Vurdering av holdbarhet i CMS

Før infusjon skal Paclitaxel Fresenius Kabi fortynnes ved aseptisk teknikk i 5 % glukoseoppløsning, 0,9 % natriumkloridoppløsning, 5 % glukoseoppløsning i Ringeroppløsning eller 5 % glukoseoppløsning/0,9 % natriumkloridoppløsning

Infusjonspose (polypropylen, polyolefin)

Det er påvist kjemisk og fysisk bruksstabilitet i 24 timer ved 25 °C for oppløsning tilberedt for infusjon ved fortynning med 5 % glukoseoppløsning, 0,9 % natriumkloridoppløsning, 5 % glukoseoppløsning i Ringeroppløsning eller 5 % glukoseoppløsning/0,9 % natriumkloridoppløsning.

SPC Paclitaxel FK

Dato for

lest: 19.04.2024

Dato for

SPC

oppdatert: 22.09.2022

Paclitaxel Accord 6 mg/ml

konsentrat til infusjonsvæske,

oppløsning

Etanol,vannfri

Polyoksyetylert 35 ricinusolje (makrogolglyserolricinoleat 35)

0,3-1,2 mg/ml

Før infusjon må Paclitaxel Accord konsentrat til infusjonsvæske fortynnes ved bruk av aseptisk teknikk i 0,9 % natriumklorid injeksjonsvæske, oppløsning eller i 5 % glukose injeksjonsvæske, oppløsning eller i en blanding av 0,9 % natriumklorid og 5 % glukose injeksjonsvæske, oppløsning, eller i Ringers injeksjonsvæske inneholdende 5 % glukose

Infusjonspose (polypropylen, polyolefin)

Kjemisk og fysisk stabilitet under bruk av den klargjorte infusjonsvæsken er vist ved 5 °C og ved 25 °C i 7 dager ved fortynning i 5 % glukose injeksjonsvæske, oppløsning, og i 14 dager ved fortynning i 0,9 % natriumkloridinjeksjonsvæske,oppløsning.

SPC Paclitaxel Accord

Dato for

lest: 19.04.2024

Dato for

SPC

oppdatert: 05.09.2023

ANNEN RELEVANT STABILITETSDOKUMENTASJON

Kilde	Informasjon	Lenke/vedlegg
Micromedex med Martindale via https://www.helsebiblioteket.no/	Maksimal rapporterte stabilitetsperioder: MERK: Med forbehold om uregelmessig utfelling. Utfelling kan forekomme før maksimal-tidene angitt nedenfor. Se Stabilitet. I D5W- 8 dager i romtemperatur og opptil 28 dager nedkjølt i lav konsentrasjon. I NS- 8 dager i romtemperatur og inntil 28 dager nedkjølt i lav konsentrasjon. Infusjonsløsninger: Produsenten indikerer at paklitaksel konsentrert injeksjon fortynnet for intravenøs infusjon til en konsentrasjon mellom 0,3 og 1,2 mg/ml er fysisk og kjemisk stabil i 27 timer ved romtemperatur nær 25 °C eksponert for normalt romlys i infusjonsløsningene angitt nedenfor: Dekstrose 5 % Dekstrose 5 % i Ringers injeksjon Dekstrose 5 % i natriumklorid 0,9 % Natriumklorid 0,9 % Etter fortynning kan blandingen virke litt uklar på grunn av innholdet av overflateaktive stoffer i paklitaksel-formuleringen. Uklarheten er normal og varierer i intensitet avhengig av konsentrasjonen av stoffet (og derfor overflateaktivt middel). Natella et al. evaluerte stabiliteten til paklitaksel 0,3 og 0,75 mg/ml (uspesifisert fortynningsmiddel) ved bruk av to analytiske metoder. HPLC-analyse fant 10 % nedbrytning i 0,3 mg/ml-løsningen på 7 dager ved romtemperatur og i 40 dager i kjøleskap. Ved 0,75 mg/ml ble det funnet 10 % tap på 21 dager ved romtemperatur. Mindre enn 10 % tap skjedde på 56 dager (det lengste tidspunktet som ble bestemt) under kjøling. Natella et al. forsøkte også å bruke infrarød/ultrafiolett spektrometri som et analytisk verktøy, men teknikken var ikke i stand til å kvantifisere paklitaksel-nedbrytning. Utfellingspotensiale: Selv om paklitaksel er stabilt i vandige medier, har legemidlet minimal løselighet og er utsatt for utfelling etter fortynning i en infusjonsløsning. Etanol og Cremophor EL overflateaktivt middelet er tilstede i formuleringen for å hjelpe til med å dispergere legemidlet i infusjonsløsninger, men utfelling kan fortsatt forekomme på en uregelmessig og uforutsigbar tidsramme, selv innenfor og under produsentens anbefalte konsentrasjonsområde på 0,3 til 1,2 mg/ml . Cronquist og Daniels bemerket at mekanismen som skaper den uberegnelige utfelling er usikker. Faktorer som kan påvirke den fysiske stabiliteten til paklitaksel i vandige oppløsninger inkluderer paklitaksel-konsentrasjon, type oppløsningsbeholder, infusjonsoppløsning, lagringstemperatur, formulerings-pH, oppløsningsrøring og muligens andre faktorer. Nøyaktig og pålitelig prediksjon av langsiktige fysiske stabilitetsperioder ser ikke ut til å være mulig. På grunn av uregelmessigheten og usikkerheten om når eller om utfelling kan forekomme, er oppmerksomhet og årvåken observasjon nødvendig under administrering av paklitaksel. I tillegg anbefales bruk av et inline-filter på 0,22 mikron av produsenten for administrering av paklitaksel-infusjoner på grunn av potensialet for utfelling. Kattige rapporterte at generisk paklitaksel (Mayne Pharma) med sitronsyre i formuleringen i konsentrasjoner på 0,3, 0,75 og 1,2 mg/ml i dekstrose 5 % og i natriumklorid 0,9 % i polyolefinbeholdere viste varierende tid til utfelling. Variabiliteten var i stor grad konsentrasjonsavhengig, selv om andre faktorer også kan ha spilt en rolle. Stabilitetsindikerende HPLC-analyse fant ingen dekomponering av paklitakselen som gjorde utfelling til den begrensende løsningens stabilitetsfaktor. Ved 0,3 mg/ml ble ingen utfelling observert i løpet av 6 til 8 dager ved romtemperatur og gjennom 28 dager i kjøleskap. Ved 0,75 mg/ml ble ingen utfelling observert i løpet av 4 til 6 dager ved romtemperatur og gjennom 20 dager i kjøleskap. Paclitaxel 1,2 mg/ml viste kortest tid til utfelling; ingen bunnfall viste seg i løpet av 4 dager ved romtemperatur og i 12 dager i kjøleskap. Imidlertid utviklet alle prøvene paklitakselutfelling etter disse observasjonsperiodene.	IV Compatibility - MICROMEDEX (micromedexsolutions.com)
Stabilis.org Monographie - Paclitaxel - Stabilis 4.0		Bibliographie - 157 - Stabilis 4.0 Bibliographie - 2172 - Stabilis 4.0
Informasjon fra produsent		Bibliographie - 1956 - Stabilis 4.0
Informasjon fra produsent	Paklitaksel i Freeflex pose og KabiPac flaske: I glukose 50 mg/ml: Konsentrasjon: 0.3-1.2 mg/ml Holdbarhet 35 dager i kjøleskap og 14 dager i romtemperatur, lysbeskyttet i begge tilfellene I Natriumklorid 9 mg/ml: Konsentrasjon: 0.3-1.2 mg/ml Holdbarhet 21 dager i kjøleskap og 7 dager i romtemperatur, lysbeskyttet i begge tilfellene	In-house data fra Fresenius Kabi (sendes på forespørsel)

VURDERING AV KJEMISK STABILITET

Det er en rekke varierte informasjonskilder som danner grunnlaget for denne vurderingen. For det første er det variasjoner når det gjelder holdbarhetstiden angitt i ulike kilder. Spesifikasjonene (SPC) refererer til 24 timer i romtemperatur/kjøleskap, mens eksterne kilder og interne data fra Fresenius Kabi indikerer en betydelig lengre holdbarhetstid.

Paklitaksel har lav løselighet og er utsatt for utfelling, og det er utfordrende å fastslå nøyaktig hvilke faktorer og betingelser som er avgjørende for å forhindre utfelling av stoffet. Imidlertid er det kjent at flere faktorer kan påvirke dette fenomenet, blant annet konsentrasjonen av paklitaksel, typen oppløsningsbeholder, infusjonsvæsken, lagringstemperaturen, pH-verdien i formuleringen og røring av oppløsningen.

Av praktiske årsaker er det ønskelig med en lengre holdbarhetstid enn det som er angitt i SPC-en for Paclitaxel fra Fresenius Kabi. Det tas også hensyn til at det er rapportert svært få tilfeller av paklitaksel-utfelling fra produksjon, under langtidsoppbevaring (7 døgn). Samt at de høyeste relevante dosene av paklitaksel som er aktuell for rekvirering gir sluttkonsentrasjon som ikke overstiger 0,75 mg/ml, og dette kan i sin tur redusere risiko for utfelling til en vis grad. Derfor er holdbarheten satt til 7 dager ved romtemperatur og i kjøleskapet.

INKOMPATIBILITET OG FILTRERING

Det er ikke funnet at paklitaksel gjennomgår sorpsjon til polyvinylklorid (PVC), etylenvinylacetat (EVA), polyetylen med lav tetthet og glassbeholdere eller til ulike typer administreringsutstyr inkludert PVC- og polyolefinsett og et sentralt polyuretankateter (micromedex).

Produsenten anbefaler at paklitaksel-injeksjon ikke kommer i kontakt med PVC-beholdere og utstyr som administrasjonssett på grunn av utvasking av mykner. Av denne grunn brukes glass- og polyolefinbeholdere, slik som de som er laget av polyetylen og polypropylen, vanligvis for fortynning og administrering av paklitaksel (micromedex).

Bruken av et inline 0,22-mikron filter anbefales av produsenten for administrering av paklitakselinfusjoner på grunn av muligheten for utfelling. Ingen binding av paklitaksel til filtermaterialer er rapportert. Produsenten indikerer at bruk av filtersett som Ivex-2 som inneholder et lite DEHP-plastifisert PVC-rørsegment er akseptabelt fordi mengden av utlutet DEHP er svært liten. Pall rapporterte at paklitaksel 0,3 mg/ml ikke gikk tapt på grunn av filtrering gjennom et Supor-membranfilter (micromedex).

HÅNDTERING OG EVENTUELL INFORMASJON

Cytostatikum. Teratogen. Vevsirriterende.

Det har vært sjeldne rapporter om utfelling under paklitakselinfusjoner, vanligvis mot slutten av en 24-timers infusjonsperiode. Årsaken til slik utfelling er ikke belyst, men er trolig knyttet til overmetning av den fortynnede oppløsningen. For å redusere utfellingsfaren bør Paclitaxel Fresenius Kabi brukes så snart som mulig etter fortynning, og kraftig bevegelse, vibrasjon eller omrystning bør unngås. Infusjonssettene bør skylles grundig før bruk. Under infusjon bør oppløsningens utseende inspiseres regelmessig og infusjonen stoppes ved utfelling (SPC).

Spesielle forholdsregler før/under/etter produksjon.

Søl: se oppdatert prosedyre for søl lokalt.