Axial spondyloartritt

07.09.2022Versjon 0.4

Innledning 

Spondyloartritt (SpA) er samlebetegnelse på en heterogen gruppe kroniske, inflammatoriske, revmatiske lidelser som forårsaker inflammasjon og osteoproliferative forandringer i iliosakralledd (sakroiliitt) og vertebralcolumna (spondylitt). Dette forårsaker kroniske ryggsmerter, tilstivning av thorax/columna og aktivitetslindring. Andre muskel-og skjelettmanifesjoner er inflammasjon costovertebralt, manubriosternalt, sternoclavikulært, costokondralt, entesitt i ekstraspinale enteser, artritt og daktylitt. Fremre uveitt, inflammatorisk tarmlidelse, psoriasis og mukokutane lesjoner kan opptre som ekstraartikulære manifestasjoner. Sykdomsgruppen er assosiert med Humant Leukocytt Antigen B27.

 

Vi deler gruppen inn i Axiale Spondyloartritter (aSpA) og Perifere Spondyloartritter (pSpA) avhengig av om symptomer fra rygg eller perifere ledd dominerer(1).

 

Bruk av MR og nye kliniske kriterier, har gjort det mulig å diagnostisere axial spondyloartritt i tidlig sykdomsfase, før de strukturelle forandringene opptrer på røntgen/CT. De axiale Spondyloartrittene har derfor, inntil nylig, vært delt inn i Radiografisk axial SpA (R-aSpA) og Non-Radiografisk SpA (NR-aSpA). R-aSpA har vært det mer moderne navnet på Ankyloserende spondylitt(Mb Behkterev).

 

Skille mellom R-aSpA og NR-aSpA er på vei ut i klinisk praksis, da man etter hvert har sett at sykdomsbyrden, kliniske trekk og effekten av behandling er nokså like i de to gruppene.

 

Den rådende oppfatningen er derfor at begrepet axiale SpA skal brukes om hele gruppen, og at dette er en sykdom hvor enkelte individer utvikler radiografiske forandringer over tid(2), mens andre ikke gjør det.

 

Rundt 10-20 % av pasientene med axial SpA utvikler Ankyloserende Spondylitt(R-aSpA) i henhold til de gamle modifiserte NewYork-kriterier fra 1984.

Forekomst 

Prevalensen varierer mellom ulike etniske populasjoner. Gjennomsnittsprevalensen for AS i Europa er 24/10.000. Prevalensen av AS blant HLA B 27 positive personer er 5-6 %. Rundt 78 % av pasienter med axial SpA er HLA B 27 positive. Det er en arvelig øket risiko for axial SpA i disponerte familier. Blant annet er det en 7,9 % øket risiko for å få sykdommen hos barn av pasienter med AS.

 

Gjennomsnittsalder ved debut av symptomer på AS er 26 år. Menn rammes hyppigere av axial spondyloartritt enn kvinner, i forholdet 2-3:1.

 

Dersom debut < 18 år betraktes sykdommen som juvenil.

Axial spondyloartritt modell 

Definisjoner/klassifikasjon 

Axial SpA (ASAS kriterier fra 2009) dersom:

Alder < 45 år med ryggsmerter ≥ 3 mnd. og

 

Sacroiliitt på

1)MR

2)CT/rtg (iht Modifiserte

NY-kriterier)

og

≥ 1 SpA trekk

eller

 

HLA B27

og

≥ 2 SpA trekk

 

SpA trekk

  • inflammatorisk ryggsmerter
    1. Debut < 40 år
    2. Gradvis innsettende
    3. Aktivitetslindring
    4. Forverring i hvile
    5. Nattlige ryggsmerter
  • positiv familieanamese hos 1. eller 2.gr slekning (AS, psoriasis, uveitt, IBD, reaktiv artritt)
  • artritt (før/nå)
  • entesitt (akillesenefeste/plantartfasiitt før/nå)
  • fremre uveitt (før/nå)
  • daktylitt (før/nå)
  • psoriasis (før/nå)
  • inflammatoriske tarmsykdom (før/nå)
  • god effekt av NSAIDS (24-48 timer etter fulldose)
  • HLA B27 positiv
  • CRP stigning under pågående smerter.

 

Perifer SpA (1)

Hos pasienter med KUN perifere symptomer, uten ryggsymptomer.

 

  • ≥ 1 SpA trekk
    • uveitt
    • psoriasis
    • MbCrohn/Ulcerøs colitt
    • forutgående infeksjon
    • pos HLA B 27
    • IS-artritt på bilder uten ryggsymptomer

og

  • artritt

eller

  • entesitt

eller

  • daktylitt
eller
  • ≥ 2 andre SpA trekk
    • artritt
    • entesitt
    • daktylitt
    • historie med IBD
    • familieanamnese på SpA

Funn røntgen/MR/CT 

Røntgen IS-ledd positiv dersom:(4,5)

  • Sakroiliitt grad ≥ 2 bilateralt eller grad 3-4 unilateralt

 

Radiografisk funn ved røntgen vertebral columna:

  1. Erosjoner
  2. Sklerose
  3. Squaring
  4. Shiny corners
  5. Overbroende syndesmofytter(vertikale)
  6. Fusjon av fasettledd, costovertebralledd, IS-ledd, vertebrae.
  7. Osteoporose

 

Radiografiske funn ved røntgen bekken, sakral -og vertebralcolumna ved psoriasis:

  1. Entesittrelatert beinete påleiringer ”skjegg”
  2. Oftere unilateral sakroiliitt
  3. Paramarginale syndesmofytter

 

MR funn i IS-ledd (6,7,8)

Aktiv inflammatoriske lesjoner (STIR/post-gadolinium T1)

  • benmargsødem: 1 lesjon på minst 2 påfølgende snitt, eller minst to lesjoner på ett snitt.)
  • kapsulitt
  • synovitt
  • entesitt

 

Kroniske inflammatorsiske lesjoner (Normal T1)

  • sklerose
  • erosjoner (T1 fettsupprimert eller T2 gradient echo)
  • fettinfiltrasjon(klart avgrensede lesjoner med homogent signal)
  • beinbroer/ankylose

 

 

Typiske MR funn i vertebral columna

Lokalisasjon

Beskrivelse

Spondylitt(affeksjon av corpus vertebrae)

≥3 hjørnelesjoner med benmargsødem på fremre og bakre hjørne av vertebrae , hyppigere thoracalt enn lumbalt.

Spondylodiskitt

I benmarg på dekkplaten nær diskus

Artritt i fasettledd

C2-S1

Artritt i costovertebralledd

Th1-Th12

Entesitt i spinalligamenter

Supraspinal ligament, interspinal ligament, ligamenta flava

Syndesmofytter/ankylose

Overbroing eller fusjon mellom vertebrae

 

Funn ved CT

  1. Erosjoner
  2. Sklerose
  3. Ankylose

Utredning 

Klinikk

Sykdommen er karakterisert av gradvis innsettende inflammatorisk pregede ryggsmerter med varierende intensitet og utbredelse, nattlig oppvåkning, morgenstivhet, tilstivning i hvile, ofte vekslende glutealsmerter og aktivitetslindring. Medfølgende fatique, feber og vekttap kan forekomme. Perifere artritter opptrer oftest i store ledd, hyppigere i undereks. enn i overeks.

 

Entesittsmerter opptrer både ekstra- og intraspinalt i leddkapslerfester, sene/ligamentfester i spinae/thorax/achilles/plantart/tuber ossis ischii m.fl..

 

Fremre uveitt, inflammatorisk tarmsykdom(Mb Crohn, UC), psoriasis, daktylitt, uretritt/gastroenteritt kan forekomme før, under eller etter debut av ryggsmerter. Komorbiditet/komplikasjoner er ulike hjerte-karmanifestasjoner, osteoporose med vertebrale brudd, nevrologiske manifestasjoner og sjeldent renal sykdom.

  • Anamnese
  • Full klinisk undersøkelse
  • Perifer leddstatus
  • Ryggstatus, inkludert modifisert Schober, Thoraksekskusjon, lumbal lateralfleksjon, occiput-veggavstand
  • Dersom symptomer på uveitt, henvise øyelege
  • EKG evt Ecco cor >50 år mtp utvikling av aortainsuffisiens

 

Laboratoriediagnostikk

  • CRP/SR kan være forhøyet og sees ofte som en aktivitetsmarkør.
  • HLA B 27: er en sterk genetisk risikofaktor for AS og opptrer hos > 90% av AS-pasientene.
    • Genet er verken nødvendig eller tilstrekkelig alene for å forårsake sykdommen.
  • Seronegativitet: Fravær av RF, anti CCP og ANA.
  • lav terskel for u-clamydia
  • dersom kronisk diare, sjekk Hemofec, Fecaltest, evt tarmpatogener og henvise evt Gastroenterolog.

 

Bildediagnostikk (9)

  • Rtg.IS-ledd (innskutte bilder) kan utelates i tidlig sykdomsfase. Hos pasienter med sikker axial spondyloartritt, bør røntgen av thorakal-,lumbaosakral- og evt.cervikalcolumna tas mtp funn av syndesmofytter, da dette funnet predikerer fremtidig dannelse av nye syndesmofytter.
  • MR IS-ledd (bør avventes minst ett år etter fødsel pga tolkningsproblemer).
  • MR av vertebrale columna gir ingen sikker tilleggsinformasjon til MR IS-ledd alene, men ser i stedet ut til å øke faren for flere falske positive funn.(7,8). Dersom man likevel velger å ta MR vertebrale columna, er funn thorakalt og i bakre hjørner av spinae, samt laterale/posteriore deler av columna noe mer spesifikke for axial SpA enn andre funn.
  • CT IS-ledd: Dersom MR IS-ledd ikke kan utføres eller dersom de strukturelle forandringene er vanskelige å vurdere, kan CT IS-ledd, evt røntgen av andre deler av columna, nyttes for diagnostisk avklaring.
  • Rtg bekken og vertebralcolumna: Hos en pasient med mistanke om psoriasis er det god grunn til å ta et rtg bekken og columna mtp å se etter entesittforandringer (”skjegg”) eller mer paramarginalt pregede syndesmofytter, noe som i så fall vil støtte denne diagnosen. Ved mistanke om spinalfraktur, anbefales røntgen/CT av affiserte region.
  • Rtg thorax: mtp hjertestørrelse/aortarot/apikal fibrose og mtp behov for biologisk behandling.
  • Ultralyd: Både MR og ultralyd kan brukes i diagnostikken av perifere artritter, tenosynovitter, entesitter og bursitter. UL av IS-ledd er ikke anbefalt foreløpig.
  • DEXA-måling:
    • Osteoporose uten lumbale syndesmofytter: DEXA av hofte og lumbalcolumna.
    • Osteoporose med lumbale syndesmofytter: DEXA av hofte og laterale segmenter av columna

Diagnose 

Kombinert tilnærming – hviler på kombinasjonen av anamnese, kliniske funn, radiologiske funn, laboratorieresultater og behandlingsrespons. Når det er moderat til høy mistanke om spondyloartrittsykdom, øker en positiv HLA B 27 sannsynligheten for sykdom.

 

Dersom man ikke har funn på MR, røntgen eller CT, er det god praksis å bruke observasjonsdiagnosen Z 03.8. Det anbefales da ny bildediagnostikk etter 1-4 år avhengig av klinisk utvikling.

 

M46.8 Non-Radiografisk SpA brukes dersom ASAS kriteriene oppfylles og der er klassiske MR-funn i IS-ledd.

 

M46.9 (eller Z03.9 OBS Uspesifisert Non-Radiografisk SpA?) brukes dersom det ikke er funn på MR eller annen billeddiagnostikk av rygg.

 

M45 Ankyloserende Spondylitt/Radiografisk Axial SpA brukes dersom Modifiserte New-York kriterier fylles eller det ved ASAS-kriteriene er radiografiske funn i hht mNY-kriteriene.

 

Dersom en pasient har en spondyloartritt med samtidig IBD, psoriasis eller mistanke om reaktiv artritt, er det mest presis å bruke koder og betegnelse som dekker disse, eks M07.2 /L40.5 Psoriasisspondyloartritt.

ICD-10 koder 

ICD-10 kode

M 45

Ankyloserende spondylartritt (Mb Bekhterev)/Radiografisk axial SpA.

Diagnose ihht New-York kriteriene

M46.1

Sacroiliitt, ikke klassifisert annet sted.

Ved isolert sacroiliitt uten nærmere avklart diagnose.

M46.8

Annen spesifisert inflammatorisk lidelse i ryggsøylen (Non-radiografisk axial spondyloartritt).

Ved axial SpA som oppfyller ASAS klassifikasjonskriterier med sikre MR- funn

M46.9

Annen uspesifisert inflammatorisk lidelse i ryggsøylen.

Ved axial SpA som oppfyller ASAS klassifikasjonskriterier uten sikre MR-funn.

M08.1

Juvenil spondyloartritt

 

M07.2+L40.5

Psoriatisk spondylartritt

 

M07.4+K50.1

Spondylartritt assosiert med Mb Crohn

 

M07.5+K50.1

Spondylartritt assosiert med Ulcerøs kolitt

 

M02.8

Reaktiv artritt med axial affeksjon

 

Differensialdiagnoser 

  • Akutt og kroniske mekanisk ryggsmerter med eller uten funn av anatomiske patologi
  • Diskusskader, spondylose, skoliose, spondylolistese, spondylolyse, tendinopati, spinal stenose,skader i IS-ledd m.fl.
  • Fibromyalgi
  • Diffus Idiopatisk skjelett hyperostose(DISH):oftest normale IS-ledd , bevarte diskushøyder og negativ HLA B27
  • Vertebrale kompresjonsfrakturer
  • Infeksjon i iliosakralledd. Oftest unilateral, intens, med andre infeksjonstegn.Inflammasjon i omliggende vev.
  • Osteitis kondensans ilii
  • Erosiv osteokondrose eller Schmorls knuter: degenerativ disklidelse
  • Familiær Middelhavsfeber

Behandling 

I henhold til ASAS-EULAR anbefalinger fra 2016 er prinsipper om fler-/tverrfaglighet, Treat-to-Target og individualisert behandling viktige. Behandlingen skal skje i samråd med pasienten, inneholde både farmakologiske- og ikke-farmakologiske metoder og ha som mål å få god kontroll over inflammasjon og symptomer, forebygge progressiv strukturell skade, opprettholde/normalisere funksjon og sosial deltakelse. Kostnader skal betraktes.

 

Behandlingsmål (Target)

1. Klinisk remisjon/minimal sykdomsaktivitet mht muskelskjelettsymptomer (artritt, daktylitt, entesitt, axial sykdom). Det må tas hensyn til ekstraartikulære manifestasjoner, komorbiditet og psykososiale faktorer.

  • bedring i ASDAS/BASDAI .
  • reduksjon av smerter med min. 2 cm på 10 cm VAS-skala
  • bedring i BASMI/BASFI
  • normalisering av fysisk funksjon (kun realistisk i tidlige sykdomsstadier)

 

2. Normalisering av inflammasjonsparametre (CRP, SR)

 

3. MR av IS-ledd og/eller columna kan nyttes dersom man trenger informasjon i tillegg til klinikk og biokjemi, for eksempel i forbindelse med vurdering av oppstart med biologisk legemiddel, eller der man ikke får forventet respons av biologisk legemiddel

  • STIR sekvenser kan nyttes og kontrastbruk er ikke nødvendig. UNNTAK: juvenile SpA.
  • det er ikke nødvendig med regelmessige rtg eller MR-kontroller.
  • Røntgen av IS-ledd og/eller columna kan nyttes til å monitorere tilkomst av struktuelle forandringer, særlig beinnydannelse, men ikke oftere enn hvert 2.-3. år.

 

4. Forebygge strukturell skade.

 

 

 

 

NSAIDS (13,19)

Vanligvis god symptomatisk effekt ved axial spondyloartritt. Denne er doseavhengig. Det må tilstrebes full dose i minimum 14 dager for å evaluere potensialet til legemiddelet. Dersom symptomgjennombrudd ved lavere doser eller seponering, bør kontinuerlig bruk i høydose anbefales. Kontraindikasjoner og gastroproteksjon må vurderes.

Det er nå mindre sannsynlig at NSAIDS bremser beinnydannelse ved kontinuerlig bruk. Nyere studier har ikke kunnet konfirmere dette(19)

 

Analgetika

Paracetamol/opioid(liknende)-medikamenter ved restsmerter, eller dersom annen behandling er kontraindisert/dårlig tolerert.

 

Glukokortikosteroider

Lokale injeksjoner i inflammerte ledd kan vurderes(direkte evidens mangler).

Systemiske steroider bør ikke brukes over tid. Kortvarig høydosekur kan vurderes(25).

 

Syntetiske DMARDS (14)

Salazopyrin EN eller evt Methotrexat er førstevalg ved perifer artritt.

Syntetisk DMARDS skal normalt sett ikke nyttes ved ren axial affeksjon(20, 21, 22), men kan vurderes dersom annen behandling er kontraindisert/har manglende effekt. Skal i så fall prøves i en begrenset periode.

 

Biologiske DMARDS (16)

TNF-blokkere

Behandlingsindikasjonen vurderes individuelt hos utvalgte pasienter med persisterende høy sykdomsaktivitet som ikke har tilstrekkelig effekt av minst 2 ulike NSAIDS. TNF-blokkere synes ikke å hemme radiografisk progresjon så langt og er foreløpig førstevalg ved oppstart bDMARDS.

 

Konsensus kreves i overlegemøte. Retningslinjer for Tbc- og hepatittscreening følges.

 

Indikasjon for TNF-hemmer

A. Axial SpA diagnose settes av revmatolog

og

 

B. Forhøyet CRP og/eller positiv MR og/eller radiografisk sakroiliitt*

og

 

C. Manglende effekt av standard behandling (NSAID og non-farmakologisk behandling):

Alle pasientene

  • Minst 2 NSAIDS over 4 uker(totalt)

Pasienter med dominans av perifere manifestasjoner

  • En lokalinjeksjon hvis det passer
  • Normalt sett et behandlingsforsøk med Salazopyrin EN opp til 1g x 3.

 

og

 

D. Høy sykdomsaktivitet: ASDAS ≥ 2,1 eller BASDAI ≥ 4 ***

 

og

 

E. Revmatologisk konsensus

 

*radiografisk sakroiliitt er obligatorisk for infliximab og IL17i. Forhøyet CRP er den sterkeste prediktoren for respons!

** det er ikke tilstrekkelig å oppfylle ASAS axSpA-kriterier. Klinisk, laboratorie-og billedmessig vurdering må gjøres og andre, potensielt mer sannsynlige diagnoser, må utelukkes.

*** ASDAS foretrekkes fremfor BASDAI da denne gjenspeiler reell sykdomsaktivitet bedre enn BASDAI alene. Høy ASDAS kan føre til syndesmofyttdannelse. Dette er ikke vist ved høy BASDAI.

Effekt evalueres etter 3-4 mnd. Biologisk DMARDS kontinueres dersom bedring i ASDAS ≥1,1 eller BASDAI på ≥2,0

 

 

Adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab og er godkjente for Radiografisk axial SpA/Ankyloserende spondylitt (M45)

 

Adalimumab, certolizumab pegol, etanercept og golimumab er godkjente medikamenter for

Non-Radiografisk axial SpA(M46.8) forutsatt førhøyede inflammasjonsparametre(CRP/SR) ved 2 separate målinger og aktivitetstegn med signifikant beinmargsødem på MR IS-ledd/columna.

 

Ved samtidig uveitt eller IBD bør et antistoff benyttes(adalimumab, golimumab(ikke dokumentert ved uveitt), infliximab, certolizumab) (17)

Valg av TNF-blokker følger gjeldende LIS-anbud

 

Interleukin-17-hemmer

Sekukinumab er indisert til behandling av aktiv radiografisk SpA(ankyloserende spondylitt) og psoriasisartritt hos voksne som har utilstrekkelig respons på konvensjonell behandling som nevnt over.

 

Osteoporose behandling: etter vanlige retningslinjer

 

Kirurgi: noen trenger protesevurdering dersom store destruktive leddskader som gir mye smerter og redusert funksjonsnivå. Evt korrigerende osteotomi av skjeve rygger skal utføres på sentre med slik kompetanse.

Dokumentasjon ved oppfølging 

Dokumentasjon ved oppfølging av pasienter med axial spondyloartritt

Følgende dokumenteres i før oppstart behandling:

  • ASDAS (ansees som beste indikator til å følge sykdomsaktivitet, risiko for syndesmofyttdannelse, behandlingsrespons)
  • BASDAI,
  • BASFI
  • HAQ
  • Pasientens Globale VAS
  • CRP/SR
  • HLA B 27
  • Antall hovne og ømme ledd
  • evt DAS 28

 

Hos pasienter i vedvarende remisjon( > 6-12 mnd) er det nå akseptert at man kan gjøre et forsøk på langsom, gradvis nedtrapping av bDMARDS ved å forlenge intervallet mellom dosene(23,24).

 

Kontroller

  1. Pasienter med nyoppstått sykdom bør som regel følges ved poliklinikken de første 2-5 årene etter at diagnosen er stillet. Dette har til hensikt å følge sykdomsutviklingen i den fasen hvor det vanligvis oppstår størst endringer.
  2. Pasienter som bruker syntetisk/biologisk DMARDS følges opp med individuelt tilpassede intervaller avhengig av effekt av medikamenter og stabilitet i sykdommen. Intervall første behandlingsår: 3-4 mnd, 6 mnd, 12 mnd. Deretter årlig ved stabil sykdom
  3. Lab.prøver kontrolleres i henhold til aktuelt legemiddel. Ved stabil sykdom hver 2.-3. mnd
  4. Pasienter med langvarig sykdom og som bare bruker NSAIDS følges som regel hos fastlegen, dersom ikke særlige forhold hos pasienten gjør oppfølging hos spesialist nødvendig.

Forkortelser 

  • ANA Antinukleær antistoff
  • Anti-CCP Anti-cyclisk citrullinert peptid
  • AS Ankyloserende sponylitt
  • ASDAS Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
  • ASAS The Assessment of SpondyloArthritis international Society
  • aSpA Axial spondyloartritt
  • BASDAI Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
    BASFI Bath Ankylosing Spondylitis Functional Score
    BASMI Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Score
  • BME Bone Marrow Edema
  • CRP C-Reaktivt Protein
  • CT Computer Tomografi
  • DAS Disease Activity Score
  • DEXA Dual Energy X-ray Absorbtionmetry
  • DMARDS Disease-modifying antirheumatic drugs
  • GTI Go Treat It
  • HAQ Health Assessment Questionaire
  • HLA Humant Leukocytt Antigen
  • i.a. intraartikulær
  • IBD Inflammatory Bowel Disease
  • IS Iliosakralledd
  • LIS Legemiddelinnkjøpssamarbeid
  • mN-Y kriterier modifiserte New-York kriterier
  • MR Magnetresonans tomografi
  • NR-aSpA Non-Radiografisk axial spondyloartritt
  • NSAIDS Non-Steroid Antiinflammatory Drug
  • pSpA perifer spondyloartritt
  • R-aSpA Radiografisk axial spondyloartritt
  • RF Reumatoid Faktor
  • Rtg Røntgen
  • SR Sedimentation Rate
  • SSZ EN Salazopyrin Entero
  • STIR Short Tau Inversion Recovery
  • TB Tuberkulose
  • TNF Tumor Nekrose Factor
  • UC Ulcerøs Colitt
  • UL Ultralyd
  • VAS Visuell Analog Skala

Referanser 

  1. Rudwaleit M et al Ann Rheum Dis 2011 70: 25-31
  2. Sieper J, van der Heijde D. Review:Non-radiographic axial spondyloarthritis: new definition of an old disease? Arthritis Rheum 2013;65:543-51
  3. Barkham N A&R 2009:946-54 Song ARD 2011:590-5963 Sieper ARD 2012 Landewe R ARD 2014
  4. Van Linden Valkenburg HA&Cats A. Arthritis and Rheumatism 1984;27:361-368
  5. Rudwaleit et al.Ann Rheum Dis 2009;68 1520-1527
  6. Weber U et.al Ann Rheum Dis 2014; 0:1-7
  7. Ann Rheum Dis 2012;71:1278-1288
  8. Weber et.al; ACR 2012 nov 11 OP#0778
  9. Østergaard et al. EULAR 2014, poster FRI 0127/Scandinavian Congress of Rheumatology 2014
  10. Sieper Ann Rheum Dis 2012
  11. Courtesy by Smolen et.al.,aug.2012
  12. Masiero S.et al. J Rheumatol. 2011;1335-42 Dubey S et al. Rheumatology 2008; 1100-01 Braun J Ann Rheuma Dis 2011;70:896-904 Dagfinrud H The Cochrane Database of systematic Reviews 2009; issue 2 Van der Berg; Rheumatoly(Oxford) 2012 aug;51:1388-96
  13. Poddubnyy D et al. Ann Rheum Dis 2012;71:1616-22 Wanders A et al. Arthritis and Rheum 2005;52:1756-65
  14. Braun J Ann Rheum Dis 2006 Haibel H ARD 2014-10-29 van Denderen JC Ann Rheum Dis 2005: 1761-4
  15. Song IH et al Ann Rheum Dis 2011;70:590-6
  16. Van der Heijde D et al. Arthritis Rheum 2005;52 582-91 Davis JC et at Ann Rheum Dis 2005;64:1557-62 Van der Heijde D et al. Arthritis Rheum 2006;54:2136-40 Inman RD et al. Arthritis Rheum 2008;58:3402-12
  17. Levy-Clarke 2006, van der Horst-Bruinsma 2012, Guignard et al. 2006 , Rudwaleit et al. 2009
  18. Van der Heijde D, et al, Ann Rheum Dis 2017;76:978-991
  19. Sieper J, Listing J, Poddubnyy D, et al. Effect of continuous versus on-demand treatment of ankylosing spondylitis with diclofenac over 2 years on radiographic progression of the spine: results from a randomised multicenter trial (ENRADAS). Ann Rheum Dis 2016; 75:1438-43.
  20. Chen J, Liu C , Liu J. Methotrexat for AS. Cochrane Database Syst Rev 2005;(2)CD004800.
  21. Chen J, Liu C , Liu J. Sulphasalazine for AS. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4)CD004524.
  22. Haibel H, Brandt HC, Song IH, et al. No efficacy of sc MTX in active AS: a 16-week open-label trial. Ann Rheum Dis 2007;66:419-421.
  23. Yates M, Hamilton LE, Elender F, et.al. Is Etanercept 25 mg/week as effective as 50 mg/week at maintaining response in patients with AS? A randomised controlled trial. JRheumatol 2015;42:1177-85.
  24. Cantini F, Niccoli L, Cassara E et.al. Duration of remission after halving of the etanercept dose in patient with AS: a randomized, prospective, long-term, follow-up study. Biologics 2013;7:1-6.
  25. Haibel H, Fendler C, Listing J, et.al. Efficacy of oral Prednisolone in active AS: result of a double-blind, randomised, placebo-controlled short-term trial. Ann Rheum Dis 2014;73:243-46.