Takrolimus

Takrolimus (Prograf®, Advagraf®, Tacni®, Envarsus®, Modigraf®) er et immundempende legemiddel. Takrolimus bindes til cytosolproteinet FKBP12. Komplekset hemmer kalsineurin og fører til kalsiumavhengig inhibering av T-cellesignaltransduksjon og hindrer dermed transkripsjon av lymfokingener. Hemmer spesielt dannelsen av cytotoksiske lymfocytter som er hovedansvarlig for avstøtning av transplantat. Videre hemmes aktiveringen av T-lymfocytter og den T-hjelpercelle avhengige B-celleproliferasjonen, dannelsen av lymfokiner (som interleukin-2, -3 og gammainterferon) og ekspresjonen av interleukin-2-reseptoren.

Indikasjon for bruk av takrolimus:
Profylakse mot avstøtning av transplantat ved allogen lever-, nyre-, eller hjertetransplantasjon. Behandling av avstøtning av allograft ved resistens mot andre immunsuppressive midler.

For mer informasjon rundt forhold som kan påvirke blodkonsentrasjonen - se avsnitt "Annet".

Konsentrasjonsmåling av takrolimus er spesielt viktig for å sikre høy nok konsentrasjon av legemidlet i forbindelse med transplantasjoner.

Pasientforberedelse:
Prøven tas vanligivs medikamentfastende dvs rett før neste ordinære dose og etter at stabil likevekt (steady state) er nådd.

Prøvtaking:
Minimum 1 mL EDTA-rør

Svartid:
Prøvene analyseres 3 dager pr uke (mandag, onsdag og torsdag) og analysesvarene foreligger vanligvis påfølgende virkedag (tirsdag, torsdag og fredag).
(Blodprøven må være mottatt på laboratoriet i Drammen innen kl 11.00 på de angitte analysedagene for at prøvesvaret skal foreligge påfølgende dag.)

Holdbarhet

I romtemperatur (ubeskyttet mot lys): 7 døgn

I kjøleskap (2‐8 °C, mørke): 7 døgn

Terapeutisk område er variabelt og avhenger av type transplantasjon, tid etter transplantasjon og pasientens risikokategori.

Generelt kan man si at takrolimus-nivåer over 15,0 ug/L ofte vil antas som høye, og nivåer under 3,0 ug/L ofte vil antas som lave.

Spesifikke transplantasjonsprotokoller definerer gjeldende terapeutiske områder

Høye verdier: Økt risiko for bivirkninger (infeksjoner, nyretoksisitet, cancer, diabetes, hyperlipidemi, nevrologiske sykdommer m.fl.). Toksisk konsentrasjon er ikke vel definert og f.eks nefrotoksisitet kan forekomme i alle konsentrasjonsområder.

Lave verdier: Økt risiko for terapisvikt (avstøtning, ødeleggelse/tap av transplantert organ). Denne risikoen øker dess lavere konsentrasjonen er og varigheten av subterapeutisk fase.

Prøvesvar < 3,0 µg/L ringes derfor vanligivs ut til rekvirent for polikliniske pasienter, i henhold til "Varslingsgrenser for klinisk farmakologiske analyser" www.farmakologiportalen.no.

Kommentar:

En rekke faktorer kan påvirke farmakokinetikken til takrolimus. CYP3A5-uttrykk medfører økt clearance og økt dosebehov.

MBK-DS Analytisk variasjon - klinisk farmakologiske analyser.

Farmakologiske data: (Prograf® kapsler)

Absorbsjon:
Variabel etter peroral administering.
Cmax oppnås etter 1-3 timer
Biotilgjengelighet: 20-25%. Absorbsjonshastigheten og - graden er størst ved faste. Med mat tilstede reduseres absorbsjonshastigheten og - graden, med mest uttalt effekt etter et fettrikt måltid. Effekten av karbohydratrikt måltid er mindre uttalt. Sterk korrelasjon mellom AUC og bunnkonsentrasjoner i fullblod ved steady state.
Proteinbinding: >98,8%, hovedsakelig til serumalbumin og orosomukoid.
Fordeling: Bindes sterkt til erytrocytter, noe som resulterer i en 20:1 distribusjonsratio mellom fullblod - og plasmakonsentrasjoner. Utstrakt distribusjon i organismen. Vdss (Distribusjonsvolum ved steady state) ca 1300 liter basert på plasmakonsentrasjon og 47,6 liter basert på fullblodkonsentrasjon.

Metabolisme:
Flere metabolitter, kun en har vist signifikant immunsuppressiv aktivitet. Metaboliseres hovedsaklig via CYP3A4 og CYP3A5 i lever og også i betydelig grad i tarmveggen. Er substrat for p-glykoprotein.
Doseringsanbefalinger ved oppstart med hensyn til CYP3A5-genotype finnes her: cpicpgx.org/content/guideline/publication/tacrolimus/2015/25801146.pdf.

Eliminasjon:
Halveringstid: Varierer mellom 11,7 (voksne levertransplanterte) og ca. 43 timer (friske).
Lav clearance: 2-7 liter/time, avhengig av pasientgruppe og alder. Høyere verdier hos pediatriske pasienter.
Tid før steady state nås: 3 dager hos de fleste levertransplanterte ved peroral administering.
Elimineres hovedsaklig via gallen, ca 2% via urinen, >1 % utskilles uomdannet.

Utvalg av interaksjoner som kan påvirke blodkonsentrasjonen av takrolimus:

Legemidler som reduserer takrolimusnivået (de fleste er CYP3A4/3A5 indusere):
Rifampicin
Fenytoin
Fenobarbital
Kortikosteroider
Karbamazepin
Metamizol (ikke registrert i Norge)
Isoniacid
Prikkperikum (Johannesurt)

Legemidler som øker takrolimusnivået (de fleste er CYP3A4/3A5 hemmere):
Azolantibiotika:
(Ketokonazol, Flukonazol, Itrakonazol, Vorikonazol)
Makrolidantibiotika
HIV-proteasehemmere
HCV-proteashemmere
Grapefruktjuice

NB: Ikke fullstendig liste over interaksjoner.

For utfyllende informasjon om legemidlet og interaksjoner se:
Preparatomtaler: www.legemiddelverket.no
Interaksjoner: www.interaksjoner.no

Kromatografisk metode på LC-MSMS ved seksjon Drammen.