Antiviral behandling ved hiv-infeksjon

Behandling av hivinfeksjon består av kombinasjonsterapi med flere typer medikamenter. Ved initialterapi velges -1 integrasehemmer med høy barriere mot resistens: dolutegravir (DTG) kombinert med 1 NRTI (3TC), evt 2 NRTI, eller biktegravir (BIC) i kombinasjon med 2 NRTI

Førstevalg integrasehemmere (INSTI)

Integrasehemmere har få bivirkninger og gir rask reduksjon av virusmengde. Det er dokumentert at integrasehemmere kan gi noe mer vektøkning enn andre antiretrovirale midler, spesielt i kombinasjon med TAF. Vektøkningen er best dokumentert hos kvinner med afrikansk opprinnelse.

Interaksjoner: syrenøytraliserende, mineraler, vitaminer, naturpreparater og diverse kosttilskudd bør ikke tas på samme tidspunkt som en integrasehemmer – se detaljer i Felleskatalogen. Simvastatin og flutikason skal man også være spesielt oppmerksom på. Sjekk interaksjoner via www.hiv-druginteractions.org.

Dolutegravir, DTG

2-medikamentkombinasjonen Dovato^® (DTG/3TC) ansees i dag som førstevalg hos pasienter uten kronisk hepatitt B og med forventet god etterlevelse. Tidligere begrensinger mht CD4 nivå og virusmengde gjelder ikke lenger og kombinasjonen kan også benyttes i «test-and-treat» situasjoner.

Dolutegravir finnes også som 3-medikamentkombinasjon Triumeq^® (DTG/3TC/ABC) og som enkelttablett Tivicay^®. Sistnevnte kombineres med 1 eller 2 NRTI – se eget avsnitt. Dolutegravir finnes også i 2-medikamentkombinasjonen Juluca^® (DTG/RPV). Den er ikke godkjent for behandlingsnaive - kun for skifte etter at virussuppresjon er oppnådd.

Dolutegravir tas én gang daglig, ikke nødvendig med mat. Man vil ofte se en liten økning av kreatinin som skyldes reduksjon av tubulær kreatininsekresjon og ikke redusert nyrefunksjon.

Genetisk barriere DTG: Høy

Biktegravir, BIC

Biktegravir er en integrasehemmer som finnes som en kombinasjonstablett uten booster: Biktarvy^® (BIC/FTC/TAF). Tas én gang daglig, ikke nødvendig med mat.

Genetisk barriere: Høy.

Førstevalg nonnukleosid revers transkriptase inhibitor (NNRTI)

Doravirin, DOR

Doravirin finnes både som en uboostret 3-medikamenttablett Delstrigo^® (DOR/TDF/3TC) og som enkelttablett Pifeltro^® (DOR) (må kombineres med 2 NRTI). Doravirin har ingen restriksjoner mht høye virusmengder og kan tas med eller uten mat. Er ikke avhengig av lav pH (slik rilipivirin er) for absorbsjon fra ventrikkelen, og kan gis sammen med protonpumpehemmer.

Genetisk barriere DOR: Trolig lav

Førstevalg nukleosid revers transkriptase inhibitor (NRTI)

Ved initial terapi inngår 1 NRTI (3TC) eller 2 NRTI. Som kombinasjon anbefales emtricitabin/tenofovir eller abakavir/lamivudin. Disse kombinasjonspreparatene tas en gang daglig og anses å ha likeverdig antiretroviral effekt. Ikke nødvendig å ta med mat. Få interaksjoner og lite bivirkninger.

Emtricitabin/ tenofovir disoproksil fumarat (FTC/TDF)

Tolereres vanligvis godt, spesielt i kombinasjoner uten booster.

Emtricitabib/tenofovir alafenamid (TAF)

Har mindre negativ påvirkning av nyrer og benvev enn TDF, men mangler den lipidsenkende effekten. Det er også økende dokumentasjon for at TAF i større grad enn TDF gir uønsket vektøkning, særlig i kombinasjon med dolutegravir. Kombinasjonen FTC/TAF (Descovy^®) 200/10 brukes i kombinasjoner med booster (kobicistat eller ritonavir). Descovy^® 200/25 brukes i kombinasjoner uten booster.

Abakavir/lamivudin (ABC/3TC)

Tolereres vanligvis godt, men abakavir kan forårsake alvorlig hypersensitivitetsreaksjon hos 5–8 % (sjeldnere hos personer av afrikansk opprinnelse). Reaksjonen kommer oftest i løpet av de første 6 ukene. Pasienter med bærerskap av HLA klasse 1 allel HLA-B*5701 har økt risiko: 5 % vs.1 %. Alle som skal starte behandling, må derfor kartlegges med en HLA-B*5701 test. Pasienter med høy kardiovaskulær riskiko bør unngå abakavir.

Alternative integrasehemmere (INSTI)

Raltegravir, RAL

Raltegravir har få bivirkninger og lite interaksjoner. Isentress^® 600 mg: 2 x 1, bortsett fra hos gravide hvor det skal doseres 400 mg: 1 x 2. Må ikke nødvendigvis tas med mat.

Genetisk barriere RAL: Lav.

Elvitegravir, EVG

Elvitegravir finnes kun som kombinasjonstabletter med booster og er derfor ikke lenger førstevalg. Finnes som Stribild^® (EVG/COBI/FTC/TDF) og Genvoya^. (EVG/COBI/FTC/TAF). Tas én gang daglig med mat. Kobicistat øker serumkreatinin pga redusert tubulær kreatininsekresjon. Kobicistat skal unngås i 2. og 3. trimester av graviditet. OBS kobicistat-interaksjoner, se www.hiv-druginteractions.org

Genetisk barriere EVG: Middels

Kabotegravir, CAB

Kabotegravir er en ny integrasehemmer som finnes som tablett (Vocabria 30 mg tabl) og som injeksjon (Vocabria 600 mg Depot inj). Kabotegravir tabletter er kun godkjent til bruk i kombinasjon med rilpivirin. Se eget avsnitt om injeksjonsbehandling.

Genetisk barriere CAB: Sannsynligvis middels høy.

Proteasehemmere (PI)

Alle proteasehemmere boostres med kobicistat eller ritonavir, da dette sikrer en tilstrekkelig serumkonsentrasjon gjennom hele døgnet og reduserer risiko for resistensutvikling. Kobicistat skal unngås i 2. og 3. trimester av graviditet. Både proteasehemmere og kobicistat har en del interaksjoner - sjekk www.hiv-druginteractions.org. Høy genetisk barriere, lav risiko for resistensutvikling.

Darunavir, DRV

Darunavir finnes både som enkelttablett Prezista^® som må boostres med ritonavir, og som kombinasjonstablett med kobicistat som booster Rezolsta^® (DRV/c) som kombineres med 2 NRTI. Tas 1 gang daglig, med mat. Kobicistat øker serumkreatinin pga. redusert tubulær kreatininsekresjon. Dette er ikke uttrykk for redusert nyrefunksjon.

Darunavir finnes også i en 1-tablettskombinasjon Symtuza^® (DRV/COBI/FTC/TAF), men den er ikke godkjent av Beslutningsforum.

Genetisk barriere DRV: Høy.

Alternative nonnukleosid revers transkriptase inhibitorer (NNRTI)

Førstevalg NNRTI

Doravirin, DOR

Doravirin finnes både som en uboostret 3-medikamenttablett Delstrigo^® (DOR/TDF/3TC) og som enkelttablett Pifeltro^® (DOR) (må kombineres med 2 NRTI). Doravirin har ingen restriksjoner mht høye virusmengder og kan tas med eller uten mat. Er ikke avhengig av lav pH (slik rilipivirin er) for absorbsjon fra ventrikkelen, og kan gis sammen med protonpumpehemmer.

Genetisk barriere DOR: Lavere enn for dolutegravir og bictergravir, men høyere enn for andre.

Evt NNRTI primærresistens må være utelukket før oppstart.

Alternativ NNRTI

Rilpivirin, RPV

Finnes som enkelttablett Edurant^® og kombineres oftest med 2 NRTI eller kabotegravr. Rilpivirin finnes også i kombinasjonene Odefsey^® (TAF/FTC/RPV) og Eviplera^® (TDF/FTC/RPV). Rilpivirin finnes også som 2-medikamentkombinasjonen Juluca^® (DTG/RPV). Juluca er ikke godkjent for behandlingsnaive.

Rilpivirin tabletter må tas med mat og ikke er godkjent for pasienter med hiv-RNA >100 000 kopier/ml. Rilpivirin har færre CNS-bivirkninger enn efavirenz. Har en del interaksjoner - sjekk www.hiv-druginteractions.org.

Genetisk barriere RPV: Lav.

Ved kombinasjon av antivirale midler med andre medikamenter må alltid faren for interaksjon undersøkes (sjekk www.hiv-druginteractions.org eller www.interaksjoner.no)

Alternative 2-medikamentregimer

NB: bortsett fra Dovato kun aktuelle som skifte ved god viruskontroll

• Dolutegravir + lamivudin (Dovato^®)
• Dolutegravir + rilpivirin (Juluca^®)

Ikke formelt godkjent av Legemiddelverket

• Darunavir/r + lamivudin
• Darunavir/r + raltegravir
• Darunavir/r + dolutegravir

Forutsetninger

• God etterlevelse
• Ingen resistens mot medikamentene
• Planlegger ikke graviditet
• Kronisk hepatitt B er utelukket
• Ikke mistanke om CNS "escape"

Mål for behandling er hiv-RNA < 500 kopier/ml etter 12 uker og < 50 kopier/ml etter 24 uker.

Virologisk svikt defineres som minst 2 målinger med hiv-RNA > 50 kopier/ml minst 6 md. etter start (initiering eller modifisering) hos pasienter med pågående ART. Isolerte enkeltepisoder med detekterbart hiv-RNA hos ellers supprimert pasient er av usikker klinisk betydning og regnes ikke som terapisvikt.

Manglende viruskontroll skyldes i dag nesten alltid dårlig etterlevelse. Pasientens ansvarlige overlege skal derfor alltid kontakte pasientens faste sykepleier for utvidet kartlegging (se spl frase i DIPS), hvis pasienten mister viruskontroll.

Følgende må kartlegges ved terapisvikt:

• Fullstendig medikamenthistorie.
• Medikamentetterlevelse
• Tidligere resistensanalyse.
• Toleranse for eksisterende medikamentkombinasjon.
• Rutiner ved medikamentinntak inkludert relasjon til kostvaner.
• Interaksjoner: All medisin inkludert alternativ medisin sjekkes (bruk flere/oppdaterte kilder).

• Graviditet
• Endring i psykososial situasjon.
• Kartlegging av rusmidler

Andre punkter å ta hensyn til ved terapisvikt:

• Eksisterende medikamentkombinasjon kontinueres til man gjør et skifte.
• Ved bruk av midler med lav genetisk barriere kan resistens utvikles i løpet av uker; dette gjelder særlig lamivudin, emtricitabin, efavirenz, rilpivirin, nevirapin og raltegravir.
• Ved bruk av boostret proteasehemmer, dolutegravir og biktegravir utvikles resistens i svært liten grad.
• Tolking av resistensmutasjoner.
• Arkiverte mutasjoner.
• Ny medikamentkombinasjon bør ha minst 2 (helst 3) virksomme medikamenter, og baseres på medikament med høy genetisk barriere.

Hiv-RNA mellom 50 og 200 kopier/ml

Vedvarende lavgradig viremi har blitt mer vanlig etter at mer sensitive målemetoder er innført.

• Sjekk medikamentetterlevelse, interaksjoner og bivirkninger nevnt over
• Kontroll hiv-RNA om 1-2 md.
• Fortsatt hiv-RNA mellom 50 og 200 kopier/ml – ny kontroll om 3 md. Hvis hiv-RNA fortsatt er mellom 50 og 200 kopier/ml defineres pasienten til å ha vedvarende lavgradig viremi.
• Ikke behov for ART skifte dersom pasienten har god etterlevelse + står på en robust medikamentkombinasjon med høy genetisk barriere.
• Berolige pasienten mht risiko for smitte. Relevante studier av hiv-smitte har benyttet cut-off for hiv-RNA > 200 kopier/ml eller høyere.

Hiv-RNA > 200 kopier/ml

• Sjekk medikamentetterlevelse, interaksjoner, bivirkninger og om PI er boostret.
• Vurder indikasjon for ny resistensanalyse ved gjentatt hiv-RNA > 500 kopier/ml, evt etter avtale med laboratoriet ved lavere nivåer.
• Skift behandling i henhold til resistensmønster.
  • Hovedprinsipp for vurdering av nytt regime basert på resistensbestemmelse er:
  • A) Minst to medikamenter med full følsomhet dersom det ene er et medikament med høy genetisk barriere (i praksis dolutegravir, biktagravir eller boostet darunavir).

  eller

  • B) Må inneholde 3 fullt aktive medikamenter dersom ikke A er mulig.
• Ny medikamentkombinasjon bør hvis mulig inneholde et medikament fra en for pasienten ny medikamentklasse.
• Tillegg av en opptakshemmer f.eks. ibalizumab eller fostemsavir kan være aktuelt ved multiresistent hiv (må i tilfelle søkes om refusjon på individuelt grunnlag). En CCR5-hemmer (Maravoroc) kan også vurderes ved utbredt resistens mot flere klasser, i så fall må det tas prøve til tropismeundersøkelse. Analyse av tropisme gjøres ved OUS Ullevål etter avtale.

Se ellers oppdaterte Faglige retningslinjer for oppfølgning og behandling av hiv 2023 på NFIM sin hjemmeside og etter hvert på www.hivfag.no.