SLE

Vi har valgt å slå sammen avsnittene om klinikk, diagnostikk og behandling i organspesifikke kapitler. Antifosfolipidsyndrom og SLE ved graviditet er ikke gjennomgått. Prosedyren ble første gang publisert i november 2020. Siste versjon er publisert i august 2021, etter høring.

Forfattergruppen består av

• Merete Valen (Haukeland universitetssykehus)
• Gudrun Elisabeth Norby (Rikshospitalet)
• Karoline Lerang (Rikshospitalet)
• Tina Therese Pedersen (St Olavs hospital)
• Carina Gøtestam Skorpen (Ålesund sykehus)

For spørsmål, kontakt fagrådets representant Carina Gøtestam Skorpen

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en kronisk, autoimmun inflammatorisk sykdom med et vidt spekter av manifestasjoner. Sykdomsforløpet er ofte preget av residiv -og remisjonsperioder. SLE kan affisere nesten alle organsystemer, men med svært varierende klinikk og forløp, fra indolent til fulminant. Over 90 % av pasientene er kvinner, oftest med sykdomsdebut i fertil alder, typisk i 20-30 års alder. Hos voksne menn er sykdomsdebut stort sett like hyppig i alle aldre. Forekomsten er høyere blant personer som opprinnelig kommer fra ikke-europeiske land, og sykdommen er mest alvorlig hos afroamerikanere og latinamerikanere. I Norge er insidens 3 per 100 000, noe som tilsvarer omtrent 120 nye voksne SLE pasienter i Norge per år. Vi har mellom 2100 og 2600 voksne pasienter med SLE i Norge som oppfyller ACR-kriteriene.12 Forekomsten er tilsvarende i Sverige,3 men lavere i Danmark.4

Diagnose

Det finnes ikke diagnostiske kriterier for SLE. Klassifikasjonskriteriene er laget for å kunne velge ut pasienter med høy sannsynlighet for diagnosen ved forskning og skal først tas i bruk når behandlende lege mener at SLE er den mest sannsynlige diagnosen.

Fries og Holman’s diagnostiske prinsipp kan være til hjelp i det kliniske arbeidet:5

1. Forekomst av antinukleære antistoff og
2. Tegn til systemsykdom med minst to organsystem affisert (hud, ledd, nyrer, serøse hinner, blod, lunger, nervesystem) og
3. Fravær av annen diagnose som bedre kan forklare pasientens symptomer

Symptomer og anamnese

• Konstitusjonelle: fatigue, feber, vektendringer
• Muskel-skjelett: morgenstivhet, artralgier, myalgier, artritter, avaskulær nekrose
• Hud/hår: utslett (bla. sommerfuglutslett), fotosensitivitet, alopesi, livedo retikularis
• Slimhinner: orale eller nasofaryngeale sår
• Raynauds fenomen
• Perifere ødemer grunnet nyresvikt eller nefrotisk syndrom
• Nevropsykiatriske: epileptiske anfall, psykose, fokale nevrologiske symptomer
• Pulmonale: pleurasmerter, dyspnoe
• Kardiale: brystsmerter
• Residiverende spontanaborter/svangerskapskomplikasjoner
• Blodpropp
• Medikamentanamnese mtp intoleranse eller medikamentindusert lupus: sulfa-preparater, tnf-hemmere, isoniazid hydralazin, procainamid, minocyclin, penicillamin, immunterapi ved kreftbehandling, mfl

Laboratorieprøver

• Hb, trombocytter, leukocytter med diff. telling, SR, CRP, kreatinin/GFR, CK
• ALAT, albumin, evt. INR
• Haptoglobin, LD, retikulocytter, DAT-test og bilirubin hvis anemi (hemolyse)
• Urinundersøkelser: Urinstix, mikroskopi, protein-kreatinin ratio
• ANA, se eget avsnitt nedenfor
• C3, C4
• Anti- C1q
• Immunoglobuliner
• Antifosfolipidantistoffer: lupusantikoagulant(LA), anti-kardiolipin (aCL) IgG og IgM, anti-β2-glykoprotein (β2-GP) IgG og IgM
• Relaterte tilstander: FT4, TSH, vitamin D, blodlipider
• Differensialdiagnostisk: parvovirus- B19, hepatitt B, hepatitt C, borrelia, epstein-barr

Blodprøver: SR ofte høy. CRP ofte normal, kan være høy ved serositter og artritter. CK forhøyet ved myositt (obs diff. diagnoser MCTD, DM, PM). C3, C4 ofte redusert ved aktiv SLE. Ved lupusnefritt kan anti-C1q-titer brukes for å følge sykdomsaktivitet.

Urinundersøkelser: se etter protein og hematuri på stix og cellesylindre ved mikroskopi.

Angående ANA

Metoder: IIF/Hep2 (indirekte immunfluorescens), ELISA (enzyme-linked immunoassay), MIA (multiplex immunoassay).

• Positiv hos omtrent alle SLE-pasienter i sykdomsforløpet
• Krav om positiv ANA ved de nyeste klassifikasjonskriteriene fra 20196
• ANA-titer korrelerer ikke til sykdomsaktivitet eller prognose
• Ved positiv ANA testes det automatisk for spesifikke antistoffer inkludert anti-dsDNA, anti-Sm, anti-SSA, anti-SSB, anti-U1 RNP
• Anti-dsDNA og anti-Sm har høy spesifisitet for SLE, men anti-Sm har lav sensitivitet
• Anti-dsDNA titer kan fluktuere med SLE-aktivitet. Høyt titer av anti-dsDNA kan være assosiert med aktiv glomerulonefritt
• Høyt titer anti-RNP uten anti-Sm og anti-dsDNA: vurdér muligheten for MCTD
• Anti-Ribosomal P er assosiert til CNS affeksjon
• Histon-antistoff er positiv hos nesten alle med medikamentindusert SLE (men kan også ses hos friske og ved SLE)
• ANA er sjelden negativ tidlig i sykdomsforløpet, hyppigere negativ etter langvarig sykdom og/eller gjennomgått behandling.
• Positiv ANA forekommer hos friske i økende forekomst ved økende alder

Det finnes tre internasjonalt aksepterte klassifikasjonskriterier.678 ACR 1982-kriteriene brukes fremdeles og har vært brukt siden 1982 med en modifisering i 1997 (Tabell 1).

SLICC-kriteriene fra 2012 Bilag 1 SLICC-kriterier 2012.pdf har vist høyere sensitivitet, men lavere spesifisitet.9 I 2019 kom ACR/EULAR 2019 klassifikasjonskriterier for SLE.6 Hensikten var å bedre spesifisiteten, men beholde sensitiviteten for tidlig sykdom. ANA er et inklusjonskriterie og det poengteres at symptomer og funn ikke skal telles dersom det er en annen bedre forklaring.

Tabell 2. ACR/EULAR 2019 klassifikasjonskriterier for SLE

Overordnete behandlingsprinsipper for SLE, med hensikt å fremme «treat to target» innebærer:10

1. At denne skjer på bakgrunn av en felles beslutning mellom den informerte pasient og behandlende lege
2. Behandlingens mål er å sikre langtidsoverlevelse, forebygge organskader og optimalisere livskvalitet ved å kontrollere sykdomsaktivitet og minimere komorbiditeter og legemiddelbivirkninger
3. Behandling av SLE krever en forståelse av sykdommens kompleksitet, som kan kreve et multidisiplinært samarbeid
4. Pasienter med SLE krever regelmessig og langsiktig monitorering med fortløpende vurdering av behov for justering av behandling

Sykdomsaktivitets-indekser

Det er utviklet flere skåringssystemer hvor SLEDAI og BILAG er mest brukt, mens SLEPDAI11 kan brukes i graviditet. SLEDAI er enklest å få til i klinikken Bilag 2. SLEDAI.pdf, og er også tilgjengelig som kalkulator på web.12

Behandlingsmål bør være remisjon eller lav sykdomsaktivitet i alle organsystem. Forslag til definisjon på lav sykdomsaktivitet er SLEDAI ≤ 3 under behandling med hydroksyklorokin eller alternativt SLEDAI ≤ 4 og PGA (physician global assessment) ≤ 1 under behandling med hydroksyklorokin, sDMARDs og prednisolon ≤ 7,5 mg/d.13

Organskade estimeres ved hjelp av SLICC damage index (SDI), som er et validert skåringsverktøy. Symptomer og funn på organskade skal ha oppstått etter diagnosen og ha vært tilstede i 6 mnd, men ikke nødvendigvis være direkte oppstått som følge av SLE.14

Andre scoringsverktøy; QoL (quality of life), VAS (visual analogue scale), Fatigue-severity-score (FSS).

EULAR-anbefalingene fra 2019 er utgangspunktet for både diagnostisering, behandling og monitorering av SLE.13 Man tilstreber å forholde seg til overordnede behandlingsprinsipper for SLE, med hensikt å fremme «Treat to target». Det foreligger flere skåringssystemer som kan brukes i oppfølging av behandlingen. Se «Mål for sykdomsaktivitet, respons og remisjon».

Utover basisbehandling, vil behandlingen være avhengig av sykdomsfase: induksjonsbehandling, vedlikeholdsbehandling og behandling ved remisjon. For behandling i svangerskap vises til Veileder i svangerskap og revmatiske sykdommer.

Grunnbehandling

Antimalariamidler

Basisbehandling til alle med SLE, i mange tilfeller livslang behandling. Skal også brukes i svangerskap.

• Dosering: Hydroksyklorokin (Plaquenil) 200-400 mg daglig
  • Ved høy sykdomsaktivitet initialt eller i forløpet hos pasient med monoterapi aktuelt med 400 mg daglig i 6 - 12 mnd uavhengig av vekt.
  • Tilstrebe dose ≤ 5 mg/kg/dag som vedlikeholdsbehandling grunnet risiko for okulær toksisitet ved langvarig bruk15
• Effekter: Hudaffeksjon, orale sår, ledd og allmenntilstand, forebygger skade i nyrer/CNS, minsker risiko for oppbluss/residiv, bedrer overlevelse, lipidsenkende, mild antikoagulant (hemmer plateaggregasjon -og adhesjon uten å endre blødningstiden, reduserer produksjon av antikardiolipin-antistoffer16
• For bivirkninger og kontrollrutiner, se Konvensjonelle syntetiske DMARDs

Glukokortikoider

Brukes i induksjons -og vedlikeholdsbehandling samt ved sykdomsoppbluss. Det skal alltid tilstrebes lavest mulig dose og seponering ved remisjon.

Dosering:

Puls og høydose (0,5–1 mg/kg/dag)

• Alvorlig sykdom (nyrer, CNS), oppnå rask kontroll
• Oftest 500-1000 mg iv daglig i 3-5 dager, etterfølges av prednisolon 0,5 mg/kg/dag i 4 uker, så redusere med 2,5–5 mg hver 2. uke til 5–7,5 mg daglig som vedlikeholdsdose

Medium dose (0,3- 0,5 mg/kg/dag)

• Serositt, hematologiske manifestasjoner, vaskulitt

Lavdose (0,1- 0,2 mg/kg/dag)

• Artritter, kutane manifestasjoner, vedlikehold etter mer alvorlig sykdom
• Lokalbehandling ved lett til moderat hudaffeksjon

Supplerende immunosuppressiv behandling

Behandlings-algoritmen fra 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus gir en oversikt over behandlingsalternativer ved SLE uten nyreaffeksjon. Se også under organspesifikke kapitler i prosedyren.

A. Kutane manifestasjoner

SLE-manifestasjoner fra hud og slimhinner er vanlig og kan dominere det kliniske bildet og være målorgan for behandlingen. Dersom affeksjon av flere organsystem må behandling rettes mot de mest alvorlige manifestasjonene. Kutan lupus uten SLE er ikke tatt med i behandlingsretningslinjene.

Klinikk

• Fotosensitivitet
• Utslett

• Akutt kutan lupus med sommerfugleksem (forekommer kun ved SLE).
• Subakutt kutan lupus (assosiert med mild SLE og anti-SSA, ofte legemiddelutløst, omtrent 50% utvikler SLE).17
• Diskoid lupus (kronisk kutan lupus, ofte i ansikt og arrdannende. Hos 15-30% av pasienter med SLE. Lokal form: 5-10% utvikler SLE. Generalisert form: 15-28% utvikler SLE).18 Dersom kun diskoid lupus oftest negativ eller lav-titer ANA, sjelden anti-SSA.

• Alopesi: flekkvis og arrdannende eller diffus og non-arrdannende
• Orale eller nasofaryngeale sår.
• Raynaud-fenomen.
• Vaskulitt, oftest urtikariell (varighet > 24 timer).
• Andre manifestasjoner: lupus pannikulitt, livedo retikularis, chillblain lupus.

CLASI (Cutaneous lupus activity and severity index): metode som kan brukes til å måle aktivitet i hudlesjonene ved SLE, for å evaluere behandlingseffekt. Krever erfaring og sikker diagnose.19

Utredning

Hudbiopsi tas både fra utslett (ofte i ansiktet) og fra ikke-soleksponert hud (f.eks nates). Ved SLE vil IF (immunfluorescens) både fra utslett og ikke-soleksponert hud være positiv. Ved diskoid lupus vil IF fra ikke-soleksponert hud alltid være negativ.

Behandling

Generelt

• Solbeskyttelse og begrenset soleksponeringstid; ultrafiolett lys kan utløse eller forverre hudaffeksjon og eventuelt føre til generelt økt sykdomsaktivitet.20
• Røykestopp; Røyking kan utløse eller forverre kutan affeksjon.21 Røyking reduserer effekten av hydroksyklorokin.22
• Vitamin-D mangel bør korrigeres
• Legemiddelanamnese
  • noen legemidler kan utløse kutan lupus, f.eks. terbinafine, TNF-hemmere, antiepileptika, protonpumpehemmere23
  • Immunterapi ved kreft: nivolumab kan gi SCLE,24 pembrolizumab kan gi lupus-liknende kutane reaksjoner og SCLE25

Mild – moderat hudaffeksjon

• Lokale kortikosteroider (initial behandling, evt under okklusjon).
• Lokalbehandling med calcineurinhemmere (tacrolimus/pimecrolimus), fortrinnsvis tacrolimus (Protopic) (ref. Hudavd. HUS). Brukes som vedlikeholdsbehandling etter initial behandling med kortikosteroider.26
• Hydroksyklorokin 200-400 mg/dag. Evt. klorokin (registreringsfritak, mye bivirkninger i forhold til effekt) hvis intoleranse for hydroksyklorokin. Evt. kombinasjon med quinacrine/mepakrine (registreringsfritak, lite brukt i Norge).2728
• Lavdose prednisolon (≤ 7,5 mg/dag).

Uttalt hudaffeksjon

Legg til en av følgende;

• Metotreksat 15 – 20 mg/uke er førstevalg (best studert, ca. 80 % responderer.29
• Azatioprin (vanligvis 2 mg/kg/dag, i 1-2 doser daglig.
• Alternativ hvis kutane manifestasjoner dominerer sykdomsbildet (i samarbeid med hudlege): dapson eller retinoider (fortrinnsvis DLE).
• Talidomid brukes svært sjelden.

Behandlingsresistente mukokutane manifestasjoner

Valg av behandling vil være avhengig av andre manifestasjoner av sykdommen. Sjelden bruk av disse uten systemiske manifestasjoner.

• Belimumab, spesielt når samtidig serologisk aktivitet (komplementforbruk og/eller anti-dsDNA antistoff).3031
• Mykofenolat mofetil.32
• Cyklofosfamid eller rituximab.3334

For oppsummerende behandling ved kutan lupus, se også “S2k guideline for treatment of cutaneous lupus erythematosus – guided by the European Dermatology Forum (EDF) in cooperation with the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV)”

B. Muskel –og skjelettmanifestasjoner

Symptomer fra bevegelsesapparatet forekommer hos 70-80% av pasienter med SLE. Sjelden erosive leddforandringer.

Klinikk

• Morgenstivhet, artralgier
• Polyartikulær artritt, ofte symmetrisk, non-erosiv (spesielt fingre, håndledd, knær)
• Jaccouds arthropati: non-erosive ledd-deformiteter, som ulnardeviasjon finger 2-5, svanehalsdeformiteter, tommel-subluksasjon, 'boutonniere' og hallux valgus
• Tenosynovitter vanlig
• Erosiv artritt, såkalt «rhupus», er uvanlig og man bør vurdere muligheten for om revmatoid artritt foreligger samtidig
• Myositt hos opptil 10% ved SLE, oftest mildere enn ved polymyositt og dermatomyositt
• Osteonekrose (også kalt avaskulær, aseptisk eller ischemisk nekrose)
• Generaliserte fibromyalgiliknende smerter er relativt vanlig, ofte assosiert med fatigue

Utredning

• SR og CRP kan være forhøyet ved artritter
• CK forhøyet ved myositt (obs diff. diagnoser MCTD, DM, PM)
• Røntgen og ultralyd ledd/sener: synovitt/tenosynovitt, sjelden erosjoner, evt. deformiteter
• MR, EMG ved mistanke om myositt
• Røntgen/MR ved mistanke om osteonekrose

Behandling

Lette artritter

• Steroidinjeksjoner i ledd
• NSAIDs (hvis ikke kontraindikasjoner)
• Hydroksyklorokin, basisbehandling. 200-400 mg/dag, tilstreb ≤ 5 mg/kg/dag som vedlikeholdsbehandling15
• Prednisolon 5-20 mg/dag, hovedsakelig som kortsiktige kurer. Hvis behov for behandling i mer enn 2-4 uker, vurdér sDMARD

Moderate – hissige artritter

• Metotreksat2935
• Azatioprin, cyklosporin eller leflunomid36
• Belimumab, spesielt ved samtidig anti-dsDNA antistoff og lave komplement303738

Behandlingsrefraktære artritter

• Rituximab, kun få observasjonsstudier3940
• Biologiske medikamenter som brukes mot revmatoid artritt kan vurderes, bla. abatacept,41interleukin-6 hemmer42
• TNF-hemmere Brukes i hovedsak ikke, obs utvikling av ANA/anti-dsDNA43
• Kirurgi: seneplastikk, proteser (sjelden)

Myositt

Behandles i hovedsak som artritter med kortikosteroider, metotreksat, andre sDMARDs. Begrenset erfaring med biologiske medikamenter. Ved medikamentindusert myopati (kortikosteroider, antimalariamedikamenter, statiner), seponér medikamentet.

Osteonekrose

• Unngå langvarig bruk av høydose kortikosteroider
• Kirurgi: leddproteser

Generalisert smerte og fatigue

Fysisk aktivitet, gjerne med lavintensiv fysisk belastning. Behandling av fatigue er en utfordring ved SLE fordi fatigue kan være del av selve sykdomsbildet, men korrelerer sjelden med sykdomsaktiviteten. Ofte er den sekundær til depresjon eller fibromyalgi, som ofte sees ved SLE. Tvilsom effekt av immunosuppressiv behandling mot fatigue alene, vurdere trening og kognitiv behandling.10

Serositter

Serositt kan manifestere seg som pleuritt, perikarditt eller peritonitt. Ved symptom som gir mistanke om serositt hos en pasient med SLE må det kartlegges om dette er en del av grunnsykdommen eller har en annen forklaring. Infeksjon er den viktigste sekundære årsaken, men lungeemboli, hjertesvikt og malign sykdom er også viktige aktuelle differensialdiagnoser. Serositt ble rapportert hos 23 og 28% i to norske SLE-populasjoner4445 og hos 16-45% i forskjellige europeiske pasientutvalg.464748 Det er vanligere hos menn46 og pleuritt forekommer hyppigere enn perikarditt.47 I vest-Europeiske populasjoner relateres perikarditt til systemsykdom eller skade i 2-7%, mens de er idiopatiske, antatt virale, hos 80-90%.49 Pleuritt er vanligvis mindre alvorlig, mens akutt perikarditt kan bli svært alvorlig og i sjeldne tilfeller medføre utvikling av hjertetamponade eller konstriktiv perikarditt.50 I de nye 2019 EULAR/ACR klassifikasjonskriteriene er serositt et av de kliniske domenene definert som pleura og/eller perikardvæske og akutt perikarditt.6

Klinikk

• Pleurasmerter
• Brystsmerter
• Dyspnoe
• Ikke-produktiv hoste
• Feber
• Magesmerter

Utredning

• Pleuritt: Røntgen thorax, eventuelt HRCT thorax, pleuravæske (differensiere mtp infeksjon/malignitet/inflammasjon)
• Perikarditt: EKG. Ecco cor
• Peritonitt: UL/CT abdomen

Behandling

Behandlingen av serositt er avhengig av alvorlighetsgraden. Hydroksyklorokin inngår som en del av grunnbehandlingen. Dosering av medikament slik som anbefalt i 2019 EULAR anbefalinger for håndtering av SLE13 annrheumdis-2019-supplementary Table 5.pdf

Ved lite alvorlig pleuritt/perikarditt uten tegn til generelt SLE-oppbluss

• NSAIDs 1-2 uker

Ved moderate-mindre alvorlige former av pleuritt/perikarditt

• Prednisolon 0,3 mg-0,5 mg/kg/dag i nedtrappende doser

Immunosuppressiv induksjonsbehandling ved alvorlig perikarditt eller pleuroperikarditt

• Metylprednisolon 500-1000 mg iv x 1 i 3 påfølgende dager, deretter prednisolon 0,5 -1 mg/kg/dag i nedtrappende doser
• Cyklofosfamid kan prøves ved terapiresistens51

Vedlikeholdsbehandling (valg av behandling avhenger av øvrige organmanifestasjoner)

• Hydroksyklorokin ≤5 mg/kg/dag.
• Metotrexate 10-25 mg (sc/po) EN fast dag pr uke
• Azatioprin 2 mg/kg/dag
• Prednisolon 5 -7,5 mg/dag ved utilfredstillende effekt og/eller intoleranse DMARDs
• Belimumab som tillegg ved utilfredstillende effekt DMARDs og/eller lavdose prednisolon. Doseres 10 mg/kg på dag 0, 14 og 28 og deretter hver 4. uke
• Kolkisin kan vurderes ved residiv av perikarditt og ellers kontrollert SLE: 0,5 mg x 1 < 70 kg eller 0,5 mg x 2 ≥ 70 kg i 3-6 mnd.49

Symptomatisk behandling

Ved kronisk pleural smerte uten aktiv serositt, kan det være aktuelt å behandle med NSAIDs, gabapentin og/eller amitriptylin.

Lungemanifestasjoner

Ved mistanke om lungemanifestasjoner hos en pasient med SLE må det kartlegges om de er en del av grunnsykdommen eller har en annen forklaring. Pleuritt er hyppigste primære lungepåvirkning og er beskrevet under serositter. Infeksjon er hyppigste sekundære lungepåvirkning, og må utelukkes som eneste eller bidragende årsak til lungesykdom. Lungeemboli skal man tenke spesielt på hos pasienter med ledsagende antifosfolipidantistoff. Hjertesvikt og malign sykdom er også viktige aktuelle differensialdiagnoser. Lungeaffeksjon er vanligere hos eldre pasienter og hos menn, og oppstår ofte senere i sykdomsforløpet.51

Primære lungemanifestajoner utover pleuritt er sjeldne.

• Kronisk interstitiell lungesykdom er assosiert til anti-SSA og forekommer klinisk hos rundt 3%,51vanligvis med klinikk i form av tørrhoste og gradvis inntredende dyspnoe
• Akutt lupus pneumonitt og diffus alveolær blødning er sjeldne men livstruende manifestasjoner hos akutt alvorlig syk pasient, som opptrer som første symptom på SLE i opptil 50% av tilfellene5152
• Shrinking lung syndrome er en tilstand med dyspnoe og restriktivt ventilasjons- mønster uten tegn til lungeparenkymforandringer rapportert hos opptil 1%,53og har vanligvis god prognose
• Pulmonal arteriell hypertension (PAH) er en sjelden manifestasjon ved SLE, som kan debutere klinisk med anstrengelsesrelatert dyspnoe, tørrhoste og fatigue. Tilstanden er assosiert med Raynaud fenomen og forekomst av anti-RNP og antifosfolipidantistoff. En viktig differensialdiagnose er PAH sekundært til akutt eller kronisk lungeemboli.54 PAH utredes og følges opp av kardiolog, og behandling omtales ikke her. Prognosen for PAH assosiert til SLE er dårligere enn for pasienter med idiopatisk PAH, men bedre enn for pasienter med sklerodermi eller MCTD5154
• Andre sjeldne tilstander i øvre luftveier (laryngitt, cricoarytenoidit, stemmebånds- parese og nekrotiserande vaskulitt) og nedre luftveier (bronkiolitis obliterans og kryptogen organiserende pneumoni) er også beskrevet assosiert til SLE51

Klinikk

• Pleurasmerter
• Brystsmerter
• Dyspnoe
• Ikke-produktiv hoste
• Feber
• Hemoptyse

Utredning

Avhenger av klinisk bilde, men innebærer ofte omfattende utredning før konklusjon, se tabell 1. Differensialdiagnoser som infeksjon, lungeemboli eller malignitet må utelukkes. OBS kombinert infeksjon og sykdomsrelatert lungeaffeksjon. Samarbeid med lungespesialist.

Tabell 1. Organspesifikk utredning ved lungemanifestasjoner

Behandling

Behandlingen av lungemanifestasjoner er avhengig av alvorlighetsgraden. Hydroksyklorokin inngår som en del av grunnbehandlingen. Det foreligger i liten grad kontrollerte studier for behandling av lungemanifestasjoner, slik at anbefalingene baseres på klinisk erfaring og kunnskap om andre organmanifestasjoner ved SLE. Dosering av medikament slik som anbefalt i 2019 EULAR anbefalinger for håndtering av SLE13 annrheumdis-2019-supplementary Table 5.pdf

Moderate-mindre alvorlige lungemanifestasjoner (interstitiell lungesykdom, shrinking lung, øvre eller nedre luftveier)

• Prednisolon 0,3 mg-0,5 mg/kg/dag i nedtrappende doser.

Immunosuppressiv induksjonsbehandling ved alvorlig interstitiell lungesykdom, akutt pneumonitt eller alveolær blødning

• Metylprednisolon 500 -1000 mg x 1 iv i 3 påfølgende dager, deretter prednisolon 0,5 -1 mg/kg/dag i nedtrappende doser
• Cyklofosfamid kan prøves ved terapiresistens.51

Vedlikeholdsbehandling (valg av behandling avhenger av øvrige organmanifestasjoner)

• Hydroksyklorokin ≤5 mg/kg/dag
• Metotrexate 10-25 mg (sc/po) EN fast dag pr uke
• Azatioprin 2 mg/kg/dag
• Mykofenolat mofetil 1-2 g/dag, ved interstitiell lungesykdom
• Prednisolon 5 -7,5 mg/dag ved utilfredstillende effekt og/eller intoleranse sDMARDs
• Belimumab som tillegg ved utilfredstillende effekt av sDMARDs og/eller lavdose prednisolon. Doseres 10 mg/kg på dag 0, 14 og 28 og deretter hver 4. uke
• Rituximab 1000 mg iv dag 0 og 14, deretter 1000 mg iv hver 6. mnd., kan vurderes i samråd med lungelege ved akutt lupus-pneumonitt, alveolær blødning og eventuelt shrinking lung uten tilfredstillende respons på steroider/induksjonsbehandling

Hematologiske avvik kan skyldes aktiv SLE, andre tilstander, medikamentbruk eller en kombinasjon av årsaker. Ved vanskelige problemstillinger er det helt naturlig med samarbeid med tilgrensende spesialiteter.

Anemi

Anemi kan skyldes inflammasjon, jernmangel, nyresvikt, autoimmun hemolytisk anemi, aplastisk anemi, legemiddel. Her tar vi for oss autoimmun hemolytisk anemi.

Autoimmun hemolytisk anemi (AIHA)

Utredning

• Haptoglobin, LD, retikulocytter, bilirubin, DAT-test/Coombs test.
• Blodutstryk kan vurderes for å se etter spherocytter
• Differensialdiagnostisk; proteinelektroforese, IgG, IgM, IgA, HIV, hepatitt B og C, leukocytter med diff, trombocytter, leverprøver

Behandling

Kortikosteroider

• Prednisolon 0,5- 1 mg/kg/dag
• iv Solu Medrol i tre dager; ved alvorlig akutt sykdom eller om po behandling ikke har rask effekt
• nedtrapping: Ved rask effekt kan man forsøke å halvere dosen innen 14 dager, redusere til 20 mg innen 1 mnd og seponere innen 3-4 mnd

De fleste svarer raskt på steroider. Hvilket legemiddel man velger i tillegg til steroider, vil være avhengig av komorbiditet og hvilke andre SLE-manifestasjoner som må behandles

Steroidbesparende behandling

• Azatioprin har best dokumentasjon ved primær AIHA55
• MMF, cyklosporin, belimumab.
• IVIG kan være aktuelt under graviditet eller ved infeksjonstendens

Refraktære tilfeller

• Rituximab,13 f.eks 1000 mg dag 1 og dag 15, er første/andrelinjebehandling etter steroider ved primær AIHA, uten SLE.55. Median tid til respons 3-6 uker (range 2-12) og randomiserte studier har vist høyere 12 mnd. responsrate på 75% vs. 31% (P=0.032) i forhold til placebo.55. Små observasjonsstudier ved SLE har vist tilsvarende effekt.56

Blodtransfusjon

• Bør unngås hvis ikke nødvendig
• Ved livstruende eller rask progredierende anemi
• Ved fare for cerebrovaskulær eller kardial ischemi eller hjertesvikt
• Mengden transfunderte erytrocytter bør være så liten som mulig. Målet for transfusjonen bør ikke være normalisering av hemoglobinverdien, men å heve hemoglobinkonsentrasjonen til et nivå som gjør annen terapi mulig
• Adekvat pretransfusjonstesting på spesiallaboratorium er en forutsetning for transfusjon og det er tidkrevende. God kommunikasjon mellom kliniker og blodbank er derfor viktig fra tidlig stadie57

Trombocytopeni

Kan være immunmediert som ved idiopatisk trombocytopen purpura (ITP), medikamentbetinget, grunnet økt forbruk ved trombotisk mikroangiopati eller være knyttet til APS. Spesielt utfordrende med trombocytopeni ved svangerskap,se Veileder i svangerskap og revmatiske sykdommer.

Definisjon av trombocytopeni

• Trombocytopeni: Trombocyttkonsentrasjon < 150 x 10⁹/l
• Klinisk relevant trombocytopeni < 50 x 10⁹/l
• Alvorlig trombocytopeni < 20 x 10⁹/l

Utredning

Hb, EVF, leukocytter med diff., blodutstryk (for å utelukke pseudotrombocytopeni), trombocytter, MCH, MCV, MCHC, retikulocytter, CRP, kardiolipin-antistoff, lupus-antikoagulant, anti-β2-glykoprotein (β-2GP)

• Beinmargsaspirasjon vurderes hvis tegn til nedsatt produksjon av flere cellerekker eller dårlig effekt av steroider.
• Ultralyd av milt hvis mistanke om destruksjon pga stor milt.
• Vanligvis ikke indisert med trombocyttantistoffer.

Behandling

Førstelinjebehandling av signifikant trombocytopeni (< 30) er steroider, moderat til høye doser i kombinasjon med kortisonbesparende medikament (azatioprin, MMF eller cyklosponrin). Hvilke medikament man velger er avhengig av andre manifestasjoner hos pasienten.

• Prednisolon 0.3-0,5 mg/kg, trombocytter bør kontrolleres etter 1 uke og 2 uker for å bestemme videre nedtrapping. Det oppfordres til å forsøke å trappe ned relativt raskt; hvis trombocyttene er > 50, reduseres steroider gradvis over 6 uker. Det er også en del evidens for en kort kur med 40 mg dexametason daglig over 4 dager ved ITP, en kur som kan gjentas hver annen uke.58
• Solu Medrol støt anbefales i alvorlige tilfeller..
• IVIG kan legges til13 ved refraktære tilfeller uten steroid-effekt innen 10-14 dager, behov for rask respons eller for å unngå forverring av infeksjon ved høydose steroider.
• Rituximab kan vurderes hvis refraktær trombocytopeni (trombocytter< 50) uten steroidrespons eller med relaps, pga påvist effekt ved ITP.13
• Belimumab.30
• Thrombopoetin-agonister anbefales kun av EULAR som siste utvei.13 Thrombopoetin-agonister (romiplastim, avatrombopag eller eltrombopag) har vist god effekt ved isolert kronisk ITP, med minst like godt effekt-estimat som rituximab ( > 60%)(58), og kan vurderes ved refraktær trombocytopeni ved SLE i samråd med hematolog. Forsiktighet med samtidig antifosfolipid-antistoff pga økt risiko for arterielle og venøse tromboser ved thrombopoetin-agonister.
• Splenektomi anbefales kun av EULAR som siste utvei da det kan øke immunsvikt og virke pro-trombotisk, samt at det er data som viser mulig økt sykdomsaktivitet.55

Ved akutte livstruende blødninger anbefales det i hematologenes nasjonale retningslinjer

• Dag 1‐2: IVIG 1,0 g/kg i.v., gjentas dagen etter om trombocytter< 50
• Dag 1-3: Høydose metylprednisolon 1000 mg i.v./dag (ikke ved gastrointestinal blødning)
• Dag 1-2: Trombocytttransfusjon; 2 enheter trombocytter hver 4-6 time
• Dag 1-3: Cyklokapron 10 mg/kg x 3 i.v.(eller per os 20 mg/kg x 3)

I tillegg kan det være aktuelt å konsultere med hematolog om å legge til thrombopoetin-analog dersom ikke tilfredsstillende effekt av steroider, IVIG og trombocytt-transfusjoner.58

Trombotisk trombocytopenia purpura (TTP)

Sjelden. Syke pasienter med veldig lave trombocytter, hemolyse og anemi med >1% schistocytter i blodutstryk (mikroangiopatisk hemolytisk anemi), små blodpropper som inneholder mye blodplater (trombotisk mikroangiopati ), økt D-dimer, protrombintid og aktivert partiell tromboplastintid, feber, nyresvikt evt nevrologiske utfall.

Behandling

• Steroider og ekspektans ved mildere sykdom.
• Høy dose steroider
• Plasmaferese hvis alvorlig sykdom.
• cyclofosfamid eller rituximab, IVIG

Leukopeni

Leukopeni og neutropeni kan skyldes immunologisk reaksjon som ved lupusaktivitet, beinmargsdysfunksjon (nedsatt produksjon pga legemiddel, virus, vitaminB12/folsyremangel, myelodysplasi, hematologisk malignitet), destruksjon pga stor milt (leverchirrose, myelofibrose, lymfom, leukemi), legemidler.

Lymfopeni kan skyldes immunologisk reaksjon eller prednisolon og trenger vanligvis ikke utredes eller behandles.

Utredning

Se over medisinlisten, blodstatus, vitamin B12/folat, leverstatus, LD, CPR, SR, protein- elektroforese, hepatitt- og HIV.

Beinmargsaspirasjon evt biopsi hvis mistanke om malignitet eller toksisitet.

UL lever/milt hvis mistanke om destruksjon i milt.

Behandling

Autoimmun leukopeni er hyppig ved SLE og trenger sjelden å behandles. Men, bør behandles hvis vedvarende neutrofile < 0,5 og infeksjonstendens.

• Hydroksyklorokin og prednisolon er basisbehandling
• Azatioprin kan forsøkes forsiktig, men denne kan i noen tilfeller også forverre leukopeni.
• Cyklosporin kan prøves da den gir mindre risiko for leukopeni.
• IVIG kan gis. Man kan forsøke G-CSF (granulocyttstimulerende faktor) i samråd med hematolog, men i laveste dose da det er rapporter på oppbluss av SLE.59

Klinikk

Det er beskrevet 19 ulike manifestasjoner av nevropsykiatrisk SLE (NPSLE), hvorav 12 affiserer CNS og 7 det perifere nervesystemet (Tabell 1).87 I de nye 2019 EULAR/ACR klassifikasjonskriteriene har man under nevropsykiatrisk klinisk domene valgt ut epileptisk anfall og psykose, og i tillegg lagt til delir.6

Det må ved nevropsykiatriske symptomer kartlegges om de er en del av grunnsykdommen eller har en annen forklaring. Sekundære årsaker til nevropsykiatriske symptomer ved SLE er hyppigere enn primær NPSLE.88 Sekundære årsaker kan være infeksjon, legemiddelbivirkning, hormonelle forstyrrelser, nyresvikt eller elektrolyttforstyrrelser. Ved psykiatriske manifestasjoner må man vurdere om symptomene kan representere en primær psykisk sykdom, en psykisk reaksjon på alvorlig sykdom eller om det kan være bivirkning av høydose kortikosteroider.

50-60% av NPSLE manifestasjonene opptrer ved debut eller i løpet av de første 1-2 år etter diagnose.89 Alvorlig NPSLE er sjelden, og oftest foreligger samtidig en generell sykdomsaktivitet.90 Andre risikofaktorer for NPSLE er tidligere NPSLE og forekomst av antifosfolipidantistoffer.91 Symptomer som hodepine, depresjon og mild kognitiv dysfunksjon er vanlige, men representerer sjelden pågående CNS lupus aktivitet.

Tabell 1: Nevropsykiatriske manifestasjoner i henhold til ACR 1999, 12 CNS og 7 PNS

Utredning

Utrede med tanke på sekundære årsaker: Hormonelle/metabolske forstyrrelser, elektrolytter, leverfunksjon, glukose, legemiddelbivirkning/intoksikasjon, hypertensjon, annen CNS/PNS- sykdom.

Videre utredning vil avhenge av hvilke(n) NPSLE manifestasjon som foreligger:

• Encefalitt/meningitt: Spinalpunksjon, MR caput/medulla
• Epileptisk anfall: EEG, MR caput, spinalpunksjon
• Kognitive forstyrrelser: MR caput, spinalpunksjon, EEG, nevropsykologisk testing
• Nevropati: Nevrografi, EMG
• Tromboembolisk cerebral hendelse: MR caput, ultralyd av halskar, ecco cor
• Myelopati: MR caput/medulla, spinalpunksjon
• Optikusnevritt/nevropati: Oftalmologisk undersøkelse, VEP, MR caput
• Akutt konfusjonstilstand: MR caput, spinalpunksjon
• Psykose: MR caput, EEG, spinalpunksjon

Behandling

Viktig å skille mellom immunologisk mekanisme og ischemisk skade der det er mulig. Det vil være avgjørende for om man skal starte behandling med immunosuppressiva eller platehemmer/antikoagulantia eller en kombinasjon av disse.13

Ved alvorlige nevropsykiatriske manifestasjoner bør man gi kraftig immunosuppressiv induksjonsbehandling som følges opp med en vedlikeholdsbehandling (slik man gjør ved lupusnefritt).

Hydroksyklorokin inngår som en del av «grunnbehandlingen» også ved NPSLE.

Immunosuppressiv induksjonsbehandling ved alvorlig NPSLE

Metylprednisolon 500-1000 mg x 1 i 3 påfølgende dager evt.

Prednisolon 1 mg/kg/dag

Cyclofosfamid iv 15 mg/kg hver måned i 6-12 mnd,92 eller hver 2.- 3. uke som ved «vaskulittprotokoll»

Alternativt rituximab iv 1000 mg, 2 infusjoner med 14. dagers intervall

Plasmaferese, eculizumab kan være aktuelt ved svært alvorlige tilfeller

Ved moderate-mindre alvorlige former av NPSLE

• Prednisolon 0,5 mg-1 mg/kg/dag
• Mykofenolat mofetil 2-3 g/dag
• Azathioprin 2-2,5 mg/kg/dag

Vedlikeholdsbehandling

• Prednisolon 5 mg-7,5 mg/dag
• Mykofenolat mofetil 2 g/dag
• Azathioprin 2 mg/kg/dag

Ved tromboembolisk sykdom

Ved persisterende positive APL-antistoffer i moderat-høyt titer gis antikoagulasjon med Marevan.

Uten APL- antistoffer behandles som «vanlig ischemisk hjerneslag» med platehemmer.

Symptomatisk behandling

Anfallsforebyggende epilepsibehandling, antipsykotika, antidepressiva, gis i samråd med nevrolog og/eller psykiater.

Tilleggsbehandling med hensyn til blodtrykk, lipider, antikoagulasjon ved nefrotisk syndrom eller ved antifosfolipidsyndrom, samt osteoporoseprofylakse -og behandling er vesentlig, men må individualiseres.

• Blodtrykksenkende medisiner som ACE-hemmere og angiotensin (AT) II-blokker, som også reduserer proteinurien, er omtalt i kapittel om lupusnefritt.
• Ved høye fastende blodlipider anbefales statinbehandling.
• Osteoporose profylakse -og behandling, se kapittel om Osteoporose
• Antikoagulasjon ved nefrotisk syndrom: Ved trombosetendens eller kraftig diuretisk behandling kan profylaktisk antikoagulasjonsbehandling med LMWH, evt warfarin være indisert.
• Antikoagulasjon ved positive antifosfolipidantistoffer eller ved sekundært antifosfolipidsyndrom, se 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus, avsnitt “Comorbidities; Antiphospholipid antibodies (aPL) and antiphospholipid syndrome (APS)

Gi pasienten informasjon om sykdommen, forløp og behandling. Økt forståelse for sykdommen og nødvendighet av behandlingen antas å kunne øke compliance og dermed også prognose. Det finnes tverrfaglig kurstilbud til SLE-pasienter ved St Olavs Hospital, Haukeland universitetssykehus, Rikshospitalet og Revmatismesykehuset Lillehammer

• Solbeskyttelse (forhindrer soleksem, sykdomsoppbluss): Unngå direkte sollys og andre UV-kilder (f.eks halogenlys).93 Høy solfaktor (minst 50) både mot UVA og UVB
• Kalk og D-vitamin i kosten, vurdere tilskudd (ofte lavt nivå av 25OH-Vit D hos SLE-pasienter grunnet liten grad av soleksponering)
• Røykestopp: Røykere har økt risiko for å utvikle SLE, økt risiko for eksaserbasjon og dårligere effekt av hydroksyklorokin55
• Immunisering: Årlig influensavaksine, pneumokokkvaksine hvert 5-10 år. Levende vaksiner (MMR, vannkopper, gulfeber, BCG, oral tyfoid) kontraindisert ved immuVksinasjonnosuppressiv behandling. Vaksiner mot hepatitt B og tetanus gir ikke økt sykdomsaktivitet.9495 Vaksine mot HPV anbefales.96 Se kapittel om Vaksinasjon av voksne med revmatisk sykdom
• Graviditet: Bør planlegges. Det anbefales remisjon/lav sykdomsaktivitet minst siste 6 mnd før graviditet, se Veileder i svangerskap og revmatiske sykdommer

• Prevensjon: Kombinasjonspiller med lavt østrogeninnhold er ok ved SLE med lav sykdomsaktivitet uten antifosfolipid-antistoff. Beste alternativer er minipille (inneholder ikke østrogen), depot-progesteron (Depo-Provera), gestagen-spiral (ofte beste løsning, forventes ikke å gi SLE-komplikasjoner). Hormonell vaginalring (NuvaRing) anbefales ikke pga økt sykdoms- og blodpropp-risiko. Se Veileder i svangerskap og revmatiske sykdommer

• Hormonsubstitusjon postmenopausalt: Sannsynligvis ikke risiko for eksaserbasjon, men mulig lett økt risiko (ikke optimale studier). Obs økt risiko for tromboembolisk sykdom, vurder den enkelte pasient mtp protrombotisk risiko
• Forsiktighet i forhold til andre medikamenter: Sulfa og tetracykliner gir økt risiko for solømfindtlighet. Sulfonamid-inneholdende antibiotika, økt risiko for sulfa-allergi ved SLE, mulig økt risiko for eksaserbasjon.9798

Kontrollhyppighet

Hyppige kontroller (hver uke - 3. mnd)

• Alvorlig organaffeksjon (nyrer, CNS, benmarg, antifosfolipidsyndrom) og aktiv sykdom
• I svangerskapet

Hver 3.-6. mnd

• Alvorlig organaffeksjon, ved stabil sykdom
• Behandling med syntetisk DMARDs (methotrexate, azathioprin, mykofenolat mofetil) eller biologisk DMARDs (belimumab, rituximab)

Hver 12. mnd

• Stabil hud-/ leddaffeksjon
• Behandling kun med NSAIDs eller hydroksyklorokin

Kontroll hos revmatolog

Anamnese/klinisk status

Laboratorieprøver

Ved hver kontroll

SR, CRP, Hb, TPK, LPK med diff, kreatinin, ALAT, albumin ved nyreaffeksjon.

U-stix, protein/kreatinin ratio, evt mikro (obs erytrocyttsylindere) ved tidligere nyreaffeksjon eller ved positiv u-stix.

Sjeldnere og avhengig av organmanifestasjoner/sykdomsaktivitet;

Anti-dsDNA titer (særlig ved lupusnefritt), C3, C4. Immunglobuliner (hvert 1-3 år), anti-fosfolipid antistoffer.

Spesielle situasjoner;

Anti-fosfolipid antistoff før graviditet, kirurgi, østrogenterapi, organtransplantasjon og ved nevrologiske hendelser dersom tidligere negative anti-fosfolipid antistoff. SSA/SSB bør tas før graviditet.99

Øyeundersøkelse ved bruk av antimalariamidler

Ellers undersøkelser ved spesifikke symptomer/funn

Kontroll hos fastlege

De fleste pasienter vil ha behov for regelmessig kontroll hos fastlege. For pasienter med lavgradig og stabil sykdom kan det være aktuelt med kontroller 1-2 ganger årlig i tillegg til kontroller hos spesialist. Fastlegen bør få konkret forslag om hva de skal se etter.

Blodprøver

Hver kontroll: SR, CRP, Hb, TPK, LPK med diff, kreatinin, ALAT og evt. albumin (hvis nyreaffeksjon) .

Årlig: Kolesterol, glukose.

Ved bruk av Imurel, Methotrexate, Cellcept eller andre immundempende medisiner, i henhold til Konvensjonelle syntetiske DMARDs

Urinundersøkelse

U-stix, protein/kreatinin ratio ved hver kontroll. Hvis gjentatt positiv stix (protein, blod) eller ved økende proteinuri, kontakt spesialist.»

Graviditet/amming

Disse retningslinjene tar ikke for seg graviditet og det refereres til

1. Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR), St. Olavs hospital.
2. Veileder i svangerskap og revmatiske sykdommer
3. EULAR recommendations for women's health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with SLE and/or APS

Sykehusenes felles database for pasientinformasjon (Felles nettløsning for spesialisthelsetjenesten, FNSP) har pasientinformasjon utarbeidet av ulike sykehusavdelinger. Disse tekstene er tilgjengelig for alle sykehus, feks til bruk på avdelingenes nettsider. Pasientinformasjonen er utarbeidet uavhengig av forfattergruppene av prosedyrekapitlene. Det er allikevel et mål at det skal være samsvar mellom pasientinformasjon og denne prosedyren.

Helse Bergen har laget informasjonstekst om SLE Innspill til pasientinformasjonen bes sendt direkte til avdelingen som har utarbeidet og har revisjonsansvar for pasientinformasjonen, til Elisabeth Stakkeland som er redaktør for FNSP, eller til Maria Boge Lauvsnes som er redaksjonsmedlem i FNSP