Lymfom

Primary treatment of follicular lymphoma with rituximab-lenalidomide-tafasitamab for high-risk disease and rituximab-lenalidomide with a 1:1 randomization to tafasitamab for low-risk disease: a phase II study – NLG-FL7

Hovedutprøver: Marianne Brodtkorb (meide@ous-hf.no )

EU CT number: 2023-508196-36-00

Sponsor: Karolinska University Hospital, Björn Wahlin, MD, PhD

Indikasjon

Nydiagnostisert follikulært lymfom (FL). Studien er en fase II-studie som skal utrede om tillegg av tafasitamab til standardbehandling vil forbedre resultatene ved førstelinjebehandling av FL.

Pasientene stratifiseres til høy risiko (HR), ca. 30 % av pasientene, eller lav risiko (LR). Lavrisikopasientene randomiseres 1 : 1 til å motta standardbehandling (rituksimab-lenalidomid - R2) med eller uten tillegg av tafasitamab. Studien er åpen.

Alle pasienter får lenalidomid po i henhold til protokoll.

Siden lenalidomid administreres peroralt, er det ikke inkludert i kurene her.

Kurmatrise

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppl.væske	Adm.tid	Behandlingsdager
LR-pasienter randomisert til R2:
lymfom 257: Rituksimab	375 mg/m²	iv	NaCl 9 mg/mL til kons. 2 mg/mL	Første dose opptrappende, senere 30 min, se spesielle forholdsregler	Uke 1-4: Dag 1, 8, 15 og 22
lymfom 258: Rituksimab	375 mg/m²	iv	NaCl 9 mg/mL til kons. 2 mg/mL	30 min	Uke 12-24 Dag 1
*Lenalidomid )**	15 mg daglig	po			Dag 1-28 uten opphold, deretter kontinuerlig fra dag 1 i uke 12 til dag 7 i uke 28
LR-pasienter randomisert til R2-tafa og HR-pasienter uke 1-4 (lymfom 259):
Rituksimab	375 mg/m²	iv	NaCl 9 mg/mL til kons. 2 mg/mL	Første dose opptrappende, senere 30 min, se spesielle forholdsregler	Dag 1, 8, 15 og 22
Tafasitamab	12 mg/kg	iv	250 mL NaCl 9 mg/mL	Første dose opptrappende, senere 2 timer, se spesielle forholdsregler	Dag 2, 8, 15 og 22
*Lenalidomid )**	15 mg daglig	po			Dag 1-28 uten opphold
LR-pasienter randomisert til R2-tafa og HR-pasienter uke 12-26 (lymfom 260):
Rituksimab	375 mg/m²	iv	NaCl 9 mg/mL til kons. 2 mg/mL	30 min	Dag 1
Tafasitamab	12 mg/kg	iv	250 mL NaCl 9 mg/mL	2 timer	Dag 1 og 15
*Lenalidomid )**	15 mg daglig				Dag 1 i uke 12 til dag 7 i uke 28, gis kontinuerlig
HR-pasienter: tafasitamab vedlikehold uke 30-52 (lymfom 261):
Tafasitamab	12 mg/kg	iv	250 mL NaCl 9 mg/mL	2 timer	Dag 1
*Lenalidomid )**	15 mg daglig	po			Dag 1-21 i hver 28-dagers syklus

Sykluslengde: Ikke godt definert i protokollen, men en syklus tilsvarer 28 dager. Kurene er derfor benevnet med uker istedenfor sykluser.

*) Lenalidomid bestilles ikke i CMS, rekvireres i MetaVision eller på resept.

Vedlikeholdsbehandling: HR-pasienter får vedlikeholdsbehandling med tafasitamab/lenalidomid. LR-pasientene får ikke vedlikeholdsbehandling

Forundersøkelser

Se protokoll

Blodprøver/kurkriterier

Det skal tas hematologisk og biokjemisk status på dag 1 i hver 28-dagers syklus. Det er ikke definert spesifikke kurkriterier, men doser kan avbrytes eller utsettes ved reaksjoner, infeksjoner etc., se protokollens seksjon 6.4.

Premedikasjon

Før rituksimab:

Paracetamol 1 g po og cetirizin 10 mg po (alternativt deksklorfeniramin 5 mg iv) gis 30-60 min før rituksimab.

Steroid og eventuelt montelukast etter individuell vurdering, men protokollen anbefaler montelukast på dag 1 i uke 1 for å redusere riskoen for infusjonsrelaterte reaksjoner.

Før tafasitamab:

Dag 2 uke 1: Antihistamin, paracetamol, steroid tilsvarende 50-100 mg prednisolon eller 6-12 mg deksametason. Eventuelt montelukast etter individuell vurdering.

Når tafasitamab gis på samme dag som rituksimab, gis premedikasjonen før rituksimab.

Premedikasjon kan utelates etter uke 4 hvis det ikke har vært infusjonsrelaterte reaksjoner etter foregående infusjon.

Antiemetika

Lav emetogenisitet

Annen støttemedikasjon

Alle pasienter:

Trimetoprim-sulfa 80 mg/400 mg, 1 tablett daglig (pneumocystisprofylakse)
Valaciklovir 250 mg x 2 (profylakse mot HSV/VZV-reaktivering). Startes i løpet av de første 14 dagene av studiebehandling, kontinueres til minst 1 måned etter avslutning.
G-CSF (filgrastim/PEG-filgrastim) og ev. andre vekstfaktorer (EPO, thrombopoietin) er tillatt etter indviduell vurdering
Tromboseprofylakse ved lenalidomid: acetylsalicylsyre, lavmolekylært heparin eller DOAK (apixaban el. tilsvarende) etter individuell vurdering.

Spesielle forholdsregler

Når rituksimab og tafasitamab gis på samme dag, skal rituksimab alltid gis først.

Rituksimab:

Lege og anafylaksiberedskap tilgjengelig ved 1. kur

Allergiske straks-reaksjoner (proteinutløst) er sjeldne og kommer vanligvis umiddelbart etter oppstart av infusjonen
Langt hyppigere er bivirkninger i form av frostanfall/frysninger/blodtrykksfall og bronkospasmer som kommer etter en tid (15-90 min.). Dette skyldes cytokiner frigjort ved henfall av sirkulerende tumorceller
Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) ved medikamentell kreftbehandling
Rituksimab-posen må behandles forsiktig for å unngå skum i posen

Infusjonshastighet rituksimab:

1. dose (og ved alvorlig komplikasjon ved forrige infusjon):
- Fyll infusjonssettet med rituksimab før du begynner
- Vurder langsom infusjon av NaCl (500-1000 mL). Bruk treveiskran ved sideskyll. Pasienten skal overvåkes den første timen og tilses hyppig under hele infusjonen
- BT og puls måles før start, hvert 15. min den 1. timen av infusjonen deretter hver time (eller ved endringer) til avslutning av rituksimab-infusjonen
- Startdose 50 mg/t (25 mL/t) de første 60 min, økes deretter med 50 mg/t (25 mL/t) hvert 30. minutt til maks infusjonshastighet 400 mg/t (200 mL/t)
- Dersom pasienten får bivirkninger som BT-fall, frostanfall, feber og dyspné, stoppes infusjonen og lege tilkalles. Når symptomene er forsvunnet, kan infusjonen startes igjen med 50 % infusjonshastighet. Dersom ingen bivirkninger oppstår, økes hastigheten med 50 mg/t (25 mL/t) hvert 30. minutt
Ved milde infusjonsrelaterte reaksjoner ved forrige rituksimab, vurder om opptrappende hastighet skal benyttes:
- Blodtrykk og puls måles før start og etter kur (og ved eventuelle reaksjoner)
- Start med 50 mL/t i 15 min, 100 mL/t i 15 min, 300 mL/t i 15 min. Dersom ingen komplikasjoner, øk igjen til maks hastighet (totalvolum x 2 mL/t)

2. rituksimab og senere (dersom forrige infusjon er gitt uten komplikasjoner):
- Blodtrykk og puls måles før start og etter 2. kur (og ved eventuelle reaksjoner)
- Fra 3. kur måles BT og puls bare før start
- Gis over 30 min

Tafasitamab:

Lege og anafylaksiberedskap tilgjengelig
Observasjoner: BT, puls, resp. og temp. måles før infusjonen, minst 3 ganger i løpet av infusjonen og 15 min. etter avsluttet infusjon. Hyppigere om det anses nødvendig.
Minimum observasjonstid etter avsluttet infusjon: 15 min.

Infusjonshastighet tafasitamab:

Første dose: Start med 70 mL/time i 30 min, deretter 125 mL/time (ca. 2,5 timers infusjonstid
Senere doser: 125 mL/time (2 timers infusjonstid)

Dosejustering

Rituksimab og tafasitamab dosejusteres ikke.

For lenalidomid: Se protokoll seksjon 6.3.1.

Evaluering

Etter protokoll

Ekstravasasjon

Sannsynligvis ikke vevstoksisk.

Cytostatika – tiltak ved ekstravasasjon

Utskillelse

Antistoffer som rituksimab og tafasitamab brytes ned til aminosyrer og videre til urea som skilles ut i urin. Lang halveringstid, men kontakt med utskillelsesprodukter er ikke skadelig. Spesielle forholdsregler er ikke nødvendig.

Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Bivirkninger

Infusjonsrelaterte reaksjoner. Cytokine release syndrome: Sees som frysninger, feber, stivhet, flushing, urticaria, angioødem, halsirritasjon, hoste, trykk for brystet, dyspné eventuelt bronkospasmer.
Hypo- eller hypertensjon. Hypoksi. Tumorlysesyndrom kan forekomme.

Benmargsdepresjon: Nøytropeni, trombocytopeni. Alle normale B-celler forsvinner i 3-6 måneder etter behandlingen, substitusjon med immunglobulin kan bli nødvendig.

Lenalidomid: Benmargshemming, immunsuppresjon. Gastrointestinale bivirkninger. Venøse tromboemboliske komplikasjoner. Utslett, kløe, tørr hud. Myalgi, skjelettsmerter. Perifer nevropati. Asteni/fatigue. Bivirkningene er ofte doseavhengige.

Allergiske reaksjoner (infusjonsreaksjoner) ved medikamentell kreftbehandling