Malaria

Malaria er en infeksjon med Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae eller P. knowlesi.

De siste årene har over 70 % av malariatilfellene i Norge vært infeksjoner med P. falciparum. Resten har hovedsakelig vært vivaxinfeksjoner. Infeksjoner ervervet i Afrika er nesten alltid forårsaket av P. falciparum, mens de fleste infeksjoner ervervet i Asia skyldes P. vivax.

Feber er viktigste symptom, og ved vivaxinfeksjon (og infeksjoner med P. ovale og P. malariae) har pasientene ofte bare feber, frysninger og andre feberrelaterte symptomer. Det tar tid før intervallene mellom febertoppene blir regelmessige, og dette er av liten praktisk nytte i speciesdiagnostikken.

Også de fleste falciparumpasienter har et sykdomsbilde preget av feber/frysninger/hodepine, men det er alltid potensiell risiko for utvikling av alvorlige sykdomsbilder med manifestasjoner fra alle organer. Spesielt fryktet er cerebral malaria. Lang tid fra feberdebut til diagnostikk og behandling øker faren for utvikling av alvorlig sykdom og død. Den typiske feberkurven ved falciparuminfeksjon har febertopper med 48-timers intervall, men avvik fra dette mønsteret forekommer hyppig, særlig i starten av sykdommen. Falciparummalria er den viktigste infeksiøse årsaken til reiserelatert død i Europa. Alvorlig sykdom kan unntaksvis ses ved vivaxmalaria og knowlesimalaria.

Anamnese med opplysninger om opphold i malariaområder de siste måneder, og sykdom med feber som hovedsymptom, skal straks gi mistanke om malaria. Personer som har vokst opp i endemiske områder kan få reaktivering av kronisk, lavgradig malaria flere år etter siste mulige eksponering, spesielt under graviditet. Ved falciparummalaria kan pasienten, i tillegg til feber, ha symptomer fra en rekke organer: hjerne, nyrer, lever, lunger, tarm osv.

NB! Malaria ervervet i Afrika skal oppfattes om falciparummalaria dersom det ikke er helt sikre holdepunkter for infeksjon med et annet species.

Vanlige blodprøver er til begrenset nytte. Men mange pasienter har lettgradig anemi og/eller trombocytopeni. CRP er vanligvis moderat forhøyet, men unntak forekommer. Ingen leukocytose. LD er ofte forhøyet.

Malariadiagnosen stilles ved påvisning av ringformer og ev. schizonter og gametocytter i tykk og/eller tynn dråpe. Forsøk alltid å stille speciesdiagnose. Det er viktig å avgjøre om pasienten har falciparummalaria eller en ikke-falciparummalaria. Ved mistanke om malaria importert fra Afrika sør for Sahara, hvor forekomsten av falciparummalaria er spesielt høy, må blodutstryk vurderes snarest. På kvelder, netter og helger er dette bakvaktens ansvar hvis forvakten mangler kompetanse.

Ved infeksjonsmedisinsk laboratorium (og i Akuttmottaket) har vi en hurtigtest (Carestart til EDTA-blod, se Hurtigtester og fargemetoder (Hurtigtester)) som har et falciparumspesifikt bånd (HRP2, som kun blir positivt ved falciparummalaria) og et pan-plasmodie-spesifikt bånd (pLDH, som kan bli positivt uansett malariaspecies). Falske negative svar forekommer, særlig ved lav parasittemigrad, som ofte er tilfellet ved ikke-falciparummalaria. Ved falciparummalaria med høygradig parasittemi kan HRP2-båndet gi utslag opp til 4 uker etter vellykket behandling. Positiv hurtigtest bør bekreftes med mikroskopi av erfaren mikroskopør, ellers bør man behandle som for falciparummalaria inntil speciesdiagnosen kan bekreftes med mikroskopi eller PCR, særlig hvis pasienten har vært i Afrika sør for Sahara. Hurtigtesten er særlig aktuell på vakttid når erfaren mikroskopør ikke er umiddelbart tilgjengelig.

• Ringformer: Funn av slanke gracile ringer, flere ringer pr. erytrocytt og to kromatinklumper pr. ring taler for falciparuminfeksjon. Dersom over 2 % av erytrocyttene inneholder plasmodier, er det også et sterkt indisium for falciparummalaria.
• Schizonter: Funn av schizonter taler vanligvis for benign malaria, men kan også sees ved alvorlig falciparummalaria. Antall merozoitter i schizonten gir pekepinn om species. P. ovale-schizonter inneholder aldri mer enn 12 merozoiter, mens P. vivax-schizonter kan inneholde >12 merozoitter.
• Gametocytter: P. falciparumhar bananformete gametocytter. P. vivax (og andre benigne former) har runde gametocytter. Ved falciparummalaria finnes gametocytter i blodet tidligst en uke etter sykdomsdebut, mens de kan være tilstede tidlig i sykdomsforløpet ved ikke-faciparummalaria. Funn av bare gametocytter gir ingen forklaring på pasientens febersykdom.
• Finner man schizonter og/eller gametocytter har man vanligvis intet speciesdiagnostisk problem. Finnes bare ringer må man sammenholde ringenes karakteristika med klinisk sykdomsbilde og smittested. Hurtigtest (se over) kan være nyttige til å påvise falciparummalaria.

Ved usikker speciesdiagnose, uoverensstemmelse mellom mikroskopifunn og resultat av hurtigtesten, spørsmål om dobbeltinfeksjon eller lavgradig infeksjon, kan EDTA-blod sendes til Mikrobiologisk avdeling, Ullevål, for PCR. Denne analysen har høy sensitivitet og spesifisitet.

1. Falciparummalaria

Ikke-alvorlig: Alle pasienter med falciparummalaria bør innlegges; unntaket er enkelte innvandrere som tidligere har hatt malaria, som har lav parasittemigrad, er i god allmenntilstand og kan komme til kontroll ved poliklinikken neste dag. De fleste pasienter kan behandles med peroral medikasjon. Følgende 4 alternativer er like effektive, men de har ulik dosering, bivirkningsprofil, begrensning ved graviditet og pris. WHO anbefaler et artemisinin-kombinasjonspreparat (Eurartesim eller Riamet).

Førstevalg ved vår avdeling:

• Eurartesim (piperakin/dihydroartemisinin), tas på fastende mage, dosering 3 tabl. x 1 i tre dager (vekt <75 kg), 4 tabletter x 1 i 3 dager (vekt >75 kg). Uregistrert, fins på Infeksjonsmedisinsk sengepost. Foreløpig ikke anbefalt til gravide (liten erfaring). Få bivirkninger. Kontraindisert ved forlenget QTc-intervall. EKG må tas før behandling. Dyrt (ca. 1500 kr).
• Riamet (artemeter/lumefantrin), tas med fettrik mat, dosering 4 tabl. ved 0, 8 og 24 timer, og deretter 1/dag i 3 dager (totalt 24 tabl.) ved vekt >40 kg. Uregistrert, fins på Infeksjonsmedisinsk sengepost. Kan gis til gravide, også i 1. trimester. Lite bivirkninger. Kontraindisert ved forlenget QTc-intervall. EKG må tas før behandling. Dyrt (ca. 1500 kr).

Andrevalg (likeverdige):

• Malarone (atovakvon/proguanil), tas med fettrik mat, dosering 4 tabl. daglig i tre dager (totalt 12 tabl.) ved vekt >40 kg. Påvirker ikke QTc-intervallet. Anbefales ikke til gravide (liten erfaring). Få bivirkninger. Kontraindisert ved GFR <30 ml/min. Rimelig.
• Lariam (meflokin), dosering ved vekt 45-60 kg: 750 mg (3 tabl.) straks og 500 mg (2 tabl.) etter 6-8 timer; ved vekt 60-90 kg: 750 + 500 + 250 mg; ved vekt 90-120 kg: 750 + 750 + 750 mg; ved vekt >120 kg: 750 + 750 + 750 + 750 mg. Ikke gi Lariam dersom pasienten er infisert i Thailands grenseområder mot Burma eller Kambodja. Nevropsykiatriske bivirkninger. Kontraindisert ved epilepsi. Kan gis til gravide. Rimelig.

Alvorlig: Ved alvorlig falciparummalaria (>5 % parasittemi og/eller alvorlig organmanifestasjon) eller hvis pasienten ikke kan svelge tabletter eller kaster opp, må man gi artesunat i.v. (Artesun®, ikke registrert, fins på Infeksjonsmedisinsk sengepost).

Dosering artesunat: 2,4 mg/kg kroppsvekt i.v. straks (tilsvarer 3 hetteglass à 60 mg = 180 mg til det fleste voksne pasienter). Samme dose etter 12 og 24 timer. Deretter 2,4 mg/kg i.v. daglig i noen få dager. Når den kliniske tilstanden er tilfredstillende, pasienten kan svelge, og parasittmengden er sunket til <1 %, seponeres artesunat, og man gir en full kur med Eurartesim, Riamet, Malarone eller Lariam p.o. (se ovenfor). Dersom tilstanden etter 2-3 dager ikke tillater overgang til peroral behandling, fortsetter man med artesunat i.v. og legger til doksycyklin i.v./p.o. 200 mg daglig (klindamycin ved svangerskap eller til barn <12 år). Ved behandling med artesunat >3 dager vil ca. 25 % av pasientene senere utvikle post-terapeutisk subakutt hemolytisk anemi (høy LD, lav haptoglobin, høye retikulocytter og negativ Coombs test) som debuterer 1-3 uker etter behandling og kan trenge transfusjon. Pasientene bør derfor følges poliklinisk med ukentlige blodprøver noen få uker etter utskrivelse.

Pasienter med alvorlig/komplisert falciparuminfeksjon bør ligge i en overvåkningsavdeling. Respiratorbehandling og dialyse kan være aktuelle. Ved CNS-affeksjon: vurdér CT og spinalpunksjon (meningitt?). Steroider og mannitol er kontraindisert ved cerebral malaria. Ved alvorlig sykdom med påvirket sirkulasjon: vurdér antibiotikadekning med 3.-generasjons kefalosporin for gramnegativ sepsis.

2. Vivaxmalaria:

Kan ofte behandles poliklinisk.

Hydroksyklorokin tabl. 200 mg (Plaquenil®), 4 tabl. straks, 2 tabl. etter 6 timer, deretter 2 tabl. daglig i 2 dager (totalt 10 tabl.). Alvorlig sykdom behandles med artesunat i.v. (se over).

Etterfølges av primakin for å utrydde hypnozoittene. Standarddosen er 26,3 mg (tilsvarer 15 mg primakin base) x 1 p.o. i 2 uker. Ved vekt >80 kg kan denne dosen være for lav, og pasienten risikerer tilbakefall, særlig hvis smitten har skjedd i Asia. Ev. tilbakefall behandles med full dose hydroksyklorokin pånytt (som over) etterfulgt av dobbel dose primakin fosfat 52,6 mg (tilsvarer 30 mg base) x 1 p.o. i 2 uker.

Primakin kan utløse hemolytisk anemi hos personer med glukose-6-fosfat-dehydrogenase(G6PD)-mangel og pasienter fra Asia, Afrika og østre Middelhavsområdet bør screenes før behandling. Erytrocytt G6PD: 3 EDTA-glass sendes til Klinisk-kjemisk avdeling, Ullevål (normalt >200 enheter/10¹² erytrocytter). Primakin er kontraindisert ved alvorlig mangel (<20 enheter/10¹² erytrocytter), og må gis i redusert dose ved moderat mangel (20-200 enheter/10¹² erytrocytter) (f.eks. 45 mg ukentlig i 8 uker). Primakin skal ikke gis til gravide.

3. Ovalemalaria behandles som vivaxmalaria.

4. Malariaemalaria behandles kun med hydroksyklorokin.

5. Knowlesimalaria (erverves kun i Sørøst-Asia) kan behandles med alle perorale antimalariamidler ved mild infeksjon eller med artesunat i.v. ved alvorlig infeksjon.

Behandlingen er mindre aktuell etter at artesunat ble tilgjengelig for noen år siden.

Indikasjon (omdiskutert)

Alle pasienter med mer enn 30 % parasittemi.

Ved parasittemi >15 % og når én eller flere alvorlige organkomplikasjoner foreligger

• cerebral malaria (nedsatt bevissthet, koma, kramper)
• påvirket respirasjon (lungeødem, ARDS, hurtig respirasjon)
• nyresvikt
• hypoglykemi
• hypotensjon, sjokk
• alvorlig anemi
• DIC og andre koagulasjonsforstyrrelser
• hos eldre pasienter, gravide og hos pasienter med alvorlig grunnsykdom

Gjennomføring

• Blod tappes fra enten dialysekateter i lyske eller fra arteriekran. Hematokrit og volum måles
• Avhengig av Hb, blodtrykk og sirkulasjonsstatus tappes fra 100 til 300 ml med mellomrom på fra 15 minutter til 1 time
• Tappet blod erstattes volum for volum med enheter som inneholder 300 ml SAG-blod og 200 ml plasma. Infusjon i løpet av 1 time
• Som regel vil det være nødvendig å skifte ut et blodvolum på 4-5 liter over 10-15 timer
• Tilførsel av trombocyttkonsentrat avhengig av trombocytopeni

Personale

Utskifting foretas på overvåkningsavdeling med intensivpersonale til stede

• Anestesilege for innleggelse av arteriekran
• Ev. nefrolog for innleggelse av dialysekateter
• Vakthavende ved Blodbanken
• Vakthavende infeksjonsmedisiner for overvåkning av tilstand og bedømming av parasittemi

Blodsmitte så lenge pasienten har påvisbar parasittemi. Enerom ikke nødvendig.

Skriftlig nominativ melding (gruppe A-sykdom) på eget skjema til MSIS med kopi til Smittevernoverlegen i Oslo (Helse- og velferdsetaten, PB 30 Sentrum, 0101 Oslo) og Bydelsoverlegen; kopi sendes til Kommunelegen hvis pasienten bor utenbys. Alternativt kan man sende elektronisk melding direkte til FHI via https://klinikermelding.fhi.no; husk å sende papirkopi til Smittevernoverlegen og Bydelsoverlegen, samt å scanne en papirkopi til journalen.