Methotrexate

07.02.2024Versjon 0.6

Bruksområder 

RA, PsA.


Medikamentet er anbefalt som steroidsparende medikament ved systemiske bindevevssykdommer og vaskulitter.1

Virkningsmekanisme 

Methotrexate (MTX) er en folsyreantagonist og virker ved å hemme enzymet tetrahydrofolat reduktase, som omdanner folsyre til tetrahydrofolat og er nødvendig for DNA-syntese og celledeling.23 Dette gir blant annet en doseavhengig hemming av beinmargsceller og dermed også immunsuppresjon.2 MTX anses velegnet til langtidsbruk ut fra en akseptabel bivirkningsprofil.1

Administrasjon 

Medikamentet administreres ukentlig på fastsatt dag, enten som tabletter eller subcutan injeksjon.2 Det er vesentlig at pasienten er helt innforstått med at medikamentet tas kun én dag i uken, ettersom daglig bruk vil medføre betydelig risiko for toksisitet.


Som tilleggsmedikasjon gis folsyre, som i en metaanalyse har vist å redusere gastrointestinal og hepatisk toksisitet.1 Selv store mengder folsyre vil ikke reversere effekten av MTX.2 Folsyretilskudd kan dermed for enkelhets skyld gis daglig.

Dosering 

Ihht EULAR update fra 20164 bør MTX raskt økes, vanligvis til 25-30 mg/uke, p.o. eller s.c., med tilskudd av Folsyre.


Parenteral/subcutan administrasjon bør vurderes ved dose > 20 mg/ uke, intoleranse eller inadekvat respons på tablettbehandling.1 Biotilgjengelighet av parenteralt MTX er høyere enn ved tablettbehandling.5 Folsyre gis en gang daglig som 1 mg tablett.23

Kontraindikasjoner/ forsiktighetsregler 

Kronisk lever- og nyresykdom. Kronisk lungesykdom, ikke minst interstitiell lungesykdom. Leukopeni eller nøytropeni. Trombocytopeni. Graviditet eller manglende prevensjon hos kvinner i fertil alder.16


Spesiell oppmerksomhet ved alder > 70 år, polyfarmasi, kronisk alkoholmisbruk, akutt eller kronisk infeksjon.1

Forberedelser før oppstart 

Blodprøver: Hb, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, ALAT, kreatinin. Vurdèr serologi for hepatitt B/C og HIV, samt graviditetstest.1

 

Lungeutredning: Røntgen thorax (tatt innen siste år er tilstrekkelig) som screening for kronisk lungesykdom,1 evt spirometri med DLCO og HRCT thorax ved avvikende røntgenfunn eller klinisk mistanke om tilgrunnliggende lungesykdom. Ved DLCO < 70% av forventet bør HRCT thorax gjennomføres.6

Monitorering 

Blodprøvekontroll Hb, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, ALAT, kreatinin, hver 2.-4. uke første 3 mnd, deretter hver 2.-3. mnd ved stabil dose.1 Ved doseøkning hyppigere kontroll.

 

Stigning av ALAT til > 3 x øvre normalgrense, bør medføre pause i MTX behandling. Medikamentet kan gjeninnsettes i lavere dose ved normalisering av leverparametre. Levercirrhose/fibrose er sjelden ved bruk av MTX.1

 

Toksisk lungebivirkning av MTX (pneumonitt) er en potensielt fatal hypersensitivitetsreaksjon, som i de fleste tilfeller inntrer innen første året etter behandlingsstart og skal medføre seponering.6 Subakutt utvikling av dyspnè, ikke-produktiv hoste og feber er vanligste manifestasjonsform, men mer akutt og fulminant sykdomsbilde kan forekomme.7 Bildediagnostikk (HRCT) og spirometri/DLCO vil da være nyttig, normale funn utelukker likevel ikke en årsakssammenheng.


Pasienten må gjøres spesielt oppmerksom på symptomer ved lungebivirkning ved oppstart.

Svangerskap og amming 

Methotrexate er teratogen og øker raten av spontanabort og skal seponeres 3 måneder før planlagt konsepsjon, men tilskudd av folsyre 1mg/dag skal kontinueres. Sikker prevensjon må benyttes. Folsyre 1 mg daglig under hele svangerskapet.


Menn: Individuell vurdering hos menn (se metodeboken).

 

Amming: MTX skal ikke benyttes under amming.

Elektiv kirurgi 

MTX kan trygt videreføres i forbindelse med kirurgiske inngrep. Medikamentet medførte i en randomisert kontrollert studie ingen økt infeksjonstendens ved ortopedisk kirurgi, mens behandlingspause medførte økt sykdomsaktivitet revmatisk sykdom i en annen studie.18

Viktige interaksjoner 

Trimetoprim (evt i kombinasjonspreparat med sulfametoxazole) gir økt antifolat effekt av MTX og således markant økning i risiko for beinmargssvikt (aplasi). 6 Probenecid øker serumkonsentrasjonen av MTX og kan også medføre beinmargssvikt.69

 

NSAIDs øker serumkonsentrasjonen av MTX ved høydosert intravenøs behandling (onkologisk terapi med MTX).9 I konvensjonelle doser av MTX brukt ved revmatiske sykdommer anses dette ikke å være en relevant interaksjon.

Vaksinering 

Levende, svekkede vaksiner skal i hovedregel unngås hos pasienter immunsupprimert med DMARDs.

Kontrollrutiner Methotrexate 

Kontrollrutiner Methotrexate

Kontraindikasjoner / Forsiktighetsregler

Kronisk lever- og nyresykdom. Kronisk lungesykdom (obs ILD). Leukopeni. Trombocytopeni. Kronisk alkoholmisbruk.

Graviditet (absolutt), samt prekonsepsjonelt.

Blodprøver ved / før oppstart

Blodprøver: ALAT, Hb, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, kreatinin. Vurdèr graviditetstest og serologi for hepatitt B/C og HIV.

Andre prøver ved oppstart

Røntgen thorax

Indikasjonsavhengig spirometri/DLCO, HRCT thorax

Blodprøver ved kontroller

Hb, leukocytter med differensialtelling, trombocytter ALAT, kreatinin.

Hyppighet av blodprøvekontroller

Anbefalt intervall: Hver 2.-4. uke i 3 mnd ved stabil dose, deretter hver 2.-3. måned (individuelt tilpasset).

Bivirkningsoppmerksomhet

Lungebivirkning/pneumonitt, leverenzymstigning/toksisk leverpåvirkning, toksisk beinmargseffekt.
Gastrointestinale bivirkninger (oftest milde).

Dosering

Iht EULAR recommendations fra 2016 bør MTX raskt økes, vanligvis til dose 25-30 mg/uke, p.o. eller s.c., med tilskudd av folsyre.

Folsyre 1 mg tablett én gang daglig som bivirkningsprofylakse.

Tiltak ved patologiske prøvesvar

Stigning av ALAT (evt ASAT) til > 3 x øvre normalgrense bør medføre pause i MTX behandling. Medikamentet kan gjeninnsettes i lavere dose ved normalisering av leverprøve.

Graviditet

Skal ikke brukes under svangerskap. Stoppes 3 måneder før planlagt konsepsjon. Folsyre 1 mg/ dag under hele svangerskapet. Kvinner i fertil alder bør bruke adekvat prevensjon under behandling med MTX.

Menn: Individuell vurdering, se metodebok svangerskap og revmatisk sykdom

Amming

Frarådes, skal ikke brukes

Elektiv kirurgi

Methotrexate kan trygt kontinueres. Obs nyrefunksjon

Seponering i fbm skifte av medikament

Sjelden nødvendig (t1⁄23-10 timer ved revmatologiske doser)

Forholdsregler ifht cancer

Må drøftes med onkolog. Som med andre cytotoksiske legemidler kan metotreksat indusere ”tumor lysis syndrome” hos pasienter med raskt voksende tumorer. Metotreksat gitt sammen med strålebehandling kan gi økt risiko for bløtdels- og benvevsnekroser.

Malignt lymfom som kan oppstå hos pasienter som går på lavdosebehandling, kan gå tilbake etter at metotreksatbehandlingen er avsluttet (FK – SPC)

Annet (interaksjoner, vaksiner mm)

Trimetoprim (evt i kombinasjonspreparat med sulfametoxazole). Probenecid.

MTX i revmatologiske doser kan kombineres med NSAIDs (hvis normal nyrefunksjon).

Levende, svekkede vaksiner skal i hovedregel unngås hos pasienter immunsupprimert med DMARDs.

Generelle referanser 

  • 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis. Combe B, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–12.doi:10.1136/annrheumdis-2016-210602
  • Pharmacological treatment of psoriatic arthritis: a systematic literature review for the 2015 update of the EULAR recommentations for the management of psoriatic arthritis. Ramiro S, Smolen JS, Landevè R, et al. Ann Rheum Dis 2015;0:1-9. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208466
  • The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. C. Skorpen et al. Ann Rheum Dis 2016; 0;1-16. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208840
  • Metodebok i svangerskap og revmatiske sykdommer. Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR). Revmatologisk Avdeling. St. Olavs Hospital. Oppdatert januar 2017.
  • EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Assen et al. Ann Rheum Dis 2011; 70:414-422. doi: 10.1136/ard.2010.137216
  • 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis J.A. Singh et al. Arthritis and Rheumatology Vol. 68, No. 1 January 2016, pp 1-26. DOI 10.1002/art.39480
  • Espen A Haavardsholm et al. Ultrasound in management of rheumatoid arthritis: ARCTIC randomised controlled strategy trial. BMJ 2016; 354 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.i4205 (Published 16 August 2016) Cite this as: BMJ 2016;354:i4205

Referanser 

1. Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. K. Visser et al Ann Rheum Dis 2009; 68;1086-1093. doi:10.1136/ard.2008.094474
2. Felleskatalogen
3. Effect of Folic or Folinic Acid Supplementation on the Toxicity and Efficacy of Methotrexate in Rheumatoid Arthiritis. A Forty-Eight-Week, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study.
5. Optimal dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. K.Visser, D van der Heijde. Ann Rheum Dis 2009; 68:1094-1099. doi:10.1136/ard2008.092668
6. BSR/BHPR guideline for disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD) therapy in consultation with the British Association of Dermatologists.K. Chakravarty, H. McDonald et al. Rheumatology 2008; 1 of 16. doi:10.1093/rheumatology/kel216b
7. www.UpToDate.com: Methotrexate induced lung-injury. Robert A Balk, MD.
8. Goodman, S. M et al. 2017 American College of Rheumatology/ American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for the Perioperative Management of Antirheumatic Medication in Patients With Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip or Total Knee Arthroplasty. Arthritis Care and Research. 2017 June 16 DOI: 10.1002/acr.23274