SLE

09.02.2024Versjon 1.3

Forord 

Vi har valgt å slå sammen avsnittene om klinikk, diagnostikk og behandling i organspesifikke kapitler. Antifosfolipidsyndrom og SLE ved graviditet er ikke gjennomgått. Prosedyren ble første gang publisert i november 2020. Siste versjon er publisert i august 2021, etter høring.

 

Forfattergruppen består av

  • Merete Valen (Haukeland universitetssykehus)
  • Gudrun Elisabeth Norby (Rikshospitalet)
  • Karoline Lerang (Rikshospitalet)
  • Tina Therese Pedersen (St Olavs hospital)
  • Carina Gøtestam Skorpen (Ålesund sykehus)

 

For spørsmål, kontakt fagrådets representant Carina Gøtestam Skorpen

Bakgrunn 

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en kronisk, autoimmun inflammatorisk sykdom med et vidt spekter av manifestasjoner. Sykdomsforløpet er ofte preget av residiv -og remisjonsperioder. SLE kan affisere nesten alle organsystemer, men med svært varierende klinikk og forløp, fra indolent til fulminant. Over 90 % av pasientene er kvinner, oftest med sykdomsdebut i fertil alder, typisk i 20-30 års alder. Hos voksne menn er sykdomsdebut stort sett like hyppig i alle aldre. Forekomsten er høyere blant personer som opprinnelig kommer fra ikke-europeiske land, og sykdommen er mest alvorlig hos afroamerikanere og latinamerikanere. I Norge er insidens 3 per 100 000, noe som tilsvarer omtrent 120 nye voksne SLE pasienter i Norge per år. Vi har mellom 2100 og 2600 voksne pasienter med SLE i Norge som oppfyller ACR-kriteriene.12 Forekomsten er tilsvarende i Sverige,3 men lavere i Danmark.4

Diagnostikk 

Diagnose

Det finnes ikke diagnostiske kriterier for SLE. Klassifikasjonskriteriene er laget for å kunne velge ut pasienter med høy sannsynlighet for diagnosen ved forskning og skal først tas i bruk når behandlende lege mener at SLE er den mest sannsynlige diagnosen.

 

Fries og Holman’s diagnostiske prinsipp kan være til hjelp i det kliniske arbeidet:5

 

  1. Forekomst av antinukleære antistoff og
  2. Tegn til systemsykdom med minst to organsystem affisert (hud, ledd, nyrer, serøse hinner, blod, lunger, nervesystem) og
  3. Fravær av annen diagnose som bedre kan forklare pasientens symptomer

 

Symptomer og anamnese

  • Konstitusjonelle: fatigue, feber, vektendringer
  • Muskel-skjelett: morgenstivhet, artralgier, myalgier, artritter, avaskulær nekrose
  • Hud/hår: utslett (bla. sommerfuglutslett), fotosensitivitet, alopesi, livedo retikularis
  • Slimhinner: orale eller nasofaryngeale sår
  • Raynauds fenomen
  • Perifere ødemer grunnet nyresvikt eller nefrotisk syndrom
  • Nevropsykiatriske: epileptiske anfall, psykose, fokale nevrologiske symptomer
  • Pulmonale: pleurasmerter, dyspnoe
  • Kardiale: brystsmerter
  • Residiverende spontanaborter/svangerskapskomplikasjoner
  • Blodpropp
  • Medikamentanamnese mtp intoleranse eller medikamentindusert lupus: sulfa-preparater, tnf-hemmere, isoniazid hydralazin, procainamid, minocyclin, penicillamin, immunterapi ved kreftbehandling, mfl

 

Laboratorieprøver

  • Hb, trombocytter, leukocytter med diff. telling, SR, CRP, kreatinin/GFR, CK
  • ALAT, albumin, evt. INR
  • Haptoglobin, LD, retikulocytter, DAT-test og bilirubin hvis anemi (hemolyse)
  • Urinundersøkelser: Urinstix, mikroskopi, protein-kreatinin ratio
  • ANA, se eget avsnitt nedenfor
  • C3, C4
  • Anti- C1q
  • Immunoglobuliner
  • Antifosfolipidantistoffer: lupusantikoagulant(LA), anti-kardiolipin (aCL) IgG og IgM, anti-β2-glykoprotein (β2-GP) IgG og IgM
  • Relaterte tilstander: FT4, TSH, vitamin D, blodlipider
  • Differensialdiagnostisk: parvovirus- B19, hepatitt B, hepatitt C, borrelia, epstein-barr

 

Blodprøver: SR ofte høy. CRP ofte normal, kan være høy ved serositter og artritter. CK forhøyet ved myositt (obs diff. diagnoser MCTD, DM, PM). C3, C4 ofte redusert ved aktiv SLE. Ved lupusnefritt kan anti-C1q-titer brukes for å følge sykdomsaktivitet.

 

Urinundersøkelser: se etter protein og hematuri på stix og cellesylindre ved mikroskopi.

 

Angående ANA

Metoder: IIF/Hep2 (indirekte immunfluorescens), ELISA (enzyme-linked immunoassay), MIA (multiplex immunoassay).

  • Positiv hos omtrent alle SLE-pasienter i sykdomsforløpet
  • Krav om positiv ANA ved de nyeste klassifikasjonskriteriene fra 20196
  • ANA-titer korrelerer ikke til sykdomsaktivitet eller prognose
  • Ved positiv ANA testes det automatisk for spesifikke antistoffer inkludert anti-dsDNA, anti-Sm, anti-SSA, anti-SSB, anti-U1 RNP
  • Anti-dsDNA og anti-Sm har høy spesifisitet for SLE, men anti-Sm har lav sensitivitet
  • Anti-dsDNA titer kan fluktuere med SLE-aktivitet. Høyt titer av anti-dsDNA kan være assosiert med aktiv glomerulonefritt
  • Høyt titer anti-RNP uten anti-Sm og anti-dsDNA: vurdér muligheten for MCTD
  • Anti-Ribosomal P er assosiert til CNS affeksjon
  • Histon-antistoff er positiv hos nesten alle med medikamentindusert SLE (men kan også ses hos friske og ved SLE)
  • ANA er sjelden negativ tidlig i sykdomsforløpet, hyppigere negativ etter langvarig sykdom og/eller gjennomgått behandling.
  • Positiv ANA forekommer hos friske i økende forekomst ved økende alder

Klassifikasjonskriterier 

Det finnes tre internasjonalt aksepterte klassifikasjonskriterier.678 ACR 1982-kriteriene brukes fremdeles og har vært brukt siden 1982 med en modifisering i 1997 (Tabell 1).

 

Tabell 1. ACR-kriterier 1997

4 av 11 kriterier skal være oppfylt over tid

Kliniske kriterier

Definisjon

1. Sommerfuglutslett

Utslett over kinnben (flatt eller følbart) med tendens til utsparing av nasolabial fold

2. Fotosensitivitet

Uvanlig hud-reaksjon på sollys, fra anamnese eller legens observasjon

3. Diskoid utslett

Erythematøse opphøyde flekker med fastsittende keratotisk vev og follikulær plugging; atrofiske arr kan forekomme i eldre lesjoner

4. Orale ulcera

Orale eller nasofaryngeale sår, oftest smertefrie, observert av lege

5. Artritt

Non-erosiv artritt i ≥2 ledd, karakterisert av ømhet, hevelse eller effusjon

6. Serositt

Pleuritt: overbevisende historie med pleurittiske smerter eller gnidningslyd ved auskultasjon eller pleuravæske ved bildediagnostikk

eller

Perikarditt: dokumentert ved EKG eller gnidningslyd eller perikardvæske ved bildediagnostikk

7. Renal affeksjon

Persisterende proteinuri ≥ 0,5 g/dag eller 3+ hvis kvantifisering ikke er gjort eller sylindre: røde, hemoglobin, kornede, eller blandet.

8. Nevrologisk affeksjon

 

Kramper eller psykose: i fravær av utløsende medikament eller metabolsk forstyrrelse (uremi, ketoacidose eller elektrolyttforstyrrelse)

9. Hematologisk affeksjon

 

Hemolytisk anemi med retikulocytose

eller

Leukopeni ≤4 (109L) to eller flere ganger

eller

Lymfopeni ≤1.5 (109L) to eller flere ganger

eller

Trombocytopeni ≤100 (109L)

Immunologiske kriterier

10. ANA

ANA as

11. Immunologisk affeksjon

 

Anti-dsDNA as

eller

Anti-Sm as

 

eller

 

Antifosfolipid as

 

SLICC-kriteriene fra 2012 Bilag 1 SLICC-kriterier 2012.pdf har vist høyere sensitivitet, men lavere spesifisitet.9 I 2019 kom ACR/EULAR 2019 klassifikasjonskriterier for SLE.6 Hensikten var å bedre spesifisiteten, men beholde sensitiviteten for tidlig sykdom. ANA er et inklusjonskriterie og det poengteres at symptomer og funn ikke skal telles dersom det er en annen bedre forklaring.

 

Tabell 2. ACR/EULAR 2019 klassifikasjonskriterier for SLE

Mål for sykdomsaktivitet, respons og remisjon 

Overordnete behandlingsprinsipper for SLE, med hensikt å fremme «treat to target» innebærer:10

  1. At denne skjer på bakgrunn av en felles beslutning mellom den informerte pasient og behandlende lege
  2. Behandlingens mål er å sikre langtidsoverlevelse, forebygge organskader og optimalisere livskvalitet ved å kontrollere sykdomsaktivitet og minimere komorbiditeter og legemiddelbivirkninger
  3. Behandling av SLE krever en forståelse av sykdommens kompleksitet, som kan kreve et multidisiplinært samarbeid
  4. Pasienter med SLE krever regelmessig og langsiktig monitorering med fortløpende vurdering av behov for justering av behandling

 

Sykdomsaktivitets-indekser

Det er utviklet flere skåringssystemer hvor SLEDAI og BILAG er mest brukt, mens SLEPDAI11 kan brukes i graviditet. SLEDAI er enklest å få til i klinikken Bilag 2. SLEDAI.pdf, og er også tilgjengelig som kalkulator på web.12

 

Behandlingsmål bør være remisjon eller lav sykdomsaktivitet i alle organsystem. Forslag til definisjon på lav sykdomsaktivitet er SLEDAI ≤ 3 under behandling med hydroksyklorokin eller alternativt SLEDAI ≤ 4 og PGA (physician global assessment) ≤ 1 under behandling med hydroksyklorokin, sDMARDs og prednisolon ≤ 7,5 mg/d.13

 

Organskade estimeres ved hjelp av SLICC damage index (SDI), som er et validert skåringsverktøy. Symptomer og funn på organskade skal ha oppstått etter diagnosen og ha vært tilstede i 6 mnd, men ikke nødvendigvis være direkte oppstått som følge av SLE.14

Andre scoringsverktøy; QoL (quality of life), VAS (visual analogue scale), Fatigue-severity-score (FSS).

Overordnede behandlingsprinsipper 

EULAR-anbefalingene fra 2019 er utgangspunktet for både diagnostisering, behandling og monitorering av SLE.13 Man tilstreber å forholde seg til overordnede behandlingsprinsipper for SLE, med hensikt å fremme «Treat to target». Det foreligger flere skåringssystemer som kan brukes i oppfølging av behandlingen. Se «Mål for sykdomsaktivitet, respons og remisjon».

Utover basisbehandling, vil behandlingen være avhengig av sykdomsfase: induksjonsbehandling, vedlikeholdsbehandling og behandling ved remisjon. For behandling i svangerskap vises til Veileder i svangerskap og revmatiske sykdommer.

 

Grunnbehandling

Antimalariamidler

Basisbehandling til alle med SLE, i mange tilfeller livslang behandling. Skal også brukes i svangerskap.

  • Dosering: Hydroksyklorokin (Plaquenil) 200-400 mg daglig
    • Ved høy sykdomsaktivitet initialt eller i forløpet hos pasient med monoterapi aktuelt med 400 mg daglig i 6 - 12 mnd uavhengig av vekt.
    • Tilstrebe dose ≤ 5 mg/kg/dag som vedlikeholdsbehandling grunnet risiko for okulær toksisitet ved langvarig bruk15
  • Effekter: Hudaffeksjon, orale sår, ledd og allmenntilstand, forebygger skade i nyrer/CNS, minsker risiko for oppbluss/residiv, bedrer overlevelse, lipidsenkende, mild antikoagulant (hemmer plateaggregasjon -og adhesjon uten å endre blødningstiden, reduserer produksjon av antikardiolipin-antistoffer16
  • For bivirkninger og kontrollrutiner, se Konvensjonelle syntetiske DMARDs

 

Glukokortikoider

Brukes i induksjons -og vedlikeholdsbehandling samt ved sykdomsoppbluss. Det skal alltid tilstrebes lavest mulig dose og seponering ved remisjon.

 

Dosering:

Puls og høydose (0,5–1 mg/kg/dag)

  • Alvorlig sykdom (nyrer, CNS), oppnå rask kontroll
  • Oftest 500-1000 mg iv daglig i 3-5 dager, etterfølges av prednisolon 0,5 mg/kg/dag i 4 uker, så redusere med 2,5–5 mg hver 2. uke til 5–7,5 mg daglig som vedlikeholdsdose

 

Medium dose (0,3- 0,5 mg/kg/dag)

  • Serositt, hematologiske manifestasjoner, vaskulitt

 

Lavdose (0,1- 0,2 mg/kg/dag)

  • Artritter, kutane manifestasjoner, vedlikehold etter mer alvorlig sykdom
  • Lokalbehandling ved lett til moderat hudaffeksjon

 

Supplerende immunosuppressiv behandling

Behandlings-algoritmen fra 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus gir en oversikt over behandlingsalternativer ved SLE uten nyreaffeksjon. Se også under organspesifikke kapitler i prosedyren.

 

Hud, ledd og muskulatur 

A. Kutane manifestasjoner

SLE-manifestasjoner fra hud og slimhinner er vanlig og kan dominere det kliniske bildet og være målorgan for behandlingen. Dersom affeksjon av flere organsystem må behandling rettes mot de mest alvorlige manifestasjonene. Kutan lupus uten SLE er ikke tatt med i behandlingsretningslinjene.

 

Klinikk

  • Fotosensitivitet
  • Utslett
  • Akutt kutan lupus med sommerfugleksem (forekommer kun ved SLE).
  • Subakutt kutan lupus (assosiert med mild SLE og anti-SSA, ofte legemiddelutløst, omtrent 50% utvikler SLE).17
  • Diskoid lupus (kronisk kutan lupus, ofte i ansikt og arrdannende. Hos 15-30% av pasienter med SLE. Lokal form: 5-10% utvikler SLE. Generalisert form: 15-28% utvikler SLE).18 Dersom kun diskoid lupus oftest negativ eller lav-titer ANA, sjelden anti-SSA.
  • Alopesi: flekkvis og arrdannende eller diffus og non-arrdannende
  • Orale eller nasofaryngeale sår.
  • Raynaud-fenomen.
  • Vaskulitt, oftest urtikariell (varighet > 24 timer).
  • Andre manifestasjoner: lupus pannikulitt, livedo retikularis, chillblain lupus.

 

CLASI (Cutaneous lupus activity and severity index): metode som kan brukes til å måle aktivitet i hudlesjonene ved SLE, for å evaluere behandlingseffekt. Krever erfaring og sikker diagnose.19

 

Utredning

Hudbiopsi tas både fra utslett (ofte i ansiktet) og fra ikke-soleksponert hud (f.eks nates). Ved SLE vil IF (immunfluorescens) både fra utslett og ikke-soleksponert hud være positiv. Ved diskoid lupus vil IF fra ikke-soleksponert hud alltid være negativ.

 

Behandling

Generelt

  • Solbeskyttelse og begrenset soleksponeringstid; ultrafiolett lys kan utløse eller forverre hudaffeksjon og eventuelt føre til generelt økt sykdomsaktivitet.20
  • Røykestopp; Røyking kan utløse eller forverre kutan affeksjon.21 Røyking reduserer effekten av hydroksyklorokin.22
  • Vitamin-D mangel bør korrigeres
  • Legemiddelanamnese
    • noen legemidler kan utløse kutan lupus, f.eks. terbinafine, TNF-hemmere, antiepileptika, protonpumpehemmere23
    • Immunterapi ved kreft: nivolumab kan gi SCLE,24 pembrolizumab kan gi lupus-liknende kutane reaksjoner og SCLE25

 

Mild – moderat hudaffeksjon

  • Lokale kortikosteroider (initial behandling, evt under okklusjon).
  • Lokalbehandling med calcineurinhemmere (tacrolimus/pimecrolimus), fortrinnsvis tacrolimus (Protopic) (ref. Hudavd. HUS). Brukes som vedlikeholdsbehandling etter initial behandling med kortikosteroider.26
  • Hydroksyklorokin 200-400 mg/dag. Evt. klorokin (registreringsfritak, mye bivirkninger i forhold til effekt) hvis intoleranse for hydroksyklorokin. Evt. kombinasjon med quinacrine/mepakrine (registreringsfritak, lite brukt i Norge).2728
  • Lavdose prednisolon (≤ 7,5 mg/dag).

 

Uttalt hudaffeksjon

Legg til en av følgende;

  • Metotreksat 15 – 20 mg/uke er førstevalg (best studert, ca. 80 % responderer.29
  • Azatioprin (vanligvis 2 mg/kg/dag, i 1-2 doser daglig.
  • Alternativ hvis kutane manifestasjoner dominerer sykdomsbildet (i samarbeid med hudlege): dapson eller retinoider (fortrinnsvis DLE).
  • Talidomid brukes svært sjelden.

 

Behandlingsresistente mukokutane manifestasjoner

Valg av behandling vil være avhengig av andre manifestasjoner av sykdommen. Sjelden bruk av disse uten systemiske manifestasjoner.

  • Belimumab, spesielt når samtidig serologisk aktivitet (komplementforbruk og/eller anti-dsDNA antistoff).3031
  • Mykofenolat mofetil.32
  • Cyklofosfamid eller rituximab.3334

 

For oppsummerende behandling ved kutan lupus, se også “S2k guideline for treatment of cutaneous lupus erythematosus – guided by the European Dermatology Forum (EDF) in cooperation with the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV)

 

B. Muskel –og skjelettmanifestasjoner

Symptomer fra bevegelsesapparatet forekommer hos 70-80% av pasienter med SLE. Sjelden erosive leddforandringer.

 

Klinikk

  • Morgenstivhet, artralgier
  • Polyartikulær artritt, ofte symmetrisk, non-erosiv (spesielt fingre, håndledd, knær)
  • Jaccouds arthropati: non-erosive ledd-deformiteter, som ulnardeviasjon finger 2-5, svanehalsdeformiteter, tommel-subluksasjon, 'boutonniere' og hallux valgus
  • Tenosynovitter vanlig
  • Erosiv artritt, såkalt «rhupus», er uvanlig og man bør vurdere muligheten for om revmatoid artritt foreligger samtidig
  • Myositt hos opptil 10% ved SLE, oftest mildere enn ved polymyositt og dermatomyositt
  • Osteonekrose (også kalt avaskulær, aseptisk eller ischemisk nekrose)
  • Generaliserte fibromyalgiliknende smerter er relativt vanlig, ofte assosiert med fatigue

 

Utredning

  • SR og CRP kan være forhøyet ved artritter
  • CK forhøyet ved myositt (obs diff. diagnoser MCTD, DM, PM)
  • Røntgen og ultralyd ledd/sener: synovitt/tenosynovitt, sjelden erosjoner, evt. deformiteter
  • MR, EMG ved mistanke om myositt
  • Røntgen/MR ved mistanke om osteonekrose

 

Behandling

Lette artritter

  • Steroidinjeksjoner i ledd
  • NSAIDs (hvis ikke kontraindikasjoner)
  • Hydroksyklorokin, basisbehandling. 200-400 mg/dag, tilstreb ≤ 5 mg/kg/dag som vedlikeholdsbehandling15
  • Prednisolon 5-20 mg/dag, hovedsakelig som kortsiktige kurer. Hvis behov for behandling i mer enn 2-4 uker, vurdér sDMARD

 

Moderate – hissige artritter

  • Metotreksat2935
  • Azatioprin, cyklosporin eller leflunomid36
  • Belimumab, spesielt ved samtidig anti-dsDNA antistoff og lave komplement303738

 

Behandlingsrefraktære artritter

  • Rituximab, kun få observasjonsstudier3940
  • Biologiske medikamenter som brukes mot revmatoid artritt kan vurderes, bla. abatacept,41interleukin-6 hemmer42
  • TNF-hemmere Brukes i hovedsak ikke, obs utvikling av ANA/anti-dsDNA43
  • Kirurgi: seneplastikk, proteser (sjelden)

 

Myositt

Behandles i hovedsak som artritter med kortikosteroider, metotreksat, andre sDMARDs. Begrenset erfaring med biologiske medikamenter. Ved medikamentindusert myopati (kortikosteroider, antimalariamedikamenter, statiner), seponér medikamentet.

 

Osteonekrose

  • Unngå langvarig bruk av høydose kortikosteroider
  • Kirurgi: leddproteser

 

Generalisert smerte og fatigue

Fysisk aktivitet, gjerne med lavintensiv fysisk belastning. Behandling av fatigue er en utfordring ved SLE fordi fatigue kan være del av selve sykdomsbildet, men korrelerer sjelden med sykdomsaktiviteten. Ofte er den sekundær til depresjon eller fibromyalgi, som ofte sees ved SLE. Tvilsom effekt av immunosuppressiv behandling mot fatigue alene, vurdere trening og kognitiv behandling.10

Serositter og lungemanifestasjoner 

Serositter

Serositt kan manifestere seg som pleuritt, perikarditt eller peritonitt. Ved symptom som gir mistanke om serositt hos en pasient med SLE må det kartlegges om dette er en del av grunnsykdommen eller har en annen forklaring. Infeksjon er den viktigste sekundære årsaken, men lungeemboli, hjertesvikt og malign sykdom er også viktige aktuelle differensialdiagnoser. Serositt ble rapportert hos 23 og 28% i to norske SLE-populasjoner4445 og hos 16-45% i forskjellige europeiske pasientutvalg.464748 Det er vanligere hos menn46 og pleuritt forekommer hyppigere enn perikarditt.47 I vest-Europeiske populasjoner relateres perikarditt til systemsykdom eller skade i 2-7%, mens de er idiopatiske, antatt virale, hos 80-90%.49 Pleuritt er vanligvis mindre alvorlig, mens akutt perikarditt kan bli svært alvorlig og i sjeldne tilfeller medføre utvikling av hjertetamponade eller konstriktiv perikarditt.50 I de nye 2019 EULAR/ACR klassifikasjonskriteriene er serositt et av de kliniske domenene definert som pleura og/eller perikardvæske og akutt perikarditt.6

 

Klinikk

  • Pleurasmerter
  • Brystsmerter
  • Dyspnoe
  • Ikke-produktiv hoste
  • Feber
  • Magesmerter

 

Utredning

  • Pleuritt: Røntgen thorax, eventuelt HRCT thorax, pleuravæske (differensiere mtp infeksjon/malignitet/inflammasjon)
  • Perikarditt: EKG. Ecco cor
  • Peritonitt: UL/CT abdomen

 

Behandling

Behandlingen av serositt er avhengig av alvorlighetsgraden. Hydroksyklorokin inngår som en del av grunnbehandlingen. Dosering av medikament slik som anbefalt i 2019 EULAR anbefalinger for håndtering av SLE13 annrheumdis-2019-supplementary Table 5.pdf

 

Ved lite alvorlig pleuritt/perikarditt uten tegn til generelt SLE-oppbluss

  • NSAIDs 1-2 uker

 

Ved moderate-mindre alvorlige former av pleuritt/perikarditt

  • Prednisolon 0,3 mg-0,5 mg/kg/dag i nedtrappende doser

 

Immunosuppressiv induksjonsbehandling ved alvorlig perikarditt eller pleuroperikarditt

  • Metylprednisolon 500-1000 mg iv x 1 i 3 påfølgende dager, deretter prednisolon 0,5 -1 mg/kg/dag i nedtrappende doser
  • Cyklofosfamid kan prøves ved terapiresistens51

 

Vedlikeholdsbehandling (valg av behandling avhenger av øvrige organmanifestasjoner)

  • Hydroksyklorokin ≤5 mg/kg/dag.
  • Metotrexate 10-25 mg (sc/po) EN fast dag pr uke
  • Azatioprin 2 mg/kg/dag
  • Prednisolon 5 -7,5 mg/dag ved utilfredstillende effekt og/eller intoleranse DMARDs
  • Belimumab som tillegg ved utilfredstillende effekt DMARDs og/eller lavdose prednisolon. Doseres 10 mg/kg på dag 0, 14 og 28 og deretter hver 4. uke
  • Kolkisin kan vurderes ved residiv av perikarditt og ellers kontrollert SLE: 0,5 mg x 1 < 70 kg eller 0,5 mg x 2 ≥ 70 kg i 3-6 mnd.49

 

Symptomatisk behandling

Ved kronisk pleural smerte uten aktiv serositt, kan det være aktuelt å behandle med NSAIDs, gabapentin og/eller amitriptylin.

 

Lungemanifestasjoner

Ved mistanke om lungemanifestasjoner hos en pasient med SLE må det kartlegges om de er en del av grunnsykdommen eller har en annen forklaring. Pleuritt er hyppigste primære lungepåvirkning og er beskrevet under serositter. Infeksjon er hyppigste sekundære lungepåvirkning, og må utelukkes som eneste eller bidragende årsak til lungesykdom. Lungeemboli skal man tenke spesielt på hos pasienter med ledsagende antifosfolipidantistoff. Hjertesvikt og malign sykdom er også viktige aktuelle differensialdiagnoser. Lungeaffeksjon er vanligere hos eldre pasienter og hos menn, og oppstår ofte senere i sykdomsforløpet.51

Primære lungemanifestajoner utover pleuritt er sjeldne.

  • Kronisk interstitiell lungesykdom er assosiert til anti-SSA og forekommer klinisk hos rundt 3%,51vanligvis med klinikk i form av tørrhoste og gradvis inntredende dyspnoe
  • Akutt lupus pneumonitt og diffus alveolær blødning er sjeldne men livstruende manifestasjoner hos akutt alvorlig syk pasient, som opptrer som første symptom på SLE i opptil 50% av tilfellene5152
  • Shrinking lung syndrome er en tilstand med dyspnoe og restriktivt ventilasjons- mønster uten tegn til lungeparenkymforandringer rapportert hos opptil 1%,53og har vanligvis god prognose
  • Pulmonal arteriell hypertension (PAH) er en sjelden manifestasjon ved SLE, som kan debutere klinisk med anstrengelsesrelatert dyspnoe, tørrhoste og fatigue. Tilstanden er assosiert med Raynaud fenomen og forekomst av anti-RNP og antifosfolipidantistoff. En viktig differensialdiagnose er PAH sekundært til akutt eller kronisk lungeemboli.54 PAH utredes og følges opp av kardiolog, og behandling omtales ikke her. Prognosen for PAH assosiert til SLE er dårligere enn for pasienter med idiopatisk PAH, men bedre enn for pasienter med sklerodermi eller MCTD5154
  • Andre sjeldne tilstander i øvre luftveier (laryngitt, cricoarytenoidit, stemmebånds- parese og nekrotiserande vaskulitt) og nedre luftveier (bronkiolitis obliterans og kryptogen organiserende pneumoni) er også beskrevet assosiert til SLE51

 

Klinikk

  • Pleurasmerter
  • Brystsmerter
  • Dyspnoe
  • Ikke-produktiv hoste
  • Feber
  • Hemoptyse

 

Utredning

Avhenger av klinisk bilde, men innebærer ofte omfattende utredning før konklusjon, se tabell 1. Differensialdiagnoser som infeksjon, lungeemboli eller malignitet må utelukkes. OBS kombinert infeksjon og sykdomsrelatert lungeaffeksjon. Samarbeid med lungespesialist.

 

 

Tabell 1. Organspesifikk utredning ved lungemanifestasjoner

Luftveier

Lungevev

Pleura

Kar

Røntgen thorax

 

X

X

 

Spirometri med CO-diffusjon

X

X

 

X

6 minutts gangtest

 

X

 

X

EKG

 

 

X

X

CT/HRCT thorax

X

X

X

X

Bronkoskopi med BAL

X

X

 

X

Lungebiopsi

X

X

 

X

Hjertkateterisering

 

 

 

X

 

Behandling

Behandlingen av lungemanifestasjoner er avhengig av alvorlighetsgraden. Hydroksyklorokin inngår som en del av grunnbehandlingen. Det foreligger i liten grad kontrollerte studier for behandling av lungemanifestasjoner, slik at anbefalingene baseres på klinisk erfaring og kunnskap om andre organmanifestasjoner ved SLE. Dosering av medikament slik som anbefalt i 2019 EULAR anbefalinger for håndtering av SLE13 annrheumdis-2019-supplementary Table 5.pdf

 

Moderate-mindre alvorlige lungemanifestasjoner (interstitiell lungesykdom, shrinking lung, øvre eller nedre luftveier)

  • Prednisolon 0,3 mg-0,5 mg/kg/dag i nedtrappende doser.

 

Immunosuppressiv induksjonsbehandling ved alvorlig interstitiell lungesykdom, akutt pneumonitt eller alveolær blødning

  • Metylprednisolon 500 -1000 mg x 1 iv i 3 påfølgende dager, deretter prednisolon 0,5 -1 mg/kg/dag i nedtrappende doser
  • Cyklofosfamid kan prøves ved terapiresistens.51

 

Vedlikeholdsbehandling (valg av behandling avhenger av øvrige organmanifestasjoner)

  • Hydroksyklorokin ≤5 mg/kg/dag
  • Metotrexate 10-25 mg (sc/po) EN fast dag pr uke
  • Azatioprin 2 mg/kg/dag
  • Mykofenolat mofetil 1-2 g/dag, ved interstitiell lungesykdom
  • Prednisolon 5 -7,5 mg/dag ved utilfredstillende effekt og/eller intoleranse sDMARDs
  • Belimumab som tillegg ved utilfredstillende effekt av sDMARDs og/eller lavdose prednisolon. Doseres 10 mg/kg på dag 0, 14 og 28 og deretter hver 4. uke
  • Rituximab 1000 mg iv dag 0 og 14, deretter 1000 mg iv hver 6. mnd., kan vurderes i samråd med lungelege ved akutt lupus-pneumonitt, alveolær blødning og eventuelt shrinking lung uten tilfredstillende respons på steroider/induksjonsbehandling

Hematologiske manifestasjoner 

Hematologiske avvik kan skyldes aktiv SLE, andre tilstander, medikamentbruk eller en kombinasjon av årsaker. Ved vanskelige problemstillinger er det helt naturlig med samarbeid med tilgrensende spesialiteter.

 

Anemi

Anemi kan skyldes inflammasjon, jernmangel, nyresvikt, autoimmun hemolytisk anemi, aplastisk anemi, legemiddel. Her tar vi for oss autoimmun hemolytisk anemi.

 

Autoimmun hemolytisk anemi (AIHA)

Utredning

  • Haptoglobin, LD, retikulocytter, bilirubin, DAT-test/Coombs test.
  • Blodutstryk kan vurderes for å se etter spherocytter
  • Differensialdiagnostisk; proteinelektroforese, IgG, IgM, IgA, HIV, hepatitt B og C, leukocytter med diff, trombocytter, leverprøver

 

Behandling

Kortikosteroider

  • Prednisolon 0,5- 1 mg/kg/dag
  • iv Solu Medrol i tre dager; ved alvorlig akutt sykdom eller om po behandling ikke har rask effekt
  • nedtrapping: Ved rask effekt kan man forsøke å halvere dosen innen 14 dager, redusere til 20 mg innen 1 mnd og seponere innen 3-4 mnd

 

De fleste svarer raskt på steroider. Hvilket legemiddel man velger i tillegg til steroider, vil være avhengig av komorbiditet og hvilke andre SLE-manifestasjoner som må behandles

 

Steroidbesparende behandling

  • Azatioprin har best dokumentasjon ved primær AIHA55
  • MMF, cyklosporin, belimumab.
  • IVIG kan være aktuelt under graviditet eller ved infeksjonstendens

 

Refraktære tilfeller

  • Rituximab,13 f.eks 1000 mg dag 1 og dag 15, er første/andrelinjebehandling etter steroider ved primær AIHA, uten SLE.55. Median tid til respons 3-6 uker (range 2-12) og randomiserte studier har vist høyere 12 mnd. responsrate på 75% vs. 31% (P=0.032) i forhold til placebo.55. Små observasjonsstudier ved SLE har vist tilsvarende effekt.56

 

Blodtransfusjon

  • Bør unngås hvis ikke nødvendig
  • Ved livstruende eller rask progredierende anemi
  • Ved fare for cerebrovaskulær eller kardial ischemi eller hjertesvikt
  • Mengden transfunderte erytrocytter bør være så liten som mulig. Målet for transfusjonen bør ikke være normalisering av hemoglobinverdien, men å heve hemoglobinkonsentrasjonen til et nivå som gjør annen terapi mulig
  • Adekvat pretransfusjonstesting på spesiallaboratorium er en forutsetning for transfusjon og det er tidkrevende. God kommunikasjon mellom kliniker og blodbank er derfor viktig fra tidlig stadie57

 

 

Trombocytopeni

Kan være immunmediert som ved idiopatisk trombocytopen purpura (ITP), medikamentbetinget, grunnet økt forbruk ved trombotisk mikroangiopati eller være knyttet til APS. Spesielt utfordrende med trombocytopeni ved svangerskap,se Veileder i svangerskap og revmatiske sykdommer.

 

Definisjon av trombocytopeni

  • Trombocytopeni: Trombocyttkonsentrasjon < 150 x 109/l
  • Klinisk relevant trombocytopeni < 50 x 109/l
  • Alvorlig trombocytopeni < 20 x 109/l

 

Utredning

Hb, EVF, leukocytter med diff., blodutstryk (for å utelukke pseudotrombocytopeni), trombocytter, MCH, MCV, MCHC, retikulocytter, CRP, kardiolipin-antistoff, lupus-antikoagulant, anti-β2-glykoprotein (β-2GP)

  • Beinmargsaspirasjon vurderes hvis tegn til nedsatt produksjon av flere cellerekker eller dårlig effekt av steroider.
  • Ultralyd av milt hvis mistanke om destruksjon pga stor milt.
  • Vanligvis ikke indisert med trombocyttantistoffer.

 

Behandling

Førstelinjebehandling av signifikant trombocytopeni (< 30) er steroider, moderat til høye doser i kombinasjon med kortisonbesparende medikament (azatioprin, MMF eller cyklosponrin). Hvilke medikament man velger er avhengig av andre manifestasjoner hos pasienten.

 

  • Prednisolon 0.3-0,5 mg/kg, trombocytter bør kontrolleres etter 1 uke og 2 uker for å bestemme videre nedtrapping. Det oppfordres til å forsøke å trappe ned relativt raskt; hvis trombocyttene er > 50, reduseres steroider gradvis over 6 uker. Det er også en del evidens for en kort kur med 40 mg dexametason daglig over 4 dager ved ITP, en kur som kan gjentas hver annen uke.58
  • Solu Medrol støt anbefales i alvorlige tilfeller..
  • IVIG kan legges til13 ved refraktære tilfeller uten steroid-effekt innen 10-14 dager, behov for rask respons eller for å unngå forverring av infeksjon ved høydose steroider.
  • Rituximab kan vurderes hvis refraktær trombocytopeni (trombocytter< 50) uten steroidrespons eller med relaps, pga påvist effekt ved ITP.13
  • Belimumab.30
  • Thrombopoetin-agonister anbefales kun av EULAR som siste utvei.13 Thrombopoetin-agonister (romiplastim, avatrombopag eller eltrombopag) har vist god effekt ved isolert kronisk ITP, med minst like godt effekt-estimat som rituximab ( > 60%)(58), og kan vurderes ved refraktær trombocytopeni ved SLE i samråd med hematolog. Forsiktighet med samtidig antifosfolipid-antistoff pga økt risiko for arterielle og venøse tromboser ved thrombopoetin-agonister.
  • Splenektomi anbefales kun av EULAR som siste utvei da det kan øke immunsvikt og virke pro-trombotisk, samt at det er data som viser mulig økt sykdomsaktivitet.55

 

Ved akutte livstruende blødninger anbefales det i hematologenes nasjonale retningslinjer

  • Dag 1‐2: IVIG 1,0 g/kg i.v., gjentas dagen etter om trombocytter< 50
  • Dag 1-3: Høydose metylprednisolon 1000 mg i.v./dag (ikke ved gastrointestinal blødning)
  • Dag 1-2: Trombocytttransfusjon; 2 enheter trombocytter hver 4-6 time
  • Dag 1-3: Cyklokapron 10 mg/kg x 3 i.v.(eller per os 20 mg/kg x 3)

 

I tillegg kan det være aktuelt å konsultere med hematolog om å legge til thrombopoetin-analog dersom ikke tilfredsstillende effekt av steroider, IVIG og trombocytt-transfusjoner.58

 

Trombotisk trombocytopenia purpura (TTP)

Sjelden. Syke pasienter med veldig lave trombocytter, hemolyse og anemi med >1% schistocytter i blodutstryk (mikroangiopatisk hemolytisk anemi), små blodpropper som inneholder mye blodplater (trombotisk mikroangiopati ), økt D-dimer, protrombintid og aktivert partiell tromboplastintid, feber, nyresvikt evt nevrologiske utfall.

 

Behandling

  • Steroider og ekspektans ved mildere sykdom.
  • Høy dose steroider
  • Plasmaferese hvis alvorlig sykdom.
  • cyclofosfamid eller rituximab, IVIG

 

Leukopeni

Leukopeni og neutropeni kan skyldes immunologisk reaksjon som ved lupusaktivitet, beinmargsdysfunksjon (nedsatt produksjon pga legemiddel, virus, vitaminB12/folsyremangel, myelodysplasi, hematologisk malignitet), destruksjon pga stor milt (leverchirrose, myelofibrose, lymfom, leukemi), legemidler.

 

Lymfopeni kan skyldes immunologisk reaksjon eller prednisolon og trenger vanligvis ikke utredes eller behandles.

 

Utredning

Se over medisinlisten, blodstatus, vitamin B12/folat, leverstatus, LD, CPR, SR, protein- elektroforese, hepatitt- og HIV.

Beinmargsaspirasjon evt biopsi hvis mistanke om malignitet eller toksisitet.

UL lever/milt hvis mistanke om destruksjon i milt.

 

Behandling

Autoimmun leukopeni er hyppig ved SLE og trenger sjelden å behandles. Men, bør behandles hvis vedvarende neutrofile < 0,5 og infeksjonstendens.

 

  • Hydroksyklorokin og prednisolon er basisbehandling
  • Azatioprin kan forsøkes forsiktig, men denne kan i noen tilfeller også forverre leukopeni.
  • Cyklosporin kan prøves da den gir mindre risiko for leukopeni.
  • IVIG kan gis. Man kan forsøke G-CSF (granulocyttstimulerende faktor) i samråd med hematolog, men i laveste dose da det er rapporter på oppbluss av SLE.59

Lupusnefritt (LN) 

Opptil 20-30 % av pasientene med SLE utvikler klinisk nyreaffeksjon, oftest i form av glomerulonefritt,6061, men flere studier viser at forekomsten av nyreaffeksjon har gått ned de senere år.6233 Ved sykdomsdebut har omtrent 16 % en manifest nefritt. LN utvikles oftest innen de fem første sykdomsår63 og er fremdeles en sykdom med alvorlig prognose. En norsk studie av biosiverfiserte LN, viste at pasienter med LN har en standard mortalitetsrate på 5.6 ganger høyere enn frisk bakgrunnsbefolkning.64 Ved samtidig antifosfolipidsyndrom kan det utvikles mikroangiopati, med affeksjon av både vener og arterier i nyrene.65

 

Klassifisering

LN klassifiseres etter type glomerulær skade og omfanget av denne. Særlig vurderes tilstedeværelse og lokalisasjon av proliferativ aktivitet og immunkompleksnedslag,66 se Tabell 1.

 

Tabell 1 Lupusnefritt klassifisering

Klasse

Manifestasjon

Klasse 1

Minimal mesangial lupusnefritt

Klasse 2

Mesangial proliferativ lupusnefritt

Klasse 3

Fokal lupusnefritt

Klasse 4

Diffus segmental eller global lupusnefritt

Klasse 5

Membranøs lupusnefritt

Klasse 6

Avansert sklerotisk lupusnefritt

 

Utredning

Urinanalyse

Utredningen av lupusnefritt er basert på urinfunn. De fleste med SLE er uten kliniske symptomer i den tidlige utviklingen av nefritt og bør rutinemessig kontrolleres minst to ganger årlig med urinstiks og urinmikroskopi de første fem årene etter etablert diagnose.

Normal proteinutskillelse i urinen er mindre enn 50 mg/døgn. Hos en frisk pasient vil det meste av utskilt protein stamme fra tubulære sekresjonsmekanismer. Albumin er det dominerende proteinet som filtreres i glomeruli og er derfor den beste markøren for patologisk proteinutskillelse. Vi bruker derfor albuminuri målt som albumin/kreatinin ratio (AKR) som et mål på grad av proteinuri. Når proteinurien er stor slik vi ofte ser ved SLE vil tubulære sekresjonsmekanismer bidra lite til proteinuri og da brukes oftere protein/kreatinin ratio (PKR) som mål på proteinurien. Lett forenklet brukes 3-regelen etter Hartmann og Jenssen for vurdering av proteinuri (102), se Tabell 2. I praksis vil man i nyremedisinen i dag bare bruke PKR.

 

Tabell 2. Proteinuri (3-regelen)

Klinisk betegnelse

Albumin i døgnurin

mg/døgn

Protein-kreatinin ratio

mg/mmol

Normal

0 - 30

0 - 3

Mikroalbuminuri

30 - 300

3 - 30

Proteinuri

300 - 3000

30 - 300

Nefrotisk proteinuri

>3000 (3 gram)

>300

Husk: Urin protein 100 mg/mmol tilsvarer ca 1000 mg/døgn = 1g/døgn

 

Urinstiks, urin protein-kreatinin-ratio i morgenurin (spoturin), urin mikroskopi, urindyrking.

  • Proteinuri; vanligste kliniske funn ved etablert lupusnefritt. Ved positiv stiks gjøres kvantitering av proteinuri med urin protein-kreatinin-ratio (PKR)
  • Hematuri (mikroskopisk) forekommer nokså ofte
  • Nefrittisk urinsediment med glomerulær hematuri, røde cellesylindre og lav til moderat grad av proteinuri ses oftere enn nedsatt glomerulær filtrasjonsrate (GFR)67
  • Urindyrkning kan av og til være aktuelt for å utelukke infeksjon

 

Blodprøver

  • SR, CRP, Hb, leukocytter m/differensialtelling og trombocytter
  • Nyrefunksjon med s-kreatinin, GFR, s-urea, elektrolytter
  • Albumin, totalprotein, lipider (kolesterol, HDL, LDL)
  • ANA (Elisa og IIF), + anti-dsDNA (ELISA + evt IF), C3, C4, anti-C1q, anti-kardiolipin, anti-β2-glykoprotein, lupusantikoagulans

 

Nyrebiopsi

Indikasjon for nyrebiopsi er proteinuri PKR > 50 mg/mmol , funn av røde cellesylindre i urinen eller uforklarlig hematuri, og særlig ved funn av dysmorfe erytrocytter. Ved manglende remisjon etter behandling for LN eller sikkert tilbakefall av LN, anbefales rebiopsi.

 

Rebiopsi

Nyrene påvirkes av sykdommen og behandlingen over tid, og de initiale histologiske forandringene kan endre seg. Studier med rebiopsi ved lupusnefritt viser at det skjer en overgang til andre klasser i 30 – 50 % av tilfellene.68 Ny biopsi er derfor viktig ved oppblussing av lupusnefritt, ved manglende remisjon under pågående behandling og ved tilbakefall etter lengre tids remisjon.

 

Renal remisjon defineres som

  1. Partiell remisjon med > 50% reduksjon av proteinuri til subnefrotiske nivå, og det tillates inntil 10% økning av kreatinin fra pasientens utgangsverdi , innen 6-12 mnd
  2. Komplett remisjon med proteinuri PKR 50-70 mg/mmol med normal kreatinin, kan ta lengre tid, ofte opp til 12-24 mnd ved nefrotisk syndrom

 

Tilbakefall av LN defineres som

  • Øket proteinuri med minst PKR 200 mg/mmol, eller
  • Aktivt urinsediment, eller
  • Økning i kreatinin med > 30%

 

 

Behandling

Lupusnefritt (LN)

Behandling av lupusnefritt er avhengig av biopsiverifisert klassifikasjon av nefritten. Ved LN klasse 1 anbefales ingen behandling, og ved LN klasse 2 anbefales heller ingen spesifikk behandling, men god kontroll av proteinuri og blodtrykk med angiotensinkonverterende enzyminhibitor (ACE hemmer) eller Angiotensin II-reseptorblokker(A2-blokker).

 

Ikke sjelden må man bruke høyere doser av disse medikamentene for å få ned proteinurien sammenlignet med dosen man trenger for å senke blodtrykket. Det å senke proteinurien er i seg selv et mål, fordi det beskytter mot nyreskade på sikt.

 

I tillegg vil basisbehandling med hydroksyklorokin være indisert ved alle klasser av lupusnefritt. På tross av aggressiv behandling vil en høy andel av LN pasientene ikke oppnå full remisjon etter ett år.69 Den beste prediktor for langtids nyreoverlevelse ved LN er å få redusert proteinurien til PKR < 70 mg /mmol innen de første 12 mnd. Samarbeid med nyrelege er hensiktsmessig ved høygradig proteinuri.

 

Lupus nefritt klasse 3-4-5 (i tillegg til basisbehandling med hydroksyklorokin)

  • Mykofenolat (MMF) peroralt 2-3 mg/døgn som førstevalg både fordi den er enkel å administrere og har lite bivirkninger. Imidlertid er det viktig å nevne at denne behandlingen i prinsippet, og med tanke på effekt, er likestilt med
  • Cyklofosfamid, etter “Euro-Lupus” protokoll: iv 500 mg hver 2. uke i 6 infusjoner (3 mnd).70 Ved alvorlig LN kombinert med generell høy systemisk sykdomsaktivitet, kan det være aktuelt å gi cyclofosfamid i høye iv doser av 15 mg/kg i månedlige pulser etter “gammel” NIH protokoll i 6-12 mnd avhengig av behandlingsrepons.71
  • Steroider; Prednisolon gis oftest 0.5 mg/kg de første 4 ukene fra induksjons- behandlingen både ved valg av MMF og ved «EuroLupus-protokoll». Ved induksjonsbehandling med cyclofosamid gis oftest iv metylprednisolon i doser 0.5-1 gram i 3 påfølgende dager. Metylprednisolon i pulsbehandling kan også gis ved valg av MMF, men oftest vil man starte med prednisolon 0.5 mg/kg (max 30 mg) ved behandlingsstart, dvs kun perorale doser. Deretter trappes prednisolon ned med 5 mg/uke frem til 10 mg. Fra 10 mg trappes prednisolon videre ned med 2.5 mg hver annen uke til 5 mg, som fast dose de neste 3-4 mnd dersom det sees fall i proteinurien. Dersom det er vedvarende proteinuri, bør prednisolon-dosen ikke < 7.5 mg/dag.
  • Tacrolimus eller cyclosporin A kan være et godt behandlingsalternativ ved høygradig proteinuri (sees ofte ved LN klasse 4 og 5), forutsatt at nyre- funksjonen er normal.72 Som regel vil man i dag velge dette som en kombinasjonsbehandling; MMF 500 mg x 2 /dg og tacrolimus 2 mg x 2 i tillegg til adekvate doser med prednisolon og hydroksyklorokin, gir en “multitarget” effekt. Denne behandlingen settes ikke inn før etter minst 3-6 måneders induksjonsbehandling med MMF uten tilfredsstillende effekt på proteinurien
  • Rituximab; Kan være aktuelt ved svært alvorlig sykdomsbilde, med blandet klasse 4 + 5 og høy generell sykdomsaktivitet. Doseres som ved revmatoid artritt, dvs induksjonsbehandling 1A+B med to ukers mellomrom, med 1000 mg rituximab iv ved hver infusjon, sammen med profylakse SoluMedrol, paracetamol og antihistamin. Gis i tillegg til glukokortikoider, hydroksyklorokin samt ACE-hemmer eller A2-blokker7374 dersom det primære behandlingsvalg ikke har gitt effekt de første 3-6 måneder
  • Belimumab: en nylig randomisert dobbeltblindet studie viste at belimumab lagt til standardterapi for LN med enten MMF eller cyclofosfamid ga høyere grad av oppnådd renal respons enn gruppen som ikke fikk det, uten at det var flere alvorlige bivirkninger i denne gruppen.69 Belimumab kan derfor være et viktig alternativ som tilleggsbehandling hos pasienter med LN og høy generell klinisk og serologisk sykdomsaktivitet

 

Ved svangerskapsønske vil azatioprin være et alternativ (≤ 2mg/kg/dag).

 

Tabell 3 gir oversikt over behandlingen.

Tabell 3 Klassifisering og behandling av undergrupper av lupusnefritt

Klassifisering

Hovedbehandling

Tilleggsbehandling

Klasse 1

Hydroksyklorokin, ellers ingen

Ingen

Klasse 2

Hydroksyklorokin, ellers ingen

ACE-hemmer eller angiontensin II-reseptorblokker ved proteinuri

Klasse 3

Hydroksyklorokin, steroider, + en av følgende:

· MMF 1.5-3.0 g/dg

· Euro-Lupus protokoll

· Azatioprin ≤ 2 mg/kg /dag ved svangerskapsønske

ACE-hemmer eller angiotensin II-reseptorblokker ved proteinuri

Klasse 4

Som klasse 3

I tillegg vurdere "multitarget" MMF + tacro (el cyclosporinA)

ACE-hemmer eller angiotensin II-reseptorblokker

Klasse 5

Som klasse 4

ACE-hemmer eller angiotensin II-reseptorblokker

Klasse 6

Ingen spesifikk, nyreerstatning

 

 

Vedlikeholdsbehandling og nedtrapping av behandling

MMF og azatioprin er de to aktuelle medikamenter for vedlikeholdsbehandling ved LN.

I de to største studiene som er gjort for vedlikeholdsbehandling ved LN viser 10 års oppfølging i MAINTAIN Trial ingen forskjell i oppbluss av nefritt 75, mens i ALMS- studien er det mindre oppbluss i gruppen som får vedlikeholdsbehandling med MMF.76 Størst forskjell i asiatisk befolkning.

 

Dersom pasienten har hatt god behandlingsrespons av MMF i induksjonsfasen, vil man oftest fortsette vedlikeholdsbehandlingen med samme medikasjon, men forsøke å trappe ned dosen til MMF 2 g/dag. Dersom pasienten har hatt induksjonsbehandling med cyclofosfamid, er MMF og azatioprin i dose max 2 mg/kg/dag likestilte med tanke på valg av vedlikeholdsmedikasjon. Tacrolimus kan brukes i vedlikeholds- behandling ved LN klasse 5 dersom det er vedvarende proteinuri, men i lavest effektive dose og med nøye monitorering grunnet fare for utvikling av nyresvikt ved langtidsbehandling.

Ved svangerskapsønske er azathioprin viktig behandlingsalternativ.

 

Behandlingsvarighet ved lupusnefritt er noe omdiskutert. EULAR /ERA-EDTA anbefalingene skisserer opp til 5-6 år.77 Vi har hatt tradisjon i Norge og Sverige for å fortsette vedlikeholdsbehandling i 36 mnd, forutsatt remisjon ved induksjonsbehandlingen.78

 

Enkelte pasienter tolererer MMF dårlig, det kan da være aktuelt å skifte til mykofenolsyre som har samme virkning og kan gi noe mindre magebivirkninger.

 

Ved nedtrapping av behandling er det i første omgang ønskelig å redusere prednisolon til 5 mg og etter hvert til 2.5 mg daglig mot full seponering etter 18-24 mnd dersom remisjon. Videre beholdes vedlikeholdsbehandlingen i 36 mnd, ved nedtrapping reduseres MMF til 500 mg x 2, dersom ingen økning av proteinuri etter 3 mnd kan seponering forsøkes. Ved tacrolimus reduseres dosen til 1 mg x 2 i 3 mnd, før full seponering. Ved multitarget- behandling er det oftest tacrolimus som seponeres først, imidlertid har enkelte pasienter med LN også effekt av tacrolimus på hudmanifestasjoner, da er det mer hensiktsmessig å seponere MMF først.

 

Tilleggsbehandling

Det er viktig at pasienten følges med faste kontroller av blodtrykk, glukose, blodlipider og koagulasjonsstatus, vekt, samt beintetthetsmåling.

 

Blodtrykk

  • Ønsket behandlingsmål 130/ 80mmHg
  • ACE-hemmer og A2-blokker har både blodtrykkssenkende og antiproteinurisk effekt.79 Bør ikke kombineres fordi det vil øke risikoen for utvikling av akutt nyresvikt.

 

Glukosemålinger

 

Beintetthet,80 se kapittel om Osteoporose

 

Blodlipider

  • Ved høyt LDL-kolesterolnivå vurdere kostendring, vektreduksjon og statinbehandling. LDL-kolesterolnivået bør måles i stabil fase, da pasienter med SLE har forbigående høy kolesterolverdi i aktiv fase. Det er svært sparsomt med dokumentasjon på statinbehandling hos disse pasienten.81Således er det fremdeles ingen studier som anbefaler statin som primærprofylakse ved SLE.
  • Det er naturlig at Kidney Disease Outcomes Quality Initiative Guidelines for pasienter med nyreaffeksjon og dyslipidemi82 også legges til grunn som veileder for pasienter med lupusnefritt.

 

Nefrotisk syndrom

Definert som proteinuri > 3 g i døgnutskilling dvs PKR ratio > 300 mg/mmol, hypoalbuminemi (< 30 g/l) samt ødemer. Av pasientene med lupusnefritt klasse 4 har omtrent halvparten nefrotisk syndrom, mens hele 70-90 % av dem med klasse 5 har det.8384 Det er også beskrevet nefrotisk syndrom for andre histologisk former av lupusnefritt, f.eks. ved minimal mesangial lupusnefritt klasse 1, ved fokal segmental glomerulær sklerose85 og ved mesangial proliferativ lupusnefritt klasse 2.86 Nefrotisk syndrom er ikke typisk for lupusnefritt klasse 1 og klasse 2.

 

Behandlingen av nefrotisk syndrom

Må rettes mot grunnsykdommen. Behandlingen må skje i samarbeid med nefrolog. Ødemer behandles med slyngediuretika. Det kan være nødvendig å legge til andre typer diuretika, f.eks. tiazider, eller kaliumsparere, som amilorid eller spironolakton. For proteinurien er første behandlingsalternativ ACE-hemmer, som vil kunne redusere proteinurien med 30-50 %. Dette gjelder selv når det ikke foreligger hypertensjon. A2-blokker kan forsøkes ved manglende toleranse for ACE-hemmer. Hypertensjon ved nefrotisk syndrom bør behandles aggressivt for å nå et måltrykk på < 130/80 mm Hg. Hyperlipidemi behandles med statiner.

 

Ved trombosetendens eller kraftig diuretisk behandling kan profylaktisk antikoagulasjonsbehandling være indisert. Her bør anbefalingene fra

Norsk legemiddelhåndbok vedrørende nefrotisk syndrom følges Norsk legemiddelhåndbok 2020, kapittel T13

Nevropsykiatrisk SLE 

Klinikk

Det er beskrevet 19 ulike manifestasjoner av nevropsykiatrisk SLE (NPSLE), hvorav 12 affiserer CNS og 7 det perifere nervesystemet (Tabell 1).87 I de nye 2019 EULAR/ACR klassifikasjonskriteriene har man under nevropsykiatrisk klinisk domene valgt ut epileptisk anfall og psykose, og i tillegg lagt til delir.6

 

Det må ved nevropsykiatriske symptomer kartlegges om de er en del av grunnsykdommen eller har en annen forklaring. Sekundære årsaker til nevropsykiatriske symptomer ved SLE er hyppigere enn primær NPSLE.88 Sekundære årsaker kan være infeksjon, legemiddelbivirkning, hormonelle forstyrrelser, nyresvikt eller elektrolyttforstyrrelser. Ved psykiatriske manifestasjoner må man vurdere om symptomene kan representere en primær psykisk sykdom, en psykisk reaksjon på alvorlig sykdom eller om det kan være bivirkning av høydose kortikosteroider.

 

50-60% av NPSLE manifestasjonene opptrer ved debut eller i løpet av de første 1-2 år etter diagnose.89 Alvorlig NPSLE er sjelden, og oftest foreligger samtidig en generell sykdomsaktivitet.90 Andre risikofaktorer for NPSLE er tidligere NPSLE og forekomst av antifosfolipidantistoffer.91 Symptomer som hodepine, depresjon og mild kognitiv dysfunksjon er vanlige, men representerer sjelden pågående CNS lupus aktivitet.

 

Tabell 1: Nevropsykiatriske manifestasjoner i henhold til ACR 1999, 12 CNS og 7 PNS

CNS

PNS

Aseptisk meningitt

Cerebrovaskulær sykdom

Demyeliniserande syndrom

Hodepine, inkl. migrene

Bevegelsesforstyrrelser (chorea)

Myelopati

Psykose

Akutt konfusion

Epilepsi

Kognitiv dysfunktion

Angst syndromer

Depressive symptomer

Akutt inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati (Guillain-Barré)

Autonom neuropati

Mononeuritt, singel eller multiplex

Myasthenia gravis

Hjernenerve neuropati

Plexopati

Polyneuropati

 

Utredning

Utrede med tanke på sekundære årsaker: Hormonelle/metabolske forstyrrelser, elektrolytter, leverfunksjon, glukose, legemiddelbivirkning/intoksikasjon, hypertensjon, annen CNS/PNS- sykdom.

 

Videre utredning vil avhenge av hvilke(n) NPSLE manifestasjon som foreligger:

  • Encefalitt/meningitt: Spinalpunksjon, MR caput/medulla
  • Epileptisk anfall: EEG, MR caput, spinalpunksjon
  • Kognitive forstyrrelser: MR caput, spinalpunksjon, EEG, nevropsykologisk testing
  • Nevropati: Nevrografi, EMG
  • Tromboembolisk cerebral hendelse: MR caput, ultralyd av halskar, ecco cor
  • Myelopati: MR caput/medulla, spinalpunksjon
  • Optikusnevritt/nevropati: Oftalmologisk undersøkelse, VEP, MR caput
  • Akutt konfusjonstilstand: MR caput, spinalpunksjon
  • Psykose: MR caput, EEG, spinalpunksjon

 

Behandling

Viktig å skille mellom immunologisk mekanisme og ischemisk skade der det er mulig. Det vil være avgjørende for om man skal starte behandling med immunosuppressiva eller platehemmer/antikoagulantia eller en kombinasjon av disse.13

 

Ved alvorlige nevropsykiatriske manifestasjoner bør man gi kraftig immunosuppressiv induksjonsbehandling som følges opp med en vedlikeholdsbehandling (slik man gjør ved lupusnefritt).

 

Hydroksyklorokin inngår som en del av «grunnbehandlingen» også ved NPSLE.

 

Immunosuppressiv induksjonsbehandling ved alvorlig NPSLE

Metylprednisolon 500-1000 mg x 1 i 3 påfølgende dager evt.

Prednisolon 1 mg/kg/dag

 

Cyclofosfamid iv 15 mg/kg hver måned i 6-12 mnd,92 eller hver 2.- 3. uke som ved «vaskulittprotokoll»

Alternativt rituximab iv 1000 mg, 2 infusjoner med 14. dagers intervall

 

Plasmaferese, eculizumab kan være aktuelt ved svært alvorlige tilfeller

 

Ved moderate-mindre alvorlige former av NPSLE

  • Prednisolon 0,5 mg-1 mg/kg/dag
  • Mykofenolat mofetil 2-3 g/dag
  • Azathioprin 2-2,5 mg/kg/dag

 

Vedlikeholdsbehandling

  • Prednisolon 5 mg-7,5 mg/dag
  • Mykofenolat mofetil 2 g/dag
  • Azathioprin 2 mg/kg/dag

 

Ved tromboembolisk sykdom

Ved persisterende positive APL-antistoffer i moderat-høyt titer gis antikoagulasjon med Marevan.

Uten APL- antistoffer behandles som «vanlig ischemisk hjerneslag» med platehemmer.

 

Symptomatisk behandling

Anfallsforebyggende epilepsibehandling, antipsykotika, antidepressiva, gis i samråd med nevrolog og/eller psykiater.

Tilleggsbehandling 

Tilleggsbehandling med hensyn til blodtrykk, lipider, antikoagulasjon ved nefrotisk syndrom eller ved antifosfolipidsyndrom, samt osteoporoseprofylakse -og behandling er vesentlig, men må individualiseres.

Generelle råd 

Gi pasienten informasjon om sykdommen, forløp og behandling. Økt forståelse for sykdommen og nødvendighet av behandlingen antas å kunne øke compliance og dermed også prognose. Det finnes tverrfaglig kurstilbud til SLE-pasienter ved St Olavs Hospital, Haukeland universitetssykehus, Rikshospitalet og Revmatismesykehuset Lillehammer

 

  • Solbeskyttelse (forhindrer soleksem, sykdomsoppbluss): Unngå direkte sollys og andre UV-kilder (f.eks halogenlys).93 Høy solfaktor (minst 50) både mot UVA og UVB
  • Kalk og D-vitamin i kosten, vurdere tilskudd (ofte lavt nivå av 25OH-Vit D hos SLE-pasienter grunnet liten grad av soleksponering)
  • Røykestopp: Røykere har økt risiko for å utvikle SLE, økt risiko for eksaserbasjon og dårligere effekt av hydroksyklorokin55
  • Immunisering: Årlig influensavaksine, pneumokokkvaksine hvert 5-10 år. Levende vaksiner (MMR, vannkopper, gulfeber, BCG, oral tyfoid) kontraindisert ved immuVksinasjonnosuppressiv behandling. Vaksiner mot hepatitt B og tetanus gir ikke økt sykdomsaktivitet.9495 Vaksine mot HPV anbefales.96 Se kapittel om Vaksinasjon av voksne med revmatisk sykdom
  • Graviditet: Bør planlegges. Det anbefales remisjon/lav sykdomsaktivitet minst siste 6 mnd før graviditet, se Veileder i svangerskap og revmatiske sykdommer
  • Prevensjon: Kombinasjonspiller med lavt østrogeninnhold er ok ved SLE med lav sykdomsaktivitet uten antifosfolipid-antistoff. Beste alternativer er minipille (inneholder ikke østrogen), depot-progesteron (Depo-Provera), gestagen-spiral (ofte beste løsning, forventes ikke å gi SLE-komplikasjoner). Hormonell vaginalring (NuvaRing) anbefales ikke pga økt sykdoms- og blodpropp-risiko. Se Veileder i svangerskap og revmatiske sykdommer

  • Hormonsubstitusjon postmenopausalt: Sannsynligvis ikke risiko for eksaserbasjon, men mulig lett økt risiko (ikke optimale studier). Obs økt risiko for tromboembolisk sykdom, vurder den enkelte pasient mtp protrombotisk risiko
  • Forsiktighet i forhold til andre medikamenter: Sulfa og tetracykliner gir økt risiko for solømfindtlighet. Sulfonamid-inneholdende antibiotika, økt risiko for sulfa-allergi ved SLE, mulig økt risiko for eksaserbasjon.9798

Oppfølgning 

Kontrollhyppighet

Hyppige kontroller (hver uke - 3. mnd)

  • Alvorlig organaffeksjon (nyrer, CNS, benmarg, antifosfolipidsyndrom) og aktiv sykdom
  • I svangerskapet

 

Hver 3.-6. mnd

  • Alvorlig organaffeksjon, ved stabil sykdom
  • Behandling med syntetisk DMARDs (methotrexate, azathioprin, mykofenolat mofetil) eller biologisk DMARDs (belimumab, rituximab)

 

Hver 12. mnd

  • Stabil hud-/ leddaffeksjon
  • Behandling kun med NSAIDs eller hydroksyklorokin

 

Kontroll hos revmatolog

Anamnese/klinisk status

 

Laboratorieprøver

 

Ved hver kontroll

SR, CRP, Hb, TPK, LPK med diff, kreatinin, ALAT, albumin ved nyreaffeksjon.

U-stix, protein/kreatinin ratio, evt mikro (obs erytrocyttsylindere) ved tidligere nyreaffeksjon eller ved positiv u-stix.

 

Sjeldnere og avhengig av organmanifestasjoner/sykdomsaktivitet;

Anti-dsDNA titer (særlig ved lupusnefritt), C3, C4. Immunglobuliner (hvert 1-3 år), anti-fosfolipid antistoffer.

 

Spesielle situasjoner;

Anti-fosfolipid antistoff før graviditet, kirurgi, østrogenterapi, organtransplantasjon og ved nevrologiske hendelser dersom tidligere negative anti-fosfolipid antistoff. SSA/SSB bør tas før graviditet.99

 

Øyeundersøkelse ved bruk av antimalariamidler

Ellers undersøkelser ved spesifikke symptomer/funn

 

Kontroll hos fastlege

De fleste pasienter vil ha behov for regelmessig kontroll hos fastlege. For pasienter med lavgradig og stabil sykdom kan det være aktuelt med kontroller 1-2 ganger årlig i tillegg til kontroller hos spesialist. Fastlegen bør få konkret forslag om hva de skal se etter.

 

Blodprøver

Hver kontroll: SR, CRP, Hb, TPK, LPK med diff, kreatinin, ALAT og evt. albumin (hvis nyreaffeksjon) .

 

Årlig: Kolesterol, glukose.

 

Ved bruk av Imurel, Methotrexate, Cellcept eller andre immundempende medisiner, i henhold til Konvensjonelle syntetiske DMARDs

 

Urinundersøkelse

U-stix, protein/kreatinin ratio ved hver kontroll. Hvis gjentatt positiv stix (protein, blod) eller ved økende proteinuri, kontakt spesialist.»

 

Graviditet/amming

Disse retningslinjene tar ikke for seg graviditet og det refereres til

  1. Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR), St. Olavs hospital.
  2. Veileder i svangerskap og revmatiske sykdommer
  3. EULAR recommendations for women's health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with SLE and/or APS

Referanser 

1. Eilertsen GO, Becker-Merok A, Nossent JC. The influence of the 1997 updated classification criteria for systemic lupus erythematosus: epidemiology, disease presentation, and patient management. J Rheumatol. 2009;36(3):552-9.
2. Lerang K, Gilboe I, Garen T, Thelle DS, Gran JT. High incidence and prevalence of systemic lupus erythematosus in Norway. Lupus. 2012;21(12):1362-9.
3. Ingvarsson RF, Bengtsson AA, Jönsen A. Variations in the epidemiology of systemic lupus erythematosus in southern Sweden. Lupus. 2016;25(7):772-80.
4. Laustrup H, Voss A, Green A, Junker P. Occurrence of systemic lupus erythematosus in a Danish community: an 8-year prospective study. Scand J Rheumatol. 2009;38(2):128-32.
5. Fries JF, Holman HR. Systemic lupus erythematosus: a clinical analysis. Major Probl Intern Med. 1975;6:v-199.:v-199.
6. Aringer M, Costenbader K, Daikh D, Brinks R, Mosca M, Ramsey-Goldman R, et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019;71(9):1400-12.
7. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997;40(9):1725.
8. Petri M, Orbai AM, Alarcon GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-86.
9. Ighe A, Dahlstrom O, Skogh T, Sjowall C. Application of the 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria to patients in a regional Swedish systemic lupus erythematosus register. Arthritis Res Ther. 2015;17:3.
10. van Vollenhoven RF, Mosca M, Bertsias G, Isenberg D, Kuhn A, Lerstrom K, et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force. Ann Rheum Dis. 2014;73(6):958-67.
11. Andreoli L, Gerardi MC, Fernandes M, Bortoluzzi A, Bellando-Randone S, Brucato A, et al. Disease activity assessment of rheumatic diseases during pregnancy: a comprehensive review of indices used in clinical studies. Autoimmun Rev. 2019;18(2):164-76.
12. Calculator T. SLEDAI 2016 [Available from: https://www.thecalculator.co/health/SLE-Disease-Activity-Index-(SLEDAI)-Calculator-1119.html.
13. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, Aringer M, Bajema I, Boletis JN, et al. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2019.
14. Sutton EJ, Davidson JE, Bruce IN. The systemic lupus international collaborating clinics (SLICC) damage index: a systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2013;43(3):352-61.
15. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Melles RB, Mieler WF. Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy (2016 Revision). Ophthalmology. 2016;123(6):1386-94.
16. Broder A, Putterman C. Hydroxychloroquine use is associated with lower odds of persistently positive antiphospholipid antibodies and/or lupus anticoagulant in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2013;40(1):30-3.
17. Sontheimer RD. Subacute cutaneous lupus erythematosus: 25-year evolution of a prototypic subset (subphenotype) of lupus erythematosus defined by characteristic cutaneous, pathological, immunological, and genetic findings. Autoimmun Rev. 2005;4(5):253-63.
18. Chong BF, Song J, Olsen NJ. Determining risk factors for developing systemic lupus erythematosus in patients with discoid lupus erythematosus. Br J Dermatol. 2012;166(1):29-35.
19. Jolly M, Kazmi N, Mikolaitis RA, Sequeira W, Block JA. Validation of the Cutaneous Lupus Disease Area and Severity Index (CLASI) using physician- and patient-assessed health outcome measures. J Am Acad Dermatol. 2013;68(4):618-23.
20. Kuhn A, Gensch K, Haust M, Meuth AM, Boyer F, Dupuy P, et al. Photoprotective effects of a broad-spectrum sunscreen in ultraviolet-induced cutaneous lupus erythematosus: a randomized, vehicle-controlled, double-blind study. J Am Acad Dermatol. 2011;64(1):37-48.
21. Piette EW, Foering KP, Chang AY, Okawa J, Ten Have TR, Feng R, et al. Impact of smoking in cutaneous lupus erythematosus. Arch Dermatol. 2012;148(3):317-22.
22. Chasset F, Francès C, Barete S, Amoura Z, Arnaud L. Influence of smoking on the efficacy of antimalarials in cutaneous lupus: a meta-analysis of the literature. J Am Acad Dermatol. 2015;72(4):634-9.
23. Grönhagen CM, Fored CM, Linder M, Granath F, Nyberg F. Subacute cutaneous lupus erythematosus and its association with drugs: a population-based matched case-control study of 234 patients in Sweden. Br J Dermatol. 2012;167(2):296-305.
24. Liu RC, Sebaratnam DF, Jackett L, Kao S, Lowe PM. Subacute cutaneous lupus erythematosus induced by nivolumab. Australas J Dermatol. 2018;59(2):e152-e4.
25. Wang LL, Patel G, Chiesa-Fuxench ZC, McGettigan S, Schuchter L, Mitchell TC, et al. Timing of Onset of Adverse Cutaneous Reactions Associated With Programmed Cell Death Protein 1 Inhibitor Therapy. JAMA Dermatol. 2018;154(9):1057-61.
26. Sárdy M, Ruzicka T, Kuhn A. Topical calcineurin inhibitors in cutaneous lupus erythematosus. Arch Dermatol Res. 2009;301(1):93-8.
27. Chasset F, Bouaziz JD, Costedoat-Chalumeau N, Francès C, Arnaud L. Efficacy and comparison of antimalarials in cutaneous lupus erythematosus subtypes: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol. 2017;177(1):188-96.
28. Kuhn A, Aberer E, Bata-Csörgő Z, Caproni M, Dreher A, Frances C, et al. S2k guideline for treatment of cutaneous lupus erythematosus - guided by the European Dermatology Forum (EDF) in cooperation with the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(3):389-404.
29. Sakthiswary R, Suresh E. Methotrexate in systemic lupus erythematosus: a systematic review of its efficacy. Lupus. 2014;23(3):225-35.
30. Manzi S, Sánchez-Guerrero J, Merrill JT, Furie R, Gladman D, Navarra SV, et al. Effects of belimumab, a B lymphocyte stimulator-specific inhibitor, on disease activity across multiple organ domains in patients with systemic lupus erythematosus: combined results from two phase III trials. Ann Rheum Dis. 2012;71(11):1833-8.
31. Vashisht P, Borghoff K, O'Dell JR, Hearth-Holmes M. Belimumab for the treatment of recalcitrant cutaneous lupus. Lupus. 2017;26(8):857-64.
32. Gammon B, Hansen C, Costner MI. Efficacy of mycophenolate mofetil in antimalarial-resistant cutaneous lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol. 2011;65(4):717-21.e2.
33. Kieu V, O'Brien T, Yap LM, Baker C, Foley P, Mason G, et al. Refractory subacute cutaneous lupus erythematosus successfully treated with rituximab. Australas J Dermatol. 2009;50(3):202-6.
34. Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, Latinis KM, Oates JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum. 2010;62(1):222-33.
35. Carneiro JR, Sato EI. Double blind, randomized, placebo controlled clinical trial of methotrexate in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1999;26(6):1275-9.
36. Remer CF, Weisman MH, Wallace DJ. Benefits of leflunomide in systemic lupus erythematosus: a pilot observational study. Lupus. 2001;10(7):480-3.
37. Furie R, Petri M, Zamani O, Cervera R, Wallace DJ, Tegzová D, et al. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011;63(12):3918-30.
38. Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE, et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2011;377(9767):721-31.
39. Cobo-Ibáñez T, Loza-Santamaría E, Pego-Reigosa JM, Marqués AO, Rúa-Figueroa I, Fernández-Nebro A, et al. Efficacy and safety of rituximab in the treatment of non-renal systemic lupus erythematosus: a systematic review. Semin Arthritis Rheum. 2014;44(2):175-85.
40. Lu TY, Ng KP, Cambridge G, Leandro MJ, Edwards JC, Ehrenstein M, et al. A retrospective seven-year analysis of the use of B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus at University College London Hospital: the first fifty patients. Arthritis Rheum. 2009;61(4):482-7.
41. Merrill JT, Burgos-Vargas R, Westhovens R, Chalmers A, D'Cruz D, Wallace DJ, et al. The efficacy and safety of abatacept in patients with non-life-threatening manifestations of systemic lupus erythematosus: results of a twelve-month, multicenter, exploratory, phase IIb, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2010;62(10):3077-87.
42. Wallace DJ, Strand V, Merrill JT, Popa S, Spindler AJ, Eimon A, et al. Efficacy and safety of an interleukin 6 monoclonal antibody for the treatment of systemic lupus erythematosus: a phase II dose-ranging randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2017;76(3):534-42.
43. Aringer M, Smolen JS. Therapeutic blockade of TNF in patients with SLE-promising or crazy? Autoimmun Rev. 2012;11(5):321-5.
44. Nossent JC, Raymond WD, Eilertsen G. Increased von Willebrand factor levels in patients with systemic lupus erythematosus reflect inflammation rather than increased propensity for platelet activation. Lupus Sci Med. 2016;3(1):e000162.
45. Lerang K, Gilboe IM, Gran JT. Differences between rheumatologists and other internists regarding diagnosis and treatment of systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2012;51(4):663-9.
46. Ramírez Sepúlveda JI, Bolin K, Mofors J, Leonard D, Svenungsson E, Jönsen A, et al. Sex differences in clinical presentation of systemic lupus erythematosus. Biol Sex Differ. 2019;10(1):60.
47. Nossent J, Kiss E, Rozman B, Pokorny G, Vlachoyiannopoulos P, Olesinska M, et al. Disease activity and damage accrual during the early disease course in a multinational inception cohort of patients with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2010;19(8):949-56.
48. Cervera R, Abarca-Costalago M, Abramovicz D, Allegri F, Annunziata P, Aydintug AO, et al. Systemic lupus erythematosus in Europe at the change of the millennium: lessons from the "Euro-Lupus Project". Autoimmun Rev. 2006;5(3):180-6.
49. Imazio M, Gaita F, LeWinter M. Evaluation and Treatment of Pericarditis: A Systematic Review. JAMA. 2015;314(14):1498-506.
50. Dein E, Douglas H, Petri M, Law G, Timlin H. Pericarditis in Lupus. Cureus. 2019;11(3):e4166.
51. Pego-Reigosa JM, Medeiros DA, Isenberg DA. Respiratory manifestations of systemic lupus erythematosus: old and new concepts. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23(4):469-80.
52. Xu T, Zhang G, Lin H, Xie Y, Feng Y, Zhang X, et al. Clinical Characteristics and Risk Factors of Diffuse Alveolar Hemorrhage in Systemic Lupus Erythematosus: a Systematic Review and Meta-Analysis Based on Observational Studies. Clin Rev Allergy Immunol. 2019.
53. Borrell H, Narváez J, Alegre JJ, Castellví I, Mitjavila F, Aparicio M, et al. Shrinking lung syndrome in systemic lupus erythematosus: A case series and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2016;95(33):e4626.
54. Tselios K, Gladman DD, Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus and pulmonary arterial hypertension: links, risks, and management strategies. Open access rheumatology : research and reviews. 2017;9:1-9.
55. Jäger U, Barcellini W, Broome CM, Gertz MA, Hill A, Hill QA, et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting. Blood Rev. 2020;41:100648.
56. Serris A, Amoura Z, Canouï-Poitrine F, Terrier B, Hachulla E, Costedoat-Chalumeau N, et al. Efficacy and safety of rituximab for systemic lupus erythematosus-associated immune cytopenias: A multicenter retrospective cohort study of 71 adults. Am J Hematol. 2018;93(3):424-9.
57. Melve GK, Hervig T, Øvrebøe R, Nesthus I. [Blood transfusion and pretransfusion testing in patients with warm autoimmune haemolytic anaemia]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2004;124(22):2918-20.
58. Provan D, Arnold DM, Bussel JB, Chong BH, Cooper N, Gernsheimer T, et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2019;3(22):3780-817.
59. Newman K, Owlia MB, El-Hemaidi I, Akhtari M. Management of immune cytopenias in patients with systemic lupus erythematosus - Old and new. Autoimmun Rev. 2013;12(7):784-91.
60. Voss A, Green A, Junker P. Systemic lupus erythematosus in Denmark: clinical and epidemiological characterization of a county-based cohort. Scand J Rheumatol. 1998;27(2):98-105.
61. Cervera R, Khamashta MA, Font J, Sebastiani GD, Gil A, Lavilla P, et al. Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 10-year period: a comparison of early and late manifestations in a cohort of 1,000 patients. Medicine (Baltimore). 2003;82(5):299-308.
62. Stahl-Hallengren C, Jonsen A, Nived O, Sturfelt G. Incidence studies of systemic lupus erythematosus in Southern Sweden: increasing age, decreasing frequency of renal manifestations and good prognosis. J Rheumatol. 2000;27(3):685-91.
63. Petri M. Systemic lupus erythematosus. I: Imboden J, Hellman DB, Stone JH, red. Current rheumatology, diagnosis and treatment. 1. utg. New York: Lange. McGraw-Hill; 2004.
64. Norby GE, Mjøen G, Bjørneklett R, Vikse BE, Holdaas H, Svarstad E, et al. Outcome in biopsy-proven Lupus nephritis: Evaluation of biopsies from the Norwegian Kidney Biopsy Registry. Lupus. 2017;26(8):881-5.
65. D'Cruz DP. Renal manifestations of the antiphospholipid syndrome. Lupus. 2005;14(1):45-8.
66. Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int. 2004;65(2):521-30.
67. Huong DL, Papo T, Beaufils H, Wechsler B, Blétry O, Baumelou A, et al. Renal involvement in systemic lupus erythematosus. A study of 180 patients from a single center. Medicine (Baltimore). 1999;78(3):148-66.
68. Ding L, Zhao M, Zou W, Liu Y, Wang H. Mycophenolate mofetil combined with prednisone for diffuse proliferative lupus nephritis: a histopathological study. Lupus. 2004;13(2):113-8.
69. Furie R, Rovin BH, Houssiau F, Malvar A, Teng YKO, Contreras G, et al. Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis. N Engl J Med. 2020;383(12):1117-28.
70. Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, Sebastiani GD, Garrido Ed Ede R, Danieli MG, et al. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis: the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum. 2002;46(8):2121-31.
71. Austin HA, 3rd, Klippel JH, Balow JE, le Riche NG, Steinberg AD, Plotz PH, et al. Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Engl J Med. 1986;314(10):614-9.
72. Liu Z, Zhang H, Liu Z, Xing C, Fu P, Ni Z, et al. Multitarget therapy for induction treatment of lupus nephritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2015;162(1):18-26.
73. Alshaiki F, Obaid E, Almuallim A, Taha R, El-Haddad H, Almoallim H. Outcomes of rituximab therapy in refractory lupus: A meta-analysis. Eur J Rheumatol. 2018;5(2):118-26.
74. Weidenbusch M, Römmele C, Schröttle A, Anders HJ. Beyond the LUNAR trial. Efficacy of rituximab in refractory lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant. 2013;28(1):106-11.
75. Tamirou F, D'Cruz D, Sangle S, Remy P, Vasconcelos C, Fiehn C, et al. Long-term follow-up of the MAINTAIN Nephritis Trial, comparing azathioprine and mycophenolate mofetil as maintenance therapy of lupus nephritis. Ann Rheum Dis. 2016;75(3):526-31.
76. Dooley MA, Jayne D, Ginzler EM, Isenberg D, Olsen NJ, Wofsy D, et al. Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis. N Engl J Med. 2011;365(20):1886-95.
77. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K, Anders HJ, Aringer M, Bajema I, et al. 2019 Update of the Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):713-23.
78. Sjöwall C, Bengtsson A, Gunnarsson I, Rudin A, Rönnblom L, Svenungsson E. Riktlinjer för behandling av systemisk lupus erytematosus (SLE): Svensk Reumatologisk Förening; 2020 [Available from: https://svenskreumatologi.se/srfs-riktlinjer/.]
79. Bruce IN. Cardiovascular disease in lupus patients: should all patients be treated with statins and aspirin? Best Pract Res Clin Rheumatol. 2005;19(5):823-38.
80. Sen D, Keen RW. Osteoporosis in systemic lupus erythematosus: prevention and treatment. Lupus. 2001;10(3):227-32.
81. Norby GE, Holme I, Fellström B, Jardine A, Cole E, Abedini S, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in kidney transplant patients with systemic lupus erythematosus: a randomized placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2009;60(4):1060-4.
82. Kasiske B, Cosio FG, Beto J, Bolton K, Chavers BM, Grimm R, Jr., et al. Clinical practice guidelines for managing dyslipidemias in kidney transplant patients: a report from the Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease Work Group of the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative. Am J Transplant. 2004;4 Suppl 7:13-53.
83. Appel GB, Valeri A. The course and treatment of lupus nephritis. Annu Rev Med. 1994;45:525-37.
84. Baldwin DS, Gluck MC, Lowenstein J, Gallo GR. Lupus nephritis. Clinical course as related to morphologic forms and their transitions. Am J Med. 1977;62(1):12-30.
85. Hertig A, Droz D, Lesavre P, Grünfeld JP, Rieu P. SLE and idiopathic nephrotic syndrome: coincidence or not? Am J Kidney Dis. 2002;40(6):1179-84.
86. Baldwin DS, Lowenstein J, Rothfield NF, Gallo G, McCluskey RT. The clinical course of the proliferative and membranous forms of lupus nephritis. Ann Intern Med. 1970;73(6):929-42.
87. The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum. 1999;42(4):599-608.
88. Hanly JG, Su L, Farewell V, McCurdy G, Fougere L, Thompson K. Prospective study of neuropsychiatric events in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2009;36(7):1449-59.
89. Bertsias GK, Ioannidis JP, Aringer M, Bollen E, Bombardieri S, Bruce IN, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations: report of a task force of the EULAR standing committee for clinical affairs. Ann Rheum Dis. 2010;69(12):2074-82.
90. Andrade RM, Alarcón GS, González LA, Fernández M, Apte M, Vilá LM, et al. Seizures in patients with systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic cohort (LUMINA LIV). Ann Rheum Dis. 2008;67(6):829-34.
91. Mikdashi J, Krumholz A, Handwerger B. Factors at diagnosis predict subsequent occurrence of seizures in systemic lupus erythematosus. Neurology. 2005;64(12):2102-7.
92. Barile-Fabris L, Ariza-Andraca R, Olguín-Ortega L, Jara LJ, Fraga-Mouret A, Miranda-Limón JM, et al. Controlled clinical trial of IV cyclophosphamide versus IV methylprednisolone in severe neurological manifestations in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2005;64(4):620-5.
93. Lehmann P, Homey B. Clinic and pathophysiology of photosensitivity in lupus erythematosus. Autoimmun Rev. 2009;8(6):456-61.
94. Furer V, Rondaan C, Heijstek MW, Agmon-Levin N, van Assen S, Bijl M, et al. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2020;79(1):39-52.
95. Mathian A, Arnaud L, Adoue D, Agard C, Bader-Meunier B, Baudouin V, et al. [Prevention of infections in adults and adolescents with systemic lupus erythematosus: Guidelines for the clinical practice based on the literature and expert opinion]. Rev Med Interne. 2016;37(5):307-20.
96. Grein IH, Groot N, Lacerda MI, Wulffraat N, Pileggi G. HPV infection and vaccination in Systemic Lupus Erythematosus patients: what we really should know. Pediatr Rheumatol Online J. 2016;14(1):12.
97. Jeffries M, Bruner G, Glenn S, Sadanandan P, Carson CW, Harley JB, et al. Sulpha allergy in lupus patients: a clinical perspective. Lupus. 2008;17(3):202-5.
98. Petri M, Allbritton J. Antibiotic allergy in systemic lupus erythematosus: a case-control study. J Rheumatol. 1992;19(2):265-9.
99. Tamirou F, Arnaud L, Talarico R, Scirè CA, Alexander T, Amoura Z, et al. Systemic lupus erythematosus: state of the art on clinical practice guidelines. RMD open. 2018;4(2):e000793.