
• Nintedanib 150 mg x 2, kan reduserers til 100 mg x 2 ved bivirkninger. Kan kombineres med MMF [30]. (GRADE A).

• Cyclofosfamid [20, 21] (GRADE A) 15 mg/kg puls hver mnd i 6 mnd. Ev kombinert med lavdose prednisolon (10 mg) x 1. Overgang til azatioprin 2-2,5 mg/kg/d eller MMF etter 6 mnd, ev vurder 9-12 mnd behandling med cyklofosfamid.
• Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte [23, 24] (HMAS) Se inklusjonskriterier under hudavsnittet. (EULAR A).

Eksperimentell behandling

• Rituksimab
• Tofacitinib

Lungetransplantasjon

Ved terapisvikt og progresjon av ILD: vurder henvisning til Rikshospitalet for transplantasjonsvurdering. Obs! gastroøsofageal refluks er ikke en absolutt kontraindikasjon for lungetransplantasjon.

Anbefaling fra Oslo universitetssykehus for utredning, oppfølging og behandling av SSc-pasienter:

Ved mistanke om pulmonal hypertensjon, henvis pasienten til spesialistsenter.

Registrer: Dyspné, synkope, brystsmerter og hjertebank. Funksjonsklasse (NYHA 1-4), ødemer, halsvenestuvning ev patologiske hjertelyder.

Aktuelle undersøkelser

EKG, ekkokardiografi, blodtrykk, NT-proBNP og urat (inngår i DETECT-kalkulatoren). Internasjonale retningslinjer anbefaler årlig ekkokardiografi, og kardiologene må gjøres oppmerksom på dette [31]. Be kardiolog om mål på høyre atrium areal (cm²) og hastigheten på trikuspidalklaff-tilbakestrøm (TR hastighet i m/s) som inngår i DETECT-kalkulatoren.

Vurder ev MR-cor, Holter-monitorering og måling av troponin-nivå.

Obs

• 10-15% av SSc-pasienter utvikler pulmonal hypertensjon.

• Pasienter med begrenset kutan SSc med lang sykdomsvarighet, anti-centromer antistoff og telangiektasier er mest utsatt for utvikling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH).
• Vurder utvikling av pulmonal hypertensjon ved økende dyspne, funksjonstap, økende slitenhet og tretthet. Bruk DETECT-kalkulatoren og henvis til et PH-spesialistsenter for høyresidig hjertekateterisering.

Behandlingsmål ved påvist pulmonal arteriell hypertensjon

Beholde/forbedre NYHA funksjonsklasse, forbedring av 6-minutters gangtest, fall i proBNP, hemodynamisk bedring (ekkokardiografi, høyresidig hjertekateterisering). Oppnå «lavrisiko»-status (se tabeller under).

Ved diagnosetidspunkt er det anbefalt å bruke «Tabell 1» med hensyn til så mange risikoparametere som mulig, med stor vekt på NYHA, 6-min gangtest, proBNP og hemodynamikk. Ved oppfølging er det anbefalt å bruke «Tabell 2» som diskriminerer gruppen med middels risiko bedre og hjelper med å veilede behandling (se behandlingsalgoritme under). Tilleggsvariabler vurderes ved behov, spesielt mål på høyre hjertehalvdel og hemodynamikk. Individuelle faktorer som alder, kjønn, sykdomstype, komorbiditet og nyrefunksjon må også vurderes.

Tabell 1 (risikostratifisering ved PAH ved diagnosetidspunkt; hentet fra 2022 ECS/ERS guidelines)

Tabell 2 (risikostratifisering ved PAH under oppfølging; hentet fra 2022 ECS/ERS guidelines)

En kan også bruke Reveal risk calculator 2.0.

Ved pulmonal arteriell hypertensjon anbefales kombinasjonsbehandling med medikamenter fra forskjellige klasser fra diagnosetidspunkt. Start med ett medikament (f.eks. PDE5-hemmer) og legg til ett annet (f.eks. ERA) etter 1 uke. Informer pasienten om diagnose og behandlingsforløp /oppfølging hvor pasienten må forberedes på at det kan bli aktuelt med ytterligere behandling (IP-reseptor agonist) hvis progresjon. Ikke alle som starter med IP-agonist opplever symptomlindring, men som regel ser en bedring av hemodynamikk (økt CO eller fall i PVR).

Ikke-farmakologisk behandling

• Vurder henvisning til pulmonal hypertensjon – rehabiliteringsopphold (for eksempel på LHL-Gardermoen).

• Oksygentilskudd under flyreise: vurderes på individuelt grunnlag, og ved spørsmål bør lungelege konsulteres. Ved SpO2 > 95% kreves ikke oksygentilskudd
• Langtids oksygenbehandling (LTOT) anbefales hos PAH pas med vedvarende arteriell pO₂ < 8 kPa

Farmakologisk behandling

Behandling i samarbeid med kardiolog.

Diuretika ved tegn på høyresvikt og væskeretensjon

Bumetanid: dosering justeres med pasientens vekt/væskebalanse

Behandling av PAH (Sjekk oppdatert LIS-anbud)

Nitrogenoksid virkningsvei (EULAR B)

Fosfodiesterase 5 (PDE5)-hemmer

• Sildenafil 20 mg x 3
• Tadalafil 40 mg x1

Endotelin virkningsvei (EULAR B)

Endotelinreseptorantagonist (ERA) [32] (Obs leverprøvekontroll månedlig)

• Macitentan 10mg x1 [33].
• Ambrisentan. Startdose 5mg x1, kan økes til 10mg avhengig av respons (ev 2,5 mg x1 i 4 uker med doseøkning til 5 mg hvis tidligere levertoksisitet på annen ERA) [34].
• Obs ambrisentan (Volibris) er kontraindisert ved ILD

Prostasyklin virkningsvei (EULAR A)

Prostasyklinanaloger

• Epoprostenol i.v.

Prostasyklin reseptorangonist (IP-reseptor agonist) (EULAR B)

• Seleksipag 200 mikrog x 2 med opptrapping mot høyest tolererte dose [35, 36].

Antikoagulasjon

• Warfarin anbefales ikke ved SSc-assosiert PAH. Obs risiko for GI blødning

Viktige interaksjoner

• C02K X01 Bosentan - G04B E03 Sildenafil: Nedsatt konsentrasjon av sildenafil (50-70 %); økt konsentrasjon av bosentan (50 %)
• C02K X01 Bosentan - B01A A03 Warfarin Nedsatt konsentrasjon av warfarin (gjennomsnittlig 30% i interaksjonsstudie), økt risiko for terapisvikt
• B01A C Selexipag - B01A B Heparin group Økt blødningsrisiko

Behandlingsalgoritme for PAH (hentet fra 2022 ECS/ERS guidelines)

Registrer: Refluks, dysfagi, oppblåsthet, vekttap, magesmerter, forstoppelse/diare, avføringslekkasje og rektalprolaps. Vekt.

UCLA-GIT score (se skjema nederst).

Nærmest alle pasienter med SSc har påvirkning av mage/tarmsystemet. Symptomene kommer ofte tidlig i forløpet og forverres over tid. Man bør spørre etter spesifikke symptomer (spesielt fekal inkontinens) da disse ikke alltid rapporteres av pasientene.

Aktuelle undersøkelser:

RTG-øsofagus, gastroskopi, hydrogenpusteprøve, pH-manometri, koloskopi, CT-abdomen og kapselendoskopi. Labprøver med tanke på malabsorpsjon/annen tarmsykdom.

Vurder utredning for annen tarmsykdom som cøliaki, inflammatorisk tarmsykdom og tarmkreft.

Behandlingsmål

Symptomlindring, unngå komplikasjoner (Barrets-øsofagitt, GAVE, anemi, vekttap, malabsorpsjon og aspirasjonspneumoni).

Munnhule

• Munnøvelser (se Hud og slimhinner)
• Regelmessig tannlegetjeneste (krav på refusjon)

Refluks/øsofageal dysmotilitet

Ikke-farmakologisk behandling

• Små og hyppige måltider
• Drikke mye til måltid
• Tygge godt og spise langsomt
• Unngå sene kveldsmåltider
• Elevasjon av hodeenden til sengen
• Unngå overvekt
• Unngå kaffe, te, juice, sjokolade og alkohol.

Farmakologisk behandling

Syrenøytraliserende behandling

Protonpumpehemmer (PPI) (EULAR B): Kontinuerlig og ofte i høy dose, tas 60 min før måltid

• Pantoprazol 20-40 mg x 1-2 eller

• Esomeprazol 20-40 mg x 1-2

PPI kan suppleres med:

• Alginsyre 1-3 tyggetabl. tygges godt 30min etter måltid og om kvelden. Ev 10-20 ml mikstur 30 min etter måltid og om kvelden (uten resept).
• H2-blokker: Ranitidin 150-300 mg x 1-4 ved behov. Famotidin er et annet H2-blokker-alternativ. Kan kombineres med PPI.

Prokinetisk (EULAR C)

• Metoklopropamid 10 mg x 3. Tas 30 min før måltid. Obs ekstrapyramidale bivirkninger.
• Prukaloprid 2 mg x 1
• Domperidon (Motilium) 10-20 mg x 3-4, tas 30 min før måltid. Søk reg.fritak og refusjon. Obs risiko for alvorlige hjertebivirkninger, som lang QT-tid, hjerterytmeforstyrrelser og plutselig hjertedød.
• Erytromycin 250 mg x 1/ved behov. Obs lang QT-tid ev 3 mg/kg x 3 i.v.
• Pyridostigmin ved uttalt dysmotilitet og spesielt hvis mye obstipasjon. Må søke om refusjon [37].

Ved terapisvikt:

• Ved dysfagi til tross for PPI kan en vurdere buspiron 5 mg x 3 [38]. Obs interaksjon med andre medikamenter og risiko for tilvenning.
• Kirurgi: Roux-en Y gastric bypass (foretrekkes), evt. Nissen fundoplikasjon [39].

GAVE-forandringer i ventrikkelen: Ses hyppigst hos pasienter med anti-RNAP-3-antistoff, men er også hyppig ved andre antistoffprofiler. Obs ved jernmangelanemi eller andre tegn på GI-blødning. Behandling er som oftest gastroskopi med argonplasmalaser.

Bakteriell overvekst

Intermitterende bredspektret antibiotikabehandling (2-3 uker, gjentagelse med et annet antibitikum (rotasjon) ved behov) (GRADE D)

• Rifaksimin for eks. 550mg x 3 i 14 dager.

• Ev. ciprofloksacin, metronidazol, trimetoprim-sulfametoksasol
• Metronidazol er førstevalg ved positiv metantest ved pusteprøve

Motilitetsforstyrrelser

• Ikke-fiberrik kost, ev henvisning til klinisk ernæringsfysiolog
• Ingen dokumentert effekt av probiotika
• Ingen dokumentert effekt av spesifikke dietter
• Rikelig drikke
• Laksantia (laktulose, initialt 15-30 ml i 2-4 dager, vedlikehold 10-20 ml daglig, Laxoberal 5-10 dråper om kvelden)
• Loperamid ved diare
• Visiblin ved diare
• Minifom kapsel 1 x 3-4 hvis mye luftsmerter og gassansamling
• Prokinetisk behandling (se over)

Vurder:

• Næringsdrikker (henvis ernæringsfysiolog)

Intestinal pseudoobstruksjon

• Vurder klyster hvis tegn på obstipasjon
• Vurder ventrikkelsonde hvis kvalme/oppkast
• I.v. væske og parenteral ernæring i samråd med KEF
• Prokinetisk (eks lavdose erytromycin IV 3mg/kg) Obs QT tid [40]
• Antibiotika hvis mistanke om bakteriell overvekst

Fekal inkontinens

• Henvis til lokal gastroenterolog/bekkensenter
• Hjelpemidler/bind
• Vurdere sakral nervestimulering, men effekten er usikker [41, 42].

Genitalia

• Obs: Spør etter seksuell dysfunksjon. Det er hyppig tilstede hos både menn og kvinner.
• Mannlig impotens, seksuell dysfunksjon (sildenafil ofte liten effekt). Henvis til urolog. Ev gynekolog/sexolog

Definisjon

Akutt innsettende og progredierende fall i nyrefunksjon med eller uten ledsagende hypertensjon hos pasienter med SSc hvor andre årsaker til fallende nyrefunksjon er utelukket.

Obs

• Pasienter med raskt progredierende diffus kutan SSc med kort sykdomsvarighet, og pasienter med anti-RNAP-3 antistoff er spesielt utsatt for utvikling av renal krise. Disse pasientene bør måle blodtrykk ukentlig hjemme.

• Behandling med høydose prednisolon ( > 10mg) er en risikofaktor for utvikling av renal krise.
• Pasienten må informeres om å ta kontakt ved symptomer på malign hypertensjon, som for eks. hodepine, kvalme, oppkast osv.

Mistanke

• Rask fallende nyrefunksjon

• Nyutviklet progredierende hypertensjon (De fleste har BT > 150/90 eller en BT-stigning på minst 20 mmHg) (BT-stigning > 30 mmHg systolisk eller > 20 mmHg diastolisk) (høyrisikopasienter bør vite hva de har i BT og ev ha BT-apparat hjemme)

• Encefalopati, retinopati eller debuterende hjertesvikt uten kjent årsak

Utredning

• Forhøyet BT som er stigende
• Fallende GFR, stigende kreatinin, fallende urinproduksjon
• Orienterende labprøver utover rutineprøver. Rundt 50 % kan ha tegn på trombotisk mikroangiopati (TMA):
  • Trombocytter (fallende)
  • LD (stigende)
  • Haptoglobin (fallende)
  • Retikulocytter (stigende)
  • Troponin (stigende)
  • pro-BNP (mulig prognostisk markør hvor økt nivå er korrelert med alvorlighetsgrad av nyresvikt) [43, 44]
  • Komplement C3, C4 (komplementforbruk vanlig ved trombotisk mikroangiopati)
  • Klassisk, alternativ og lektin komplementaktiveringsvei
  • SC5b-9 komplementaktiveringsprodukt
• Ved mistanke om trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP): ADAMTS13. Prøven må tas før plasmaferesebehandling

• Evt ANA, systemisk sklerose- og myositt-blot hvis ukjent status
• ANCA og anti-GBM
• Coombs test (autoimmun hemolytisk anemi må utelukkes)
• Lupus antikoagulant og antikardiolipin antistoff (CAPS må utelukkes)
• Blodutstryk (shistocytter > 1 %)
• Nyrebiopsi anbefalt når hypertensjonen er normalisert, ved normotensiv SRC når nyrefunksjonen er stabilisert. Biopsien vil vise karforandringer (vaskulopati) uten nedslag av immunkomplekser eller inflammasjon.
• Oftalmoskopi for å avdekke retinopati
• EKG for å avdekke eventuell rytmeforstyrrelse
• Ekkokardiografi med spørsmål om perikardvæske, svikt, PAH.

Diagnostikk

Diagnosen baseres på fallende nyrefunksjon uten kjent årsak med eller uten ledsagende hypertensjon hos pasienter med SSc.

Diagnosen normotensiv SRC (hos 10 %) defineres som:

• 50 % stigning av serum kreatinin fra utgangsverdi for den enkelte pasient, eller 20 % over øvre normalgrense + en av følgende:
  • Proteinuri > 2+
  • Hematuri > 2+ eller > 10 røde blodceller per synsfelt
  • Trombocytter < 100 000

Det kan være vanskelig å differensiere SRC fra trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og atypisk hemolytisk uremisk syndrom (atypisk HUS). Ved TTP kan feber og blødninger forekomme. Redusert ADAMTS13-aktivitet ved TTP, mens ved SRC er det normal ADAMTS13-nivå. Konferer med hematolog. Det er indikasjon for plasmaferese i tillegg til ACE-hemmer ved TTP.

Monitorering under innleggelse

1. BT kontrolleres hver time til stigningen flater ut. Deretter hver annen time til BT er normalisert.
2. Telemetri etableres
3. Urinproduksjonen kontrolleres (timediurese)
4. Sykepleier kontroller ødemutvikling og respirasjon hver 4. time (hjertesvikt)
5. Etabler samarbeid med nefrolog og hematolog
6. Rutineblodprøver samt
   • Perifert blodutstryk (schistocytter > 1 %) i samarbeid med hematolog, LD, haptoglobin (mikroangiopatisk hemolytisk anemi) og elektrolytter
   • Trombocytter og retikulocytter (trombotisk mikroangiopati = trombocytter < 100 000 eller økt antall retikulocytter)
   • Klassisk, alternativ og lektin komplementaktiveringsvei
   • SC5b-9 komplementaktiveringsprodukt

Prognose

Residiv er meget sjelden, men kan forekomme hvis en seponerer ACE-hemmer. Normalisering av nyrefunksjon hos 10-40 %. Rundt 50 % trenger forbigående dialysebehandling. Det kan ta mndr før en kan avslutte dialyse, men omtrent 20 % ender i kontinuerlig dialyse. Man bør vente 1,5-2 år før man utfører evt. nyretransplantasjon. 5 års overlevelse 30-50 %. Normotensiv SRC har dårligere prognose enn hypertensiv SRC.

Behandling [45]

Innsettes hurtigst mulig etter sikker diagnose. Pasienten bør ved innledning av behandling overflyttes til intensivavdeling for overvåkning og monitorering av behandling. Samarbeid med nyrelege anbefales

Blodtrykksbehandling

ACE-hemmer [46] (EULAR C).

• Ved sirkulatorisk stabil pasient startes ramipril 5 mg, opptrappende til 10 mg/d.
• Ved sirkulatorisk ustabil pasient startes captopril (Capoten). Startdose 6,25 mg - 12,5 mg, gradvis økning med ytterligere 12,5-25 mg hver 4. til 8. time. Maks captoprildose 300-450 mg/d.

ACE-hemmer-dose økes forsiktig slik at systolisk BT synker med 20 mmHg per døgn og diastolisk BT med 10 mmHg per døgn. Dette inntil BT er normalisert. Målet er å nå pasientens utgangs-BT innen 72 t.

Ved normotensiv SRC starter en med 6,25 mg captopril. Hvis god toleranse, kan dosen økes til 12,5 mg. Videre doseøkning må styres etter BT grunnet risiko for hypotensjon. Når BT og nyrefunksjonen er stabil, kan captopril erstattes med annen ACE-hemmer med lengre halveringstid.

Det er viktig å være klar over at serum kreatinin kan fortsette å stige selv om BT er i bedring etter oppstart av ACE-hemmer. Stigende kreatinin etter oppstart av ACE-hemmer må ikke feiltolkes som bivirkning av ACE-hemmer.

Dobbel RAS hemming med kombinasjon av angiotensin II hemmer og ACE hemmer anbefales ikke. Hvis manglende respons på ACE hemmer, anbefales tillegg av kalsimkanalblokker*.

Andre alternativer ved utilstrekkelig effekt inkluderer:

a) α-antagonist

b) Endotelin-1 dual reseptorblokker (bosentan) - ikke godkjent indikasjon og utprøvende behandling (MEDUB).

c) Intravenøs nitroglycerin-infusjon

d) Ilomedin

* Formulering endret 25.06.23 (red. adm.)

Komplementforbruksbehandling

Ved holdepunkt for TMA (atypisk HUS) med komplementforbruk kan eculizumab vurderes. En får ikke vaksinert pasienten før oppstart, men pasienten bør få antibiotikaprofylakse mot meningokokker og kapselkledde mikrober (penicillin eller amoxicillin)

Støttebehandling

Vurdere fortløpende infusjon av SAG, Trc. Plasmaferese? Dialyse?

Hjertesvikt

Nitroglycerin-infusjon hvis økende hjertesvikt.

Nyretransplantasjon

Nyretransplantasjon vurderes hos pasienter med nyresvikt (dialysekrevende) i 1,5-2 år etter behandlingsstart. For å redusere risiko for residiv, bør en ved transplantasjon i størst mulig grad unngå høydose steroider og calcineurinhemmer. Lavdose steroider, mykofenolatmofetil og sirolimus kan benyttes. Residivfrekvens for renal krise er meget lav (2,1%) [47].

Alle pasienter bør informeres om Norsk Revmatikerforbund. Informer om sklerodermigruppen. Muligheter på revmatismesykehuset Lillehammer for rehabiliteringsopphold. Alle pasienter bør informeres om lærings og mestringskurs på OUS. Påmelding sendes til Lmskkt@ous-hf.no eller Oslo universitetssykehus HF, Rikshospitalet, Lærings- og mestringssenteret postboks 4950, Nydalen 0424 Oslo.

Pasienter med systemisk sklerose har krav på refusjon av tannlegeutgifter.

Vedlagte spørreskjemaer:

• Generelle spørreskjemaer
  • Scleroid.pdf
  • S-HAQ.pdf
• Interstitiell lungesykdom:
  • L-PF (impact).pdf
  • L-PF (symptoms).pdf
  • KBILD.pdf
• Gastrointestinal affeksjon
  • UCLA GIT.pdf