Blodsykdommer

An open-label, first-in-human, single agent, dose escalation study for the evaluation of safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics and anti-tumor activity of SAR442257 in patients with relapsed and refractory multiple myeloma and relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma

Protokollnummer: TED16364

EudraCT nummer: 2019-003390-26

Hovedutprøver: Alexander Fosså (AFF@ous-hf.no) for lymfom, Fredrik Schjesvold (fredrikschjesvold@gmail.com) for myelomatose

Indikasjon

Myelomatose, residiv eller refraktær sykdom etter minst 3 tidligere behandlingslinjer inkludert proteasominhibitor og anti-CD38-behandling
Non-Hodgkin lymfom (NHL), residiv eller behandlingsrefraktær sykdom uten aktuell standard behandling tilgjengelig.
Kurene i CMS starter på dosenivå 4 (P-DL 4)

Kurmatrise

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppløsningsvæske	Adm.tid	Beh.dager
SAR442257 syklus 1	Eskalerende doser innen hvert dosenivå fra 0,06 µg/kg til 0,4 µg/kg *)	iv infusjon	NaCl 9 mg/ml, volum avhenger av total dose. Leveres ut fra apoteket i 50 ml sprøyter	4 timer Gjelder alle doser i syklus 1	Dag 1, 2, 3, 4 og 5, deretter dag 7, 10, 14, 17, 21 og 24
SAR442257 syklus 2+	Target dose innen hvert dosenivå, fra 1 µg/kg til 30 µg/kg. Maks dose 3600 µg *) [ev. 3520 µg §)]	iv infusjon	NaCl 9 mg/ml, volum avhenger av total dose. Leveres ut fra apoteket i 50 ml sprøyter	2-4 timer **)	Dag 1 og 4 i hver uke fra og med syklus 2

Kurintervall: En behandlingssyklus er 27 dager i syklus 1, 28 dager i senere sykluser. Behandlingen kan fortsette til sykdomsprogresjon.

*) I protokollen er SAR442257 dosert i ng/kg. I CMS kommer dosen ut som µg. For omregning, se tabell nederst i dokumentet

§) Maksdosen på 3520 µg gjelder for pasienter som behandles på et intermediært dosenivå med 22 µg/kg - dosenivå 8+, kur felles 111b og 112b]

**) Fra og med syklus 2 kan infusjonstiden reduseres med 30 min. pr. infusjon forutsatt ingen infusjonsrelatert reaksjon (IRR)

Blodprøver/ kurkriterier

Forundersøkelser: EKG hos alle, ekko-Doppler ved NHL.

Det er ikke spesifiserte kurkriterier for hver dose SAR442257. Se protokoll for studiens in- og eksklusjonskriterier.

Blodprøver før hver syklus: Vekt, hematologisk status, elektrolytter, glukose, leverfunksjon, nyrefunksjon, ferritin, LD. Se protokoll for detaljer, seksjon 1.3.1 fra s. 20, seksjon 8 fra s. 65, og tabell 10 og 11, seksjon 10.2, Appendix 2 fra s. 89.

Tumorlyseprøver ved tumorlyserisiko. Protokoll seksjon 10.6.3, tabell 14 s. 101.

Premedikasjon

Gis 30-60 min. før infusjonen med SAR442257

Deksametason

20 mg iv før første dose (dag 1 syklus 1)
4 mg iv før de neste dosene (dag 2-5 i syklus 1)
20 mg iv før første target-dose (dag 7 i syklus 1)
Eventuelt reduksjon til 10 mg før senere doser forutsatt ingen infusjonsrelatert reaksjon på tidligere doser. Kan gis po fra og med syklus 2

Paracetamol 750-1000 mg po/iv

Famotidin/ranitidin iv/po avhengig av tilgjengelighet

Antihistamin, f. eks. deksklorfeniramin 5 mg iv eller cetirizin 10 mg po.
Protokollen sier iv administrasjon før de første 4 infusjonene

Montelukast 10 mg po før hver infusjon i syklus 1. Senere valgfritt.

Antiemetika

Ikke nevnt grad av emetogenisitet eller anbefaling om antiemetisk behandling i protokollen

Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

Annen støttemedikasjon

Infeksjonsprofylakse etter lokale retningslinjer. I praksis pneumocystisprofylakse (trimetoprim-sulfa eller alternativ) og antiviral profylakse (valaciklovir)
Myeloide vekstfaktorer (G-CSF/GM-CSF) er tillatt unntatt profylaktisk i syklus 1
Bisfosfonater er tillatt
Se for øvrig protokoll for tillatte supplerende medikamenter/støttebehandling, seksjon 6.5 side 58-59

Spesielle forholdsregler

SAR442257 må infunderes gjennom polyetylen(PE)-slangesett med maks innvendig diameter 1 mm og maks lengde 2 m
Det må brukes 0,2 µm/4,5 cm² in-line filter av polyetersulfon (PES)
Det skal ikke skylles gjennom infusjonssettet når SAR442257 er ferdig infundert. Infusjonssett kobles fra og iv tilgang skylles med NaCl i samme hastighet som SAR442257 er infundert
Tumorlyseprøver, profylakse og behandling: væskebehandling, allopurinol/rasburikase etter vanlige retningslinjer
Anafylaksiberedskap tilgjengelig
2 doser Tocilizumab skal til enhver tid være tilgjengelig på behandlingsstedet (protokoll seksjon 8.2.6.2.1.1, s.73)

Observasjoner:

Syklus 1:
- Puls, BT, temp. og respirasjon ved infusjonens start og hvert 30. min. gjennom hele infusjonen, deretter hver time i 4 timer, deretter etter individuell vurdering
- Pasienten skal observeres i sykehus i minst 48 timer etter hver infusjon i syklus 1 til og med første infusjon av target-dosen (dag 7). Etter senere infusjoner skal pasienten observeres i sykehus i minst 24 timer forutsatt ingen IRR (protokoll flere steder, bl.a. seksjon 8.2.6.1 s. 71)

Syklus 2 og videre:
- Puls, BT, temp. og respirasjon ved infusjonens start, etter 30 og 60 min., deretter hver time til 2 timer etter avsluttet infusjon, deretter etter individuell vurdering
- Minimum 3 timers observasjonstid etter hver dose i syklus 2, kan reduseres etter individuell vurdering fra syklus 3 forutsatt god toleranse
Infusjonsrelaterte reaksjoner: Se protokoll seksjon 10.6.1, tabell 12 fra s. 99
- Grad 1: Mild, forbigående reaksjon, ingen tiltak
- Grad 2: Responderer straks på avbrutt infusjon og symptomatisk behandling. Gi en ekstra dose antihistamin og/eller metylprednisolon 100 mg iv (eller tilsvarende), annen støttebehandling etter behov. Infusjonen med SAR442257 kan gjenopptas med redusert infusjonshastighet når symptomene er gått tilbake.
- Grad 3: Langvarig reaksjon som ikke responderer straks på avbrutt infusjon og symptomatisk behandling, eller som kommer tilbake etter initial bedring. Gi en ekstra dose antihistamin og/eller metylprednisolon 100 mg iv (eller tilsvarende), adrenalin og annen støttebehandling etter behov. Individuell vurdering om det er trygt å gjenoppta infusjonen med SAR442257.
- Grad 4: Livstruende reaksjon. Gi adrenalin, en ekstra dose antihistamin og/eller metylprednisolon 100 mg iv (eller tilsvarende), annen støttebehandling etter behov. Krever seponering av SAR442257.

Dosejustering

Etter protokoll (seksjon 6.6 fra s. 60)

Evaluering

Etter protokoll

Ekstravasasjon

Sannsynligvis lite/ikke vevstoksisk

Cytostatika - tiltak ved ekstravasasjon

Utskillelse

Nedbrytning til aminosyrer

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Bivirkninger

Infusjonsrelaterte reaksjoner.
Allergiske reaksjoner (infusjonsreaksjoner) ved medikamentell kreftbehandling

Cytokinfrigjøringssyndrom (CRS): For gradering, se protokoll seksjon 10.6.2, tabell 13 s. 100. Feber, kvalme, hodepine, fatigue, muskelsmerter, resp.besvær med oksygenbehov, hypotensjon etc. Ved CRS grad 2 skal det startes behandling med tocilizumab.

Pasientinformasjon

Protokollens informasjons- og samtykkeskjema

Tabeller over dosenivåer

*) Tabell over dosenivåer i syklus 1 (P-DL 4-9. P-DL er «primary dose level»). Fra protokollens tabell 3, seksjon 4.1 s. 43. Dosene er angitt i ng/kg (protokoll) og µg/kg (CMS). I protokollens tabell 3 er det også angitt intermediære dosenivåer (I-DL). De intermediære dosenivåene er betegnet nivå 7+ (kur felles 109b, 109c og 110b) og nivå 8+ (kur felles 111b og 112b)