IgG4-relatert sykdom

Den andre versjon av prosedyren ble publisert i oktober 2024.

Prosedyren er til høring.

Forfattergruppen består av:

• Jens Vikse (Stavanger universitetssjukehus)
• Øyvind Midtvedt (Rikshospitalet)
• Anna-Maria Hoffmann-Vold (Rikshospitalet)
• Øyvind Molberg (Rikshospitalet)
• Bjørg-Tilde Svanes Fevang (Haukeland universitetssjukehus)
• Katrine Brække Norheim (Stavanger universitetssjukehus)
• Gunnstein Bakland (UNN)
• Marianne Wallenius (St. Olavs hospital)
• Caroline Sophie Verbeke (pankreaspatolog, Rikshospitalet)
• Kristin Bjørlykke (gastroenterolog, Ahus)
• Jørgen Jahnsen (gastroenterolog, Ahus)

Eventuelle spørsmål kan rettes til fagrådets representant Marthe Mæhlen .

IgG4-relatert sykdom (IgG4-related disease, IgG4-RD) er en immunmediert fibroinflammatorisk systemsykdom først beskrevet som egen entitet i 2003 (1). Sykdommen kan affisere tilnærmet alle organer, samt hulrom som orbita og retroperitoneum. Immunreaksjonen i affisert vev kan føre til diffus hevelse eller utvikling av tumorliknende lesjoner som kan feiltolkes som kreft. Karakteristiske histopatologiske funn fra affiserte organer inkluderer lymfoplasmacytære infiltrater med høy andel IgG4-positive plasmaceller, obliterativ flebitt og storiform fibrose. Om lag to tredjedeler av pasientene har forhøyede nivåer av IgG4 i serum (s-IgG4). Sykdommen utvikles vanligvis over måneder til år. Feber er uvanlig, og pasientene er vanligvis i god allmenntilstand. Lang latenstid og forsinket diagnose medfører at mange har irreversibel organskade allerede på diagnosetidspunktet. IgG4-RD responderer som regel godt på glukokortikoider. Ved alvorlig sykdom, utilstrekkelig effekt eller intoleranse for glukokortikoider, gis ofte behandling med rituksimab. Det finnes ingen kurativ behandling for IgG4-RD, og pasientene må ha regelmessige oppfølging (2).

Feltet er nytt og i utvikling. Evidensgrunnlaget og kunnskapen er begrenset. Vi har forsøkt å lage en praktisk og nyttig prosedyre. Vi har tillatt oss å gi kliniske eksempler og råd om behandling til tross for at det er omdiskutert og usikkert hvordan dette best bør gjøres. Vi ber om at prosedyren leses i lys av denne usikkerheten. Vi oppfordrer til diskusjon med kolleger som har erfaring med tilstanden dersom man er i tvil.

Prosedyren er i stor grad basert på klinisk erfaring, nylig publiserte oversiktsartikler og personlige meddelelser fra sentrale personer i feltet

IgG4-RD er det foretrukne navnet. IgG4-RD har ICD 10-kode D89.84. Denne er ikke tilgjengelig i Norge per juni 2024, men prosedyreforfatterne har søkt om at den inkluderes i DIPS og Finnkode. Frem til da anbefales det å bruke M35.5 (multifokal fibrosklerose).

IgG4-RD kan kodes med ORPHA-koder, og det jobbes med å få dette kodesystemet implementert i DIPS Arena.

Forkortelser som brukes i denne prosedyren:

• AIP = autoimmun pankreatitt (type 1)
• RPF = retroperitoneal fibrose
• TIN = tubulointerstitiell nefritt

Terminologien er omtalt i større detalj under Mer om terminologi nederst i prosedyren.

Insidens- og prevalenstall er forbundet med stor usikkerhet, og det er lite epidemiologisk data fra Skandinavia. En nylig amerikansk studie anslår en prevalens på 5 per 100 000 (3), hvilket tilsvarer om lag 250 pasienter i Norge. I den pågående, landsdekkende norske kohortstudien «NorG4» har vi per oktober 2024 identifisert i overkant av 100 pasienter.

IgG4-RD debuterer oftest i 50-70 års alder (4). Tilstanden er beskrevet hos barn, hvor orbitale manifestasjoner virker å dominere. Menn rammes 3-4 ganger hyppigere enn kvinner, særlig ved affeksjon av pankreas, retroperitoneum og nyrer. Kjønnsforskjellene er mindre uttalt ved hode-/hals-manifestasjoner, hvor kvinner rammes like hyppig eller hyppigere enn menn (5).

Immunpatogenesen er kun delvis forstått, men IgG4-RD er trolig en autoimmun sykdom. Sykdommen anses å forløpe i to faser: i første fase dominerer inflammasjon, mens i andre fase ses gradvis økende fibrose.

IgG4-relatert sykdom kjennetegnes av tumorliknende lesjoner eller hevelse av affiserte organer. Figur 1 viser en oversikt over viktige manifestasjoner. Majoriteten av pasientene har flerorganaffeksjon, enten samtidig eller underveis i forløpet.

Symptomer oppstår langsomt, vanligvis over måneder eller år. Feber er sjelden, og pasientene er vanligvis i god allmenntilstand på diagnosetidspunktet. Vekttap kan forekomme, særlig ved eksokrin pankreassvikt hos pasienter med pankreasaffeksjon. Stormende forløp med høy feber og rask klinisk eller radiologisk progresjon taler mot IgG4-RD. En langsom prosess (som retroperitoneal fibrose) kan dog ha en lang subklinisk fase før den gir kritisk organpåvirkning (obstruksjon av ureteres med bilateral hydronefrose og akutt nyresvikt). Disse pasientene kan dermed likevel presentere «akutt». Tilstanden responderer vanligvis godt på glukokortikoider, og manglende effekt etter 2-4 uker med adekvate doser (30-40 mg/dag) taler mot IgG4-RD.

Figur 1. Viktige manifestasjoner ved IgG4-relatert sykdom

Figur 1. Manifestasjoner

ILD = interstitiell lungesykdom, TIN = tubulointerstitiell nefritt

Symptomer kan oppstå sekundært til fibroinflammatorisk vevsskade, eller ved at hevelse eller tumordannelse gir masseeffekt eller kompresjon. Under diskuteres noen av de vanligste manifestasjonene.

Pankreatikobiliær affeksjon: AIP og kolangitt

Autoimmun pankreatitt (AIP)

Autoimmun pankreatitt (AIP) type 1 er den prototypiske og vanligste manifestasjonen av IgG4-RD. AIP type 2 har annen patofysiologi, og er ikke en manifestasjon av IgG4-RD. AIP type 2 kjennetegnes av nøytrofil infiltrasjon, og er assosiert med inflammatorisk tarmsykdom (6).

Her refererer «AIP» til AIP type 1. Om lag 50-80% av pasienter med AIP har flerorganaffeksjon, ofte kolangitt, sialadenitt eller tubulointerstitiell nefritt. AIP kan presenteres på ulike vis. Vanligste presentasjon er stille ikterus, men magesmerter kan forekomme. Akutt pankreatitt er uvanlig. Endokrin svikt (diabetes mellitus) og eksokrin svikt (steatoré, vekttap, mangel av fettløselige vitaminer) ses hos om lag 50% (2).

CT eller MR kan avdekke fokalt eller diffust forstørret pankreas, eventuelt én eller flere tumorlignende lesjoner. Funn som taler mot AIP, inkluderer pankreasnekrose og dilatasjon av pankreasgangen (7).

Tabell 1. Mulige funn ved autoimmun pankreatitt type 1 (AIP)

Kolangitt, også kalt IgG4-relatert kolangitt (IRC), tidligere kalt skleroserende kolangitt

Kolangitt ved IgG4-RD opptrer vanligvis sammen med AIP, men kan forekomme som eneste pankreatikobiliære manifestasjon. Både intra- og ekstrapankreatiske galleveier kan affiseres, og medføre ikterus, pruritus og forhøyede kolestasemarkører. Biliær cirrhose kan opptre i sene faser, men er sjelden til stede på diagnosetidspunktet (6).

Kolangitt kan gi ulike kolangiografiske funn. Det kan være en striktur i distale koledokus, som ligner distalt kolangiokarsinom. Det kan være striktur i hilus, som ligner Klatskins tumor. Det kan være diffuse avsmaling av intrahepatiske galleganger, som kan ligne primær skleroserende kolangitt (PSC).

Differensialdiagnoser ved pankreatikobiliær affeksjon

Viktige differensialdiagnoser ved AIP inkluderer pankreaskreft og andre årsaker til pankreatitt. Ved kolangitt er sentrale differensialdiagnoser kolangiokarsinom og PSC. Utredning av pankreatikobilære manifestasjoner av IgG4-RD bør styres av gastroenterolog, og biopsi må tilstrebes. Det er publisert europeiske retningslinjer for utredning, med blant annet råd om bildeundersøkelser og biopsiteknikk, og for mer info vises det til disse (6).

Noen viktige poenger:

• Klinikk og bildefunn kan være svært like
• Forhøyet s-IgG4 kan ses ved IgG4-RD, men også ved cancer pancreatis, kolangiokarsinom og PSC
• Forhøyet CA-19-9 er ikke sensitiv eller spesifikk nok til å skille malignitet fra IgG4-RD
• Elementer som taler for IgG4-RD inkluderer pølseformet pankreas, sterkt forhøyet s-IgG4 (nivåer over 4-5 ganger øvre normalområde) og andre manifestasjoner som passer med IgG4-RD

I nøye utvalgte tilfeller med inkonklusive biopsier og vedvarende tvil om det foreligger AIP eller malignitet, kan et behandlingsforsøk med prednisolon 40 mg/dag i 2-4 uker overveies; ved AIP forventes betydelig tilbakegang av forandringer. I tvilstilfeller der malignitet anses mest sannsynlig kan kirurgisk reseksjon være indisert (6).

Tåre- og spyttkjertler

Typisk presentasjon er gradvis innsettende, bilateral, smertefri og persisterende hevelse. Både glandula lacrimalis, parotis og submandibularis kan affiseres, og pasienter har ofte bilaterale symptomer fra en eller flere kjertelgrupper.

Lacrimalis (dakryoadenitt):

Synlig eller palpabel hevelse i øvre laterale kvadrant. Ofte ptose. Hos noen strekker lesjonene seg bakover i øyehulen, langs rectus lateralis (se «orbita»).

Spyttkjertler (sialadenitt):

I motsetning til Sjögrens syndrom, vil IgG4-RD ofte (men ikke alltid) være forbundet med (7):

• Mer uttalt hevelse og mindre uttalt sicca
• Fravær av anti-SSA og anti-SSB
• Forhøyet s-IgG4
• Bedre respons på glukokortikoider (bedring av hevelse og eventuell sicca)

Hyppigst affiserte spyttkjertelgruppe er submandibularis, i motsetning til Sjögrens syndrom, hvor parotis er oftest affisert. Grovnålsbiopsi («core biopsy») fra store spyttkjertler foretrekkes fremfor leppebiopsi dersom man mistenker IgG4-RD. Finnålsaspirat er vanligvis ikke tilstrekkelig (7).

Orbita

Manifestasjoner inkluderer orbital myositt og retrobulbær tumor (også kald idiopatisk orbital inflammasjon, tidligere pseudotumor orbitae). Førstnevnte ses ofte i sammenheng med ipsilateral dakryoadenitt, og er gjerne bilateral. Retrobulbær tumor er ofte unilateral (2).

Orbital affeksjon kan gi øyesmerte og eksoftalmus. Det kan også gi ekstraokulær oftalmoplegi med diplopi, og eventuelt synstap grunnet kompresjon av nervus opticus (2). Affeksjon av nervus infraorbitalis er også beskrevet (7).

Retroperitoneal fibrose

Retroperitoneal fibrose (RPF) beskriver en fibroinflammatorisk bløtvevsmasse i retroperitoneum, som kan ses ved CT (eventuelt MR). RPF som ligger inntil abdominalaorta er i praksis synonymt med (abdominal) kronisk periaortitt.

RPF kan oppstå hvor som helst i retroperitoneum, men ved IgG4-RD ligger forandringene typisk anterolateralt rundt infrarenale abdominalaorta, samt rundt iliacakarene (periaortoiliacal utbredelse). Forandringene vil ofte omringe vena cava inferior og ureteres, og kan føre til medial forskyvning av ureteres (2). Anterior forskyvning av aorta ses vanligvis ikke.

RPF kan være asymptomatisk, tilfeldig oppdaget ved bildeundersøkelse for annen indikasjon eller for vurdering av sykdomsutbredelse hos pasienter med andre IgG4-RD-manifestasjoner. Eventuelt kan det gi symptomer som lave abdominalsmerter og flankesmerter, som kan stråle til lysken og eventuelt testikler. Bløtvevsmassen kan også gi symptomer sekundært til obstruksjon av retroperitoneale strukturer. En alvorlig komplikasjon er bilateral ureterobstruksjon, med hydronefrose og postrenal nyresvikt. Andre strukturer som kan komprimeres inkluderer nyrearterier (hypertensjon), mesenterialkar (tarmangina), vena cava inferior eller bekkenvener eller lymfebaner (ødemer), bekkenarterier (klaudikasjon) og testikkelvener (varicocele) (8).

RPF deles inn i primær RPF eller sekundær RPF (tabell 2). Av alle med RPF utgjør primær RPF og IgG4-RD anslagsvis > 70% (8) og 50% (5) av alle tilfellene.

Tabell 2. Årsaker til primær og sekundær retroperitoneal fibrose (RPF)

Elementer som taler for sekundær RPF inkluderer (8):

• Anamnese som kan passe med sekundær årsak (se tabell 2), herunder symptomer og funn som gir mistanke om infeksjon eller malignitet (som feber og rask progresjon)
• Radiologiske funn:
  • Klumpete utseende
  • Uvanlig lokalisasjon, for eksempel:
    • Forandringer kranialt for nyrearterier
    • Ikke periaortoiliacal distribusjon (for eksempel rundt ureteres, rundt blæren eller andre steder i retroperitoneum)
    • Symmetrisk perirenal fibrose, såkalt «hairy kidneys» (ses ved Erdheim-Chester)
  • Masser som forskyver aorta anteriort
  • Masser som forskyver ureteres lateralt
  • Masser som infiltrerer muskler, ben eller andre strukturer
• Manglende respons på glukokortikoider i adekvate doser

Biopsi bør vanligvis tilstrebes dersom forandringene ligger til rette for dette, særlig ved elementer som taler mot IgG4-RD eller dersom behandlingsrespons og forløp ikke er som forventet. Dersom det er affeksjon av andre organer som er lettere tilgjengelig for biopsi, vil dette ofte foretrekkes. Radiologiske funn kan være like ved primær og sekundær RPF, og histopatologiske undersøkelser vil ikke alltid kunne skille idiopatisk RPF fra sekundær RPF.

Arteritt og periarteritt i andre lokalisasjoner enn retroperitoneum

Aortitt (torakal eller abdominal) kan også forekomme, enten isolert eller sammen med kronisk periaortitt/RPF. Vaskulitt (arteritt) og perivaskulære forandringer (periarteritt) kan også ramme middels store kar, som koronararteriene. Aortitt/arteritt kan føre til aneurismer med risiko for ruptur/disseksjon. Stenoser i aorta og iliacakar er sjelden ved IgG4-RD.

Nyrer

Tubulointerstitiell nefritt (TIN)

Vanligste intrarenale nyremanifestasjon er tubulointerstitiell nefritt (TIN). Urinundersøkelse kan være normal, eller avdekke lettgradig proteinuri. Kreatinin kan være forhøyet. CT kan avdekke nodulære eller kileformede hypodense kortikale lesjoner, eller diffust forstørrede nyrer (9). En andel pasienter med TIN har hypokomplementemi (se senere). Ved IgG4-RD kan TIN raskt progrediere til irreversibel fibrotisk nyreskade, og endestadium nyresvikt er beskrevet. TIN bør derfor behandles raskt (7).

TIN kan også oppstå som ledd i flere relevante differensialdiagnoser, inkludert sarkoidose, Sjögrens syndrom og multisentrisk Castleman sykdom, og kan også være medikamentindusert.

Andre former for nyreaffeksjon

Noen pasienter har pyelitt, som viser seg som fortykket vev i nyrebekkenet.

Membranøs nefropati kan oppstå, men er mindre vanlig (7). Mistenkes ved uttalt proteinuri. Ved membranøs nefropati ved IgG4-RD er anti-fosfolipase A2 reseptor-antstoff vanligvis normale.

Glomerulær hematuri og nefrittisk syndrom taler mot IgG4-RD, og bør rette mistanken mot differensialdiagnoser, særlig ANCA-assosiert vaskulitt.

Lymfadenopati

IgG4-RD gir vanligvis lett/moderat lymfadenopati, enten generalisert eller i relasjon til affiserte organer. Diagnosen skal ikke stilles på bakgrunn av lymfeknutebiopsi, da lymfeknuter sjelden viser obliterativ flebitt eller storiform fibrose, og fordi økt antall IgG4-positive plasmaceller i lymfeknuter er uspesifikt og kan ses ved en rekke forskjellige tilstander. Lymfeknutebiopsi kan dog være aktuelt for å utelukke differensialdiagnoser, som lymfom, sarkoidose og Castleman.

Andre manifestasjoner

manifestasjoner er anført til figur 1 og tabell 3. Det inkluderer:

• Lungemanifestasjoner, som fortykkede bronkovaskulære strukturer, noduli, mattglassforandringer, eller funn som kan minne om organiserende pneumoni. Hilær og mediastinal lymfadenopati er også vanlig. Noen kilder anfører lungeaffeksjon hos opp mot 30% (10).
• FIbroserende mediastinitt, typisk som en paravertebral bløtvevsmasse ved torakalkolumna
• Hypertrofisk pakymeningitt, ofte med lavgradig hodepine og hjernenervepareser.

Tabell 3. Utvalgte manifestasjoner ved IgG4-relatert sykdom (NB! listen er ikke komplett)

Sammenheng med atopi og kreft

En andel pasienter, særlig de med manifestasjoner fra hode-/hals-regionen har atopi, for eksempel sesongallergi (2). Denne gruppen har også ofte lett forhøyet serum IgE og mild eosinofili i perifert blod. Sammenhengen mellom atopi og IgG4-RD er omdiskutert. I de fleste tilfeller anses dette å være to separate, koeksisterende lidelser. Det er dog viktig å presisere at IgG4-RD kan gi kronisk sinusitt. Denne sinusitten er ikke sesongavhengig (i motsetning til allergi), og kan medføre bendestruksjoner som kan ligne granulomatose med polyangiitt (2). Noen av disse pasientene har også mediaotitt og okklusjon av ductus nasolacrimalis (7).

Noen studier har beskrevet økt forekomst av malignitet hos pasienter med IgG4-RD, særlig lymfom og cancer pancreatis. Denne sammenhengen er fortsatt omdiskutert, og fremtidige studier kreves for å avklare om sammenhengen er reell, og hvorvidt det er indikasjon for rutinemessig screening.

I det internasjonale miljøet brukes to forskjellige grupperinger av pasienter med IgG4-RD:

• Kliniske fenotyper
• Proliferativ versus fibrotisk sykdom

Det er ikke avklart om inndelingene har en klinisk betydning, men begge inndeligene vil kunne hjelpe klinikere med å forstå typiske presentasjoner.

Gruppering basert på kliniske fenotyper

En ekspertgruppe gjennomgikk en internasjonal kohort av 493 pasienter, hvorav 40% var kaukasiere (Wallace et al. ARD. 2019). De identifiserte fire fenotyper, som ble navngitt etter mest fremtredende manifestasjoner (Figur 2):

• Pankreatohepatobiliær
• Retroperitoneum og aorta
• Hode/hals-begrenset
• Mikulicz og systemisk

Hver av fenotypene var omtrent like vanlige. De hyppigst affiserte strukturene i hver fenotype er anført i Figur 2. Både«hode/hals-begrenset» og «Mikulicz og systemisk»-fenotype har hyppig affeksjon av tåre- og spyttkjertler, men sistnevnte har hyppigere og mer utbredt ekstraglandulær sykdom (herunder lunge- og nyreaffeksjon). Sammenlignet med alle de tre andre gruppene, har «Mikulicz og systemisk» affeksjon av flere organer (i gjennomsnitt 5.2, mot 2.1-2.7 i de andre fenotypene) og høyere gjennomsnittlig serum IgG4-nivå. Pasienter med «Retroperitoneum og aorta»- fenotype har lavest gjennomsnittlig nivå av serum IgG4, og ofte forhøyede inflammasjonsmarkører. Disse karakteristikkene ble gjenfunnet i en norsk kohort (11).

Vår erfaring tilsier at det er uvanlig at pasienter skifter fenotype underveis i forløpet.

Figur 2. IgG4-relatert sykdom: fire fenotyper

Figur 2. Fenotyper

Gruppering basert på proliferativ versus fibrotisk sykdom

Med «proliferativ sykdom» menes her inflammatoriske manifestasjoner, med betydelig lymfoplasmacytær vevsinfiltrasjon med høy andel IgG4-positive plasmaceller (7). Disse pasientene har ofte flerorganaffeksjon og forhøyet s-IgG4, og kan ha lett eosinofili, forhøyet serum IgE og hypokomplementemi. Slike proliferative manifestasjoner rammer gjerne parenkym og kjertelvev, som tåre-/spyttkjertler, lunger, pankreas, galleveier og nyrer. Manifestasjonene responderer vanligvis godt på immunsuppresjon.

Med «fibrotisk sykdom» menes her overveiende fibrotiske manifestasjoner, som retroperitoneal fibrose, fibroserende mediastinitt, orbital pseudotumor, Riedels tyreoditt og hypertrofisk pakymeningitt (9). Disse manifestasjonene har en tendens til å ramme anatomiske hulrom fremfor parenkymatøse organer. Riedels tyreoditt representerer her et unntak, da det er et kjertelvev som oftest utvikler omfattende fibrotiske forandringer. Pasienter med slike manifestasjoner har ofte énorgansykdom og normal, eller kun lett forhøyet, s-IgG4. Histologi vil vanligvis avdekke omfattende fibrose, med beskjedent lymfoplasmacytært infiltrat. Manifestasjonene responderer også ofte dårligere på immunsupprimerende behandling. Likevel vil de fleste oppleve en viss grad av symptomlindring og radiologisk bedring av slik behandling.

Det er uklart om fibrotisk sykdom representerer et endestadium av en tidligere «proliferativ» fase, eller om disse manifestasjonen (av årsaker man ikke forstår) utviser en annen immunreaksjon og skadeutvikling enn proliferative manifestasjoner.

Diagnosen baseres på kliniske, serologiske, bildediagnostiske og histopatologiske funn (se Tabell 4). Det understrekes at ingen enkeltfunn er diagnostiske i seg selv.

IgG4-RD kan gi heterogene symptombilder. Det bør særlig mistenkes ved:

• Bilateral hevelse i tåre- og/eller spyttkjertler
• Autoimmun pankreatitt
• Kronisk pankreatitt av usikker årsak
• Gallegangsforandringer av usikker årsak
• Gallegangsforandringer eller pankreatitt med samtidig affeksjon av andre organer
• Retroperitoneal fibrose
• Orbital pseudotumor og/eller proptose
• Uavklart, benign tumorlignende lesjon i, eller uforklarlig diffus forstørrelse av, ett eller flere predileksjonsorganer
• Funn av typiske histopatologiske funn i biopsi og/eller sterkt forhøyet serum IgG4

Serologiske prøver

IgG subklasser og total IgE

IgG4 er forhøyet hos om lag to tredjedeler, men forhøyet IgG4 kan også ses ved en rekke relevante differensialdiagnoser. Sterkt forhøyet s-IgG4 ( > 5 ganger over øvre normalområde) anses mer spesifikt, og forhøyelsen vil ofte korrelere med antall affiserte organer (6). Likevel: det er ingen verdi av s-IgG4 som er diagnostisk i seg selv. I en studie fra USA som inkluderte alle pasienter med s-IgG4 > 5 ganger over øvre normalområde, fant man at 27% av pasientene hadde andre diagnoser enn IgG4-RD (12).

IgE og andre IgG-subklasser (som IgG1) kan være forhøyet.

Komplement C3 og C4

Hypokomplementemi (redusert C3 og C4) kan forekomme. Dette ble tidligere ansett å være assosiert med tubulointerstitiell nefritt, men nyere data indikerer at det er assosiert med flerorganaffeksjon, og ikke nødvendigvis isolert nyreaffeksjon (Katz G, personlig meddelelse).

Inflammasjonsmarkører

CRP er ofte normal, men kan være lett/moderat forhøyet, særlig ved aortitt eller RPF. Kraftig forhøyet CRP ( > 100) er uvanlig, og bør lede mistanken mot differensialdiagnoser, som infeksjoner, kreft, ANCA-assosiert vaskulitt eller multisentrisk Castlemans sykdom.

Autoantistoffer

Forhøyede nivåer av autoantistoffer som er relativt sykdomsspesifikke (som PR3-ANCA, dsDNA, med flere) bør lede mistanken mot differensialdiagnoser.

Radiologi

Typiske funn er diffus forstørrelse eller tumorliknende lesjoner i ett eller flere predileksjonsorganer, som tåre-/spyttkjertler, orbita, lunger, nyrer, pankreas, galleveier, retroperitoneum (13).

Helkropps bildediagnostikk (18F-FDG PET/CT eller CT) er nyttig for å vurdere organutbredelse, samt finne beste egnede biopsisted. Eventuell supplerende bildediagnostikk kan inkludere:

• MR caput, ved mistanke om pakymeningitt eller hypofysitt
• MR orbita, ved mistanke om dakryoadenitt eller orbital pseudotumor
• MR pankreas/MRCP, ved mistanke om pankreatobiliær affeksjon

Histopatologi

Biopsi må tilstrebes i alle tilfeller hvor dette er mulig, både for å se etter karakteristiske histopatologiske funn, og for å vurdere differensialdiagnoser som malignitet.

Den klassiske triaden er i lymfoplasmacytært infiltrat med høy andel IgG4-positive plasmaceller, obliterativ flebitt og storiform fibrose (14). Mild vevseosinofili kan også forekomme, men vil ikke dominere. Lymfoplasmacytært infiltrat betyr infiltrasjon av lymfocytter (B- og T-celler) og plasmaceller, enten flekkvist eller diffust. Histopatologisk vurderes både antall IgG4-positive plasmaceller (med 400x forstørrelse, «high power field, hpf») og ratio mellom IgG4-positive og total IgG-positive plasmaceller (IgG4/IgG-ratio). Antallet IgG4-postiive plasmaceller varierer mellom ulike organer og biopsiteknikker. I pankreas- eller gallegangsvev forventes > 10/hpf ved finnålsbiopsi, og > 50/hpf ved kirurgisk resektat (6). IgG4-positive plasmaceller utgjør vanligvis minst 40% av totale IgG-positive plasmaceller (IgG4/IgG-ratio > 0,4). Ratioen er mest nyttig ved uttalt plasmacellulær infiltrasjon. Ved mindre uttalt infiltrasjon vil det absolutte antall IgG4-positive plasmaceller vektes tyngst. Fravær av IgG4-positive plasmaceller og/eller ratio < 0,4 taler sterkt mot IgG4-RD, men man må være klar over at biopsiteknikker som gir lite vevsmateriale ikke alltid er representative.

Obliterativ flebitt refererer her til et lymfoplasmacytært infiltrat i veggen til venyler, som fører til subtotal eller total luminal obliterasjon. Til forskjell fra nekrotiserende vaskulitter ser en ikke nekrose i åreveggen. Storiform fibrose kjennetegnes av et virvlet deponeringsmønster av kollagenfibre og viser markant infiltrasjon med leukocytter.

Det er viktig å være klar over at:

• Infiltrasjon av IgG4-positive plasmaceller kan (i likhet med forhøyet serum IgG4) ses ved en rekke infeksiøse, maligne og autoimmune differensialdiagnoser, og
• Ikke alle pasienter med IgG4-RD har alle tre karakteristiske histopatologiske funn. I kohorten hvor de fire fenotypene ble definert (se over) forelå biopsi hos 85% av pasientene, og av disse ble storiform fibrose og obliterativ flebitt kun sett hos henholdsvis 40% og 19% (4)
• Det typiske storiforme mønsteret av fibrosen er ofte fraværende eller kun fokalt
• Sannsynligheten for påvisning av storiform fibrose og obliterativ flebitt avhenger både av biopsiteknikk og –lokalisasjon, og vil sjeldent påvises ved finnålsbiopsi eller biopsier fra tåre- eller spyttkjertler

Biopsifunn må med andre ord sammenholdes med kliniske, radiologiske og serologiske funn. Det er publisert retningslinjer for de histopatologiske aspektene av diagnosen (Deshpande et al 2012, se lenke til artikkel i tabell 4).

Råd vedrørende biopsi:

• Mistanken om IgG4-RD må komme tydelig frem i histologiremissen. Diagnosen er nå godt kjent i patologi-miljøet, og det er patologen som – basert på lysmikroskopiske funn – avgjør om det er grunnlag for å gjennomføre immunhistokjemi for IgG4
• Regranskning av tidligere biopsier kan være nyttig
• Finnålsaspirat gir som regel ikke tilstrekkelig vev for å vurdere om de karakteristiske funnene foreligger, men kan være aktuelt for å utelukke differensialdiagnoser (som malignitet). Grovnål- eller skjærebiopsi foretrekkes der det er mulig
• Diagnosen bør ikke baseres på lymfeknutebiopsi (se «lymfadenopati» over), men lymfeknutediagnostikk kan være aktuelt for å vurdere differensialdiagnoser som malignitet, sarkoidose og multisentrisk Castlemans sykdom.
• Diagnosen bør ikke baseres på slimhinnebiopsier fra gastrointestinal (GI)-traktus, siden høye nivåer av IgG4-positive plasmaceller i GI-slimhinnen kan ses ved en rekke tilstander, samt hos friske, og fordi affeksjon av GI-slimhinnen er ikke typisk for IgG4-RD.

Elementer som taler mot IgG4-RD inkluderer:

• Stormende forløp
• Høy feber
• Rask klinisk eller radiologisk progresjon
• Uforklarlig leukopeni eller trombocytopeni
• Biopsifunn
  • Nekrotiserende vaskulitt og/eller fremtredende nekrose
  • Granulomer
  • Uttalt nøytrofil infiltrasjon (unntak: biopsi fra lunger eller nær slimhinner)
  • Maligne celler
  • Funn som passer med:
    • Castlemans sykdom
    • Histiocytose (som Erdheim-Chester)
    • Inflammatorisk myofibroblastisk tumor
    • Rosai-Dorfman sykdom
  • Manglende respons etter 2-4 uker med adekvate doser glukokortikoider

Tabell 4. Diagnostiske overveielser ved utredning av IgG4-relatert sykdom

Figur 3. Forslag til diagnostisk tilnærming

¹ Noen organer viser ikke tumorlignende lesjoner eller diffus fortykkelse, for eksempel galleveier (strikturer) og lunge (ofte fortykkelse langs bronkovaskulære strukturer)

Differensialdiagnoser avhenger av hvilke organer som er affisert, og en fullstendig liste vil være tilnærmet umulig å lage. Malignitet (inkludert lymfom) og sarkoidose er to av de mest sentrale differensialdiagnosene ved tilnærmet alle manifestasjoner. Biopsi er vanligvis nødvendig for avklaring, og må etterstrebes i alle tilfeller. Tabell 5 viser viktige differensialdiagnoser ved de vanligste manifestasjonene, mens Tabell 6 beskriver utvalgte differensialdiagnoser i mer detalj. Se for øvrig «Ting som taler mot IgG4» over.

Tabell 5: Utvalgte differensialdiagnoser ved noen manifestasjonene (NB! Listen er ikke komplett)

Tabell 6. Utvalgte differensialdiagnoser (NB! Listen er ikke komplett)

Foreslåtte diagnosekriterier (revised comprehensive diagnostic criteria)

En japansk ekspertgruppe utviklet i 2011 et forslag til diagnosekriterier (comprehensive diagnostic criteria, CDC), som ble revidert i 2020 (revised CDC) (15). Den reviderte versjonen er presentert i tabell 7. Det presiseres at disse kriteriene ikke er eksternt validert, og har usikker sensitivitet og spesifisitet. De bør således kun benyttes som et hjelpemiddel, tilsvarende som klassifikasjonskriteriene nevnt under.

Tabell 7. 2020 revised comprehensive diagnostic criteria

Evidensgrunnlaget for behandling og oppfølging av IgG4-RD er begrenset. I juni 2024 annonserte sponsoren til MITIGATE-studien (multisenter RCT med inebilizumab, et anti-CD19-middel) at studien oppnådde sitt primære endepunkt (færre residiv etter 52 uker enn placebo) og alle sentrale sekundære endepunkt (årlig residivrate, fravær av residiv, medikamentfri komplett remisjon, residiv-fri og steroid-fri komplett remisjon). Dette er første RCT som viser effekt av B-celledeplesjon. Studien forventes publisert i løpet av 2024.

I fravær av solid evidens, vil råd om behandling baseres på klinisk erfaring og internasjonale ekspertuttalelser (6, 17, 18).

Figur 4 viser et foreslått flytskjema for behandling. Flytskjema baseres på nevnte ekspertuttalelser, men er tilpasset norske forhold, erfaringer og behandlingstradisjoner. Viktige kommentarer om behandlingen er anført i tabell 9. Eksempler på behandlingsstrategier ved ulike presentasjoner er anført i tabell 10.

Tabell 9: Behandling av IgG4-RD - viktige aspekter

Figur 4. Forslag til behandlingstilnærming ved IgG4-RD

Tabell 10. Forfattergruppens forslag til et mulig behandlingsregime ved utvalgte hypotetiske scenarier

IgG4-relatert sykdom kan ha et indolent og svingende forløp. Mange opplever residiv under nedtrapping eller etter seponering. Regelmessig monitorering av sykdomsaktivitet er nødvendig. Noen eksperter anbefaler kontroll hver 3-6. måned initialt (2). Senere vil oppfølging hver 6-12. måned oftest være tilstrekkelig.

Sykdomsaktivitet kan vurderes ut ifra klinikk, blodprøver og bildediagnostikk. For personer med klinisk påvisbar organaffeksjon (som dakryo- eller sialadenitt), kan klinisk undersøkelse og blodprøver ofte være tilstrekkelig. Ved manifestasjoner som er vanskelig å vurdere klinisk (som AIP eller RPF) er det behov for jevnlig bildediagnostikk (2). Serum IgG4 vil hos en andel pasienter korrelere med sykdomsaktivitet. Stigende verdi vil ikke i seg selv gi indikasjon for intensivert behandling, men bør lede til en grundig kartlegging av sykdomsaktivitet (2). Gjentatt bildediagnostikk bør vurderes i slike tilfeller. Det er viktig å understreke at residiv kan medføre affeksjon av nye organer, med kumulativ flerorganaffeksjon.

Det kan være vanskelig å skille aktiv sykdom fra irreversibel skade. Gjenværende forandringer 3-4 måneder etter oppstart av adekvat behandling (for eksempel glukokortikoider i adekvate doser og/eller rituksimab) vil ofte representere irreversibel skade (9). Ved tvil kan man opprettholde behandlingen, og gjenta bildediagnostikk senere for å se om forandringene forblir uendret.

Undersøkelser som bør gjøres ved kontroller er anført i figur 3

Pasienter som får langvarig glukokortikoid skal ha osteoporoseprofylakse etter standard retningslinjer. Kronisk pankreatitt er i seg selv en risikofaktor for osteoporose.

Det er ingen etablert konsensus rundt hvilke disipliner som skal utredet og følge opp pasienter med IgG4-RD. Forskningen og det internasjonale fagmiljøet domineres av revmatologer og gastroenterologer. Vi foreslår at pasienter med énorganaffeksjon utredes av spesialist fra aktuelt fagområde, da disse er best egnet til å vurdere relevante differensialdiagnoser. Revmatologer kan bidra med kartlegging av sykdomsaktivitet, og behandlingsvalg. Videre oppfølging mener vi bør styres av revmatolog, eventuelt i samråd med andre relevante fagfelt (f.eks. øyelege, gastroenterolog, urolog).

Pasienter ved OUS blir registrert i NOSVAR med diagnosen M35.5 Multifokal fibrosklerose. Alle oppfordres til å registrere pasienter med denne diagnosen. Det vil lette arbeidet med en nasjonal epidemiologisk studie som nå gjennomføres fra høsten 2021: the Norwegian IgG4-related disease project (NorG4).