Lungekreft

eVOLVE-Meso: A Phase III, Randomized, Open-Label, Multicenter, Global Study of Volrustomig (MEDI5752) in Combination with Carboplatin plus Pemetrexed Versus Platinum plus Pemetrexed or Nivolumab plus Ipilimumab in Participants with Unresectable Pleural Mesothelioma (eVOLVE-Meso)

⇒⇒ Oppdatert til versjon 3 etter amendment 2

EudraCT Number 2023-000067-32

EU CT Number 2023-503231-17

Hovedutprøver: Saima Jamil Farooqi (saifar@ous-hf.no)

Deltakende sentra: OUS/AHUS

Sponsor: AstraZeneca

Indikasjon

C45.0 Nydiagnostisert, ubehandlet og uresektabelt malignt mesotheliom i pleura.

Studien er en åpen, randomisert (1:1) fase III-studie med én eksperimentell og to kontrollarmer:

Eksperimentell arm: Volrustomig i kombinasjon med karboplatin og pemetrexed
Kontrollarmer:
- Epitheloid histologi:
  - Nivolumab og ipilimumab eller
  - Pemetreksed og karboplatin
- Non- epitheloid histologi: Nivolumab og ipilimumab

Volrustomig er et bispesifikt antistoff som binder og hemmer både PD1 og CTLA - 4 på aktiverte T celler.

Kurmatrise

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppløsningsvæske	Adm.tid	Beh.dager
Volrustomig	750mg	iv infusjon	250 mL NaCl 9mg/mL	1 time	Dag 1
Δ Karboplatin	utgangsdose (102a): AUC5 (maks 750 mg)	iv infusjon	500 mL glukose 50 mg/mL	1 time	Dag 1
	nivå -1 (102b): AUC4 (maks 600 mg)
	nivå -2 (102c): AUC3 (maks 450 mg)
Δ Pemetreksed	utgangsdose (102a): 500 mg/m²	iv infusjon	100 ml NaCl 9 mg/m	10 min	Dag 1
	nivå -1 (102b): 375 mg/m²
	nivå -2 (102c): 250 mg/m²

Denne kuren er definert med maksimal overflate på 2,2 m² for medikamenter som doseres etter overflate.

Kurintervall: 21 dager

Maksimalt 6 sykluser etterfulgt av vedlikehold volrustomig 750 mg hver 3. uke opp til maksimalt 24 måneder fra behandlingsstart. Behandlingen avsluttes ved uakseptable bivirkninger eller progresjon. For detaljer se studieprotokoll kap. 4 om studiedesign.

NB! Alle kurene inneholder samme dose volrustomig, nemlig 750 mg. Ved toksistet som mest sannsynlig kan tilskrives kjemoterapi, anbefaler protokollen å justere kjemoterapidosen først og beholde full dose volrustomig (seksjon 6.6.2). Ved justering av volrustomigdosen må derfor dette gjøres direkte i CMS, enten ved prosentuell reduksjon (til hhv. 66,7 % eller 50 %), eller ved å utelate volrustomig fra den opprinnelige kuren og bestille redusert dose volrustomig på diagnose nr. 2, hhv. lunge 131b (500 mg) eller 131c (250 mg).

Forundersøkelser

For in- og eksklusjonskriterier og fullstendige forundersøkelser: se studieprotokoll

Blodprøver / kurkriterier

Nøytrofile granulocytter ≥ 1,5, trombocytter ≥ 100, kreatinin.

GFR > 45. Automatisk utregning i CMS ved hjelp av høyde, vekt, kreatinin er godt nok for beregning av GFR.

Blodprøver og urinanalyse utføres ihht studieprotokoll, se kap. 8.3.4 om laboratorieundersøkelser.

Premedikasjon

Vitamin B₁₂ 1 mg intramuskulært x 1, minst 5 dager før første kur med pemetreksed, gjentas hver 9. uke til 21 dager etter kuravslutning
Folsyre 0,4 mg po x 1 fra minst 5 dager før start av pemetreksed, kontinueres så lenge det gis pemetreksed, og avslutt 21 dager etter kuravslutning.
Steroider tilsvarende deksametason 4 mg fra kvelden før kur, morgen og kveld kurdagen og dagen etter. Forebygger allergiske plager.
For volrustomig kan det gis premedikasjon dersom det tilkommer IRR. Dette innbærer en kombinasjon av: Cetirizin, paracetamol, famotidin og ev. steroider. Se studieprotokoll kap 6.9.1 om tillatte medisiner

Antiemetika

Moderat emetogenisitet

Ondansetron 8 mg x 2 dag 1. Ev. Akynzeo 300 mg/0,5 mg x 1

Ellers godt dekket av premedikasjon.

Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

Spesielle forholdsregler

Infusjonsrekkefølge:

1. Volrustomig

2. Pemetreksed

3. Karboplatin

Anafylaksiberedskap tilgjengelig

Bruk infusjonssett med 0,2 µm filter ved infusjon av volrustomig
Det må byttes infusjonssett mellom volrustomig og pemetreksed
Ved første dose skal det gå minst 30 - 60 minutter etter avsluttet volrustomig infusjon før pemetreksed infusjon kan starte
Ved første dose skal det gå minst 30 min etter avsluttet pemetreksed infusjon før karboplatin infusjon kan starte

Karbopaltin:

Anafylaktiske reaksjoner kan forekomme. Risikoen for reaksjoner øker ved gjentatt eksponering, særlig fra seks kurer og utover

Dosejustering

Volrustomig

Volrustomig kan dosereduseres til 500 mg, og eventuelt videre til 250 mg i henhold til amendment 2, ved redusert toleranse. Ved lav vekt (under 35 kg) bør Volrustomig doseres slik; 10 mg/kg hver 3. uke (og ved dosereduksjon hhv. 7 mg/kg og 4 mg/kg). Protokollversjon 3 tabell 16.

Ved doseutsettelser av volrustomig, bør kjemoterapi kontinueres som planlagt i hver syklus. Ved restart av volrustomig bør administrering helst skje samme dag som kjemoterapi i neste syklus. Det skal aldri gå mindre enn 2 uker mellom 2 påfølgende doser volrustomig.

Se protokoll kap 6.6.1. om dosejustering.

Karboplatin

Doseres på basis av GFR. Det er valgt en maks verdi for GFR på 125 ml/min. Ved vanlig dosering av karboplatin med AUC= 5 vil dette gi en maks dose av karboplatin på 750 mg.

Hos pasienter med høy BMI eller som har abnormt liten muskelmasse vil kalkulasjonen ofte gi misvisende høye verdier selv hvor kalkulert GFR er under 125. Det bør ved pasienter i denne kategorien konfereres med overlege med erfaring i kjemoterapi.

Anbefalt dosereduksjon av karboplatin/pemetreksed:

Håndtering av bivirkninger med evt. dosejustering eller utsettelser gjøres etter lokale retningslinjer, men protokollen anbefaler følgende dosenivåer:

Medikament	Utgangsdose	Nivå -1	Nivå -2
Karboplatin	AUC5 mg/mL/min	AUC4 mg/mL/min	AUC3 mg/mL/min
Pemetreksed	500 mg/m²	375 mg/m²	250 mg/m²

Fra tabell 17 i protokollversjon 3.

Bivirkninger

Volrustomig

Pasienten bør overvåkes for tegn eller symptomer på immunologiske bivirkninger;

Kolitt/diaré

Dermatitt/utslett

Pneumonitt

Hepatitt

Nevrotoksisitet

Endokrinopatier

OBS: Immunologiske bivirkninger kan i prinsipp forekomme i hvilket som helst organ

Andre potensielle risikoer er anafylaksi, IRR, CRS, HLH

Karboplatin

Benmargstoksisk, kan være alvorligere og mer langvarig ved nedsatt nyrefunksjon.

Nefrotoksisk (men i mindre grad enn cisplatin)

Nedsatt hørsel

Magesmerter

Tungpust og hoste

Hypomagnesemi, -natremi, -kalsemi og –kalemi

Hårtap: moderat

OBS: Infusjonsrelaterte allergiske reaksjoner kan forekomme etter at pasienten har fått flere

infusjoner av karboplatin

Pemetreksed

Hematologisk toksisitet, tåreflod, kvalme/oppkast, diare, allergisk reaksjon, hudutslett, sopp i munnen.

Redusert allmenntilstand, hematologisk toksisitet, kvalme, diaré, svimmelhet,

Redusert nyrefunksjon

Legemidler som kan gi nedsatt tubulær utskillelse av pemetreksed; probenecid, penicillin hvis gitt samtidig.

NSAIDs (inklu.ASA) i høye doser kan redusere eliminasjon av pemetreksed. Særskilt anbefales å vurdere seponering av disse ved allerede nedsatt nyrefunksjon, ihht preparatomtalen.

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) ved medikamentell kreftbehandling

Immunterapi-bivirkninger - akuttmedisinsk prosedyre - 3. Fremgangsmåte

Søknadsskjema for parykk og hodeplagg