MEN1 pasienter utvikler hyperplasi og tumorutvikling i paratyreoidea, hypofyse og enteropankreatiske endokrine celler. Klinisk kreves 2 av disse 3 hovedkomponenter for å stille diagnosen. Arvegangen er autosomal dominant og skyldes mutasjoner i MEN1-genet. Over 20 ulike svulster er assosiert med MEN1 (Tabell 1). MEN1 manifesterer seg klinisk vanligvis i voksen alder, men både primær hyperparatyroidisme, hypofysetumores, NET og carsinomer er beskrevet i tidlig barnealder. Biokjemisk tegn på sykdom, for eksempel hyperkalsemi/forhøyet parathormon kan sees mange år før øvrige kliniske manifestasjoner oppstår.

* PPOM: tumor som lager pankreatisk polypeptid. ** VIP: vasoaktivt intestinalt peptid.

MEN1 skyldes hovedsakelig kimbanemutasjoner i tumorsupressorgenet MEN1. Bærere har en MEN1-mutasjon og så skjer det en somatisk mutasjon i det andre MEN1-genet i affisert organ, slik at hyperplasi og tumorutvikling skjer. Arvegangen er autosomal dominant og viser nær 100 prosent pentrasjon ved 50 års alder. Hittill er over 600 ulike mutasjoner beskrevet i MEN1. Det er påvist noen grad av genotype/fenotype korrelasjon ved at endringer av enkelte aminosyrer oftere sees i familier med bare primær hyperparatyreoidisme, mens mutasjoner som fører til et forkortet ikke-funksjonelt protein oftere har en fenotype med alle de tre hovedkomponentene. Noen familier med tumorutvikling typiske for MEN1 har mutasjoner i CDKN1B-genet, en tilstand som ofte betegnes MEN4.

Primær hyperparatyroidisme pga. hyperplasi eller multiple paratyroidea adenomer er den hyppigste og vanligvis første manifestasjonen. Biokjemiske tegn til primær hyperparatyreoidisme sees typisk allerede i tenårene og symptomatisk hyperkalsemi opptrer i ung voksen alder. De neuroendokrine pankreas- og duodenaltumorene (NET) karakteriseres av å være multiple. Vanligst er såkalte hormoninaktive, etterfulgt av gastrinomer og insulinomer. I motsetning til isolerte gastrinomer er MEN1-gastrinomene oftest lokalisert i duodenalveggen og ikke i selve pankreas. Om lag 50 % blir maligne. Selv med lymfeknutemetastaser er prognosen god, men faller ved fjernmetastaser (20 % overlevelse etter 5 år).

Tymuskarsinoider er maligne og rammer hovedsakelig menn, mens godartede bronkialkarsinoider sees hyppigst hos kvinner. Angiofibromer i ansiktet, kollagenom på torso og lipomer kan være nyttig for presymptomatisk diagnose hos risikopasienter, før hormonproduserende svulster dukker opp.

Brystkreft anses ikke som en del av MEN1 syndromet, men kvinner med MEN1 syndrom har likevel 2-3 ganger øket risiko for mammacancer. Brystkreft ved MEN1 synrom oppstår i ynger alder enn i bakgrunnsbefolkningen (snitt alder ved debut 48 mot 58-61 år).

Gendiagnostikk for MEN1 mutasjon er indisert ved:

• Indekspasient med klinisk MEN1-diagnose (2 av 3 hovedkomponenter)
• Pasienter med mistenkt eller atypisk MEN1-tumor som omfatter:
  • Parathyroidea adenom < 40 år
  • Hyperplasi/adenom i flere paratyreoidekjertler
  • Residiverende primær hyperparatyroidisme
  • Gastrinom, uansett alder
  • Multiple pankreas-NET, uansett alder
• Karsinoider i tymus, lunge og magesekk
• Førstegradsslektninger av kjente bærere av MEN1-mutasjon (fra 5 års alder)

Rutinemessig biokjemisk testing for hormonproduserende svulster med start ved 5 års alder hos asymptomatiske i fare for å utvikle MEN1 har vært anbefalt (se ref. 1).

Blodprøver

Primær hyperparatyreoidisme: fritt kalsium, PTH, 25-OH vitamin D.

NET: gastrin, fastende blodsukker, kromogranin A¹.

Hypofysetumor: prolaktin, IGF-I.

Ved klinisk mistanke om spesifikk tilstand utredes dette biokjemisk som hos pasienter uten MEN1.

Billeddiagnostikk

MR av hypofyse, thorax og abdomen. Undersøkelse for NET i pankreas og duodenalområdet kan suppleres med endoskopisk ultralyd om modaliteten er tilgjengelig. MR anbefales fremfor CT for å redusere strålebelastningen over tid.

¹ Nytten av kromogranin A ved MEN1 er omdiskutert.

Ulike typer svulster behandles i hovedsak som hos pasienter med de samme sykdommene uten MEN1 syndrom.

Hyperparatyroidisme: Samme indikasjonsstillinger som ved vanlig hyperparatyreoidisme. Standardoperasjonen er subtotal paratyroidektomi (3,5 kjertler) med samtidig cervical tymektomi. Ved residiv kan total paratyroidektomi gjøres med autotransplantasjon.

Ved entero-pancreatiske svulster er operativ behandling indisert ved insulinomer og gastrinomer, ikke-hormonproduserende NET over 2 cm i diameter, glukagonomer og VIPomer. Operasjonsmetode bestemmes individuelt, men det anbefales alltid å gjøre duodenotomi for å lete etter små NET i duodenalveggen. Symptomene fra gastrinomer kan behandles med protonpumpehemmer. Funn av NET hos pasienter med MEN1 bør diskuteres i multidisiplinært team.

Tumorbehandling ved MEN1 er mindre vellykket enn ved sporadiske svulster. Flere pasienter har vedvarende hormonproduksjon etter kirurgi og annen tumorrettet behandling. Økt mortalitet er relatert til entero-pankreatiske NET og karsinoid i tymus.

Årlig klinisk undersøkelse med prøvetaking som under diagnostikk. MR-hypofyse, thorax og abdomen hvert 3. år. Hyppigere på klinisk indikasjon, ev. supplert med endoskopisk ultralyd.

I familier med få sykdomsmanifestasjoner kan mindre omfattende oppfølgingsprogram følges.

Kvinner med MEN1 syndrom bør informeres om økt forekmost av brystkreft. Noen anbefaler skreening for mammacancer fra fylte 40 år.