Ciklosporin, B

Ciklosporin er et immunsuppressiv som brukes i kombinasjonsbehandling ved transplantasjon for å hindre avstøtning, dessuten ved en del autoimmune og andre sykdommer. Det er et syklisk peptid som består av 11 aminosyrer og tilhører gruppen kalsinevrinhemmere som hemmer dannelsen av interleukin-2 og derved aktivering av T-celler. En lang rekke bivirkninger er observert ved behandling med ciklosporin, bl.a. nyretoksisitet, hypertensjon, diabetes, hirsutisme, gastrointestinale plager og tremor; de fleste reduseres ved dosereduksjon og lavere blodkonsentrasjon av ciklosporin (B-ciklosporin). Langtidseffekter som lymfoproliferativ sykdom og ulike typer hudkreft forekommer, sannsynligvis mest avhengig av den totale immunsuppresjon.

Indikasjon for bruk av ciklosporin:
Transplantasjon: Forhindre transplantatavstøtning ved transplantasjon av solide organer. Behandling av cellulær transplantatavstøtning hos pasienter som tidligere har brukt andre immunsuppressive legemidler. Forhindre transplantatavstøtning ved allogen benmargs- og stamcelletransplantasjon. Forhindre eller behandle «graft-versus-host-disease» (GVHD).
Andre indikasjoner: Ciklosporin har også godkjent indikasjon for en rekke autoimmune sykdommer.

For informasjon rundt forhold som kan påvirke blodkonsentrasjonen - se avsnittet "Annet".

«Ciklosporin C0» betegner analyse av B-ciklosporin hvor prøven er tatt umiddelbart før dose. Bunnverdi, «trough» og «medikamentfastende» er synonyme betegnelser med C0. Slike prøver har vært benyttet i årevis for å monitorere behandlingen ved organtransplantasjon. Monitoreringen forutsetter en viss korrelasjon mellom B-ciklosporin og henholdsvis effekt og bivirkninger. Dette bygger igjen på at C0-konsentrasjonen korrelerer med AUC (arealet under blodkonsentrasjon-tid-kurven). Disse korrelasjonene var ikke alt for gode, og en mer presis monitorering var ønskelig. Etter at et preparat med bedre og mer forutsigelig absorpsjon (Sandimmun Neoral) ble tatt i bruk, fant man at måling av B-ciklosporin 2 timer etter doseinntak var en parameter som kunne brukes for mer intensiv oppstart og monitorering av ciklosporin, noe som igjen reduserte frekvensen av avstøtningsepisoder. Etter at C2 ble innarbeidet i tidlig fase etter nyretransplantasjon har man startet evaluering av tilsvarende ved hjerte- og lungetransplantasjoner. Det er også diskusjon om man burde holde seg til C2-målinger sent i forløpet etter nyretransplantasjoner, dvs fra 6 måneder, men så langt er det ikke gjort noen konsekvent endring i denne rutinen.

Terapikontroll, spesielt intensiv i tidlig fase etter transplantasjon, samt hos stabile pasienter hvor legemidler med potensial for interaksjoner blir startet eller seponert slik at man kan forvente endringer i B-ciklosporin. Doseendring og ved mistanke om bivirkninger.

Pasientforberedelse:
Som beskrevet under over, er måling av C0-konsentrasjon mest brukt, det vil si prøve tatt kort tid før dose. Vanligvis doseres ciklosporin to ganger i døgnet, og prøven tas da ca 12 timer etter dose. Ved dosering en gang i døgnet tas prøve snaut 24 timer etter dose. Ved bestemmelse av C2-konsentrasjon er tidspunktet for prøvetaking mer kritisk. Prøven tas 2 timer etter doseinntak, og det tillates ikke større avvik enn +/- 15 minutter.

Prøvetaking:
Minimum 1 mL EDTA-rør. Unngå langvarig stase.

Svartid:
Prøvene analyseres 3 dager pr uke (mandag, onsdag og torsdag) og analysesvarene foreligger vanligvis påfølgende virkedag (tirsdag, torsdag og fredag).
(Blodprøven må være mottatt på laboratoriet i Drammen innen kl 11.00 på de angitte analysedagene for at prøvesvaret skal foreligge påfølgende dag.)

Holdbarhet:

7 døgn ved romtemperatur
7 døgn i kjøleskap

For B-ciklosporin C0 ligger terapeutisk område omkring 75-125 µg/L når det er gått mer enn 6 måneder etter nyretransplantasjon. Tilnærmet det samme gjelder for hjertetransplantasjon. Terapeutisk område er også avhengig av hvilken kombinasjon av immunsuppressiver som brukes. Umiddelbart etter organtransplantasjon startes det med betydelig høyere konsentrasjoner som trappes gradvis ned. Spesielt ved nyretransplantasjon vil området for C2-konsentrasjon strekke seg fra 2000 µg/L umiddelbart etter transplantasjon og nedover.

Andre indikasjoner har ikke terapeutisk område med tilsvarende dokumentasjon, men erfaringene fra nyretransplantasjon kan i en viss grad overføres.

Disse verdier gjelder ved bruk av relativt spesifikke analysemetoder, dvs. metoder hvor metabolitter av ciklosporin i mindre grad innvirker på analyseresultatet.

Toksisk konsentrasjon er ikke vel definert og f.eks nefrotoksistet kan forekomme i alle konsentrasjonsområder.

For lav konsentrasjon av ciklosporin i blod gir økt fore for akutt avstøtning av transplantatet. Denne risikoen øker desto lavere konsentrasjonen er og varigheten av subterapeutisk fase.
Prøvesvar ≤ 50 µg/L ringes derfor vanligvis ut til rekvirerent for polikliniske pasienter, i henhold til "Varslingsgrenser for klinisk farmakologiske analyser" www.farmakologiportalen.no.

Den optimale konsentrasjon av ciklosporin er avhengig av en rekke faktorer. Det må bl.a. tas hensyn til hvilket organ som er transplantert, hvor lang tid det er gått siden transplantasjonen samt hvilke andre immunsuppressiver som samtidig benyttes, eventuelt spesielle forhold ved andre indikasjoner enn transplantasjon. Behandling med ciklosporin må derfor styres av leger med erfaring i immunsuppressiv behandling eller i nært samarbeide med slike.
Ved vurdering av enkelte avvikende prøvesvar under pågående behandling er det spesielt viktig å kontrollere tidspunkt for prøvetaking i relasjon til inntak av dose. Dersom det ikke er andre grunner som taler for umiddelbar dosejustering, kan det i stabil fase være en god regel å verifisere endret blodkonsentrasjon med en ny prøve før dosen blir justert.

MBK-DS Analytisk variasjon - klinisk farmakologiske analyser

Farmakologiske data (Sandimmun Neoral® kapsler)

Absorbsjon:
Etter oral administrering oppnås Cmax innen 1-2 timer. Biotilgjengelighet: 20-50% for Sandimmun Neoral. Rundt 13% og 33% reduksjon i AUC og Cmax ble observert når Sandimmun Neoral ble gitt sammen med et fettrikt måltid. Proteinbinding: 90%, hovedsakelig til lipoproteiner. Fordeling: I stor grad utenfor blodbanen. Vd på gjennomsnittlig 3,5 liter/kg. I blodet finnes 33-47% i plasma, 4-9% i lymfocytter, 5-12% i granulocytter og 41-58% i erytrocytter.

Metabolisme:
Hovedsakelig via CYP3A4 i lever til hovedsakelig inaktive metabolitter. Alle 15 metabolitter som er identifisert så langt inneholder intakt peptidstruktur etter modersubstansen; noen har svak immunosuppresiv aktivitet (opptil 1/10 av det uendrete legemidlet).

Eliminasjon:
Halveringstid: varierer mellom 6,3 timer hos friske til 20,4 timer hos pasienter med alvorlig leversykdom. Hos nyretransplanterte ca 11 timer, med et intervall mellom 4-25 timer.
Elimineres hovedsakelig via gallen, 6% av oral dose via urin, kun 0,1% utskilles i uomdannet form.

Utvalg av interaksjoner som kan påvirke blodkonsentrasjonen av ciklosporin:

Legemidler som reduserer ciklosporinnivået (de fleste er CYP3A4-indusere):
Barbiturater
Karbamazepin
Okskarbazepin
Fenytoin
Nafcillin (ikke markedsført i Norge)
Sulfadimidin i.v. (ikke markedsført i Norge)
Orlistat
Tiklopidin
Johannesurt (prikkperikum)
Terbinafin
Bosentan
Rifampicin: induserer tarm- og levermetabolisme av ciklosporin. Ved samtidig administrering kan det være nødvendig å øke ciklosporindosen 3-5 ganger.
Oktreotid: reduserer oral absorpsjon av ciklosporin, og det kan være nødvendig å øke ciklosporindosen med 50% eller bytte til i.v. administrering.

Legemidler som øker ciklosporinnivået (de fleste er CYP3A4-hemmer):
Nikardipin (ikke markedsført i Norge)
Metoklopramid
Orale antikonseptiva
Metylprednisolon (høydose)
Allopurinol
Kolinsyre og dets derivater,
Proteasehemmere
Kolkisin
Nefazodon (ikke markedsført i Norge)
Makrolidantibiotika:
Erytromycin kan øke ciklosporineksponeringen 4-7 ganger og fører noen ganger til nefrotoksisitet.
Klaritromycin er rapportert å fordoble ciklosporineksponeringen.
Azitromycin øker ciklosporinnivået med ca. 20%.
Azolantibiotika:
Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol og vorikonazol kan mer enn doble ciklosporineksponeringen.
Verapamil: øker blodkonsentrasjonene av ciklosporin 2-3 ganger.
Telaprevir: har ført til ca. 4,64 ganger økning i eksponering av ciklosporindosen.
Amiodaron: øker plasmakonsentrasjonen vesentlig samtidig med en økning i serumkreatinin. Interaksjonen kan oppstå lenge etter seponering pga. halveringstid på ca. 50 dager.
Danazol: (ikke markedsført i Norge) er rapportert å øke blodkonsentrasjonene av ciklosporin med ca. 50%.
Diltiazem: kan ved doser på 90 mg/dag øke plasmakonsentrasjonene av ciklosporin opptil 50%.
Imatinib: kan øke ciklosporineksponering og C_max med ca. 20%.

Interaksjon med mat: Samtidig inntak av grapefrukt/grapefruktjuice kan øke biotilgjengeligheten av ciklosporin.

For utfyllende informasjon om legemidlet og interaksjoner se:
Preparatomtaler: www.legemiddelverket.no
Interaksjoner: www.interaksjoner.no

Kromatografisk metode på LC-MSMS ved seksjon Drammen