Pancreas, periampullær cancer

Ansvar

Seksjon for lever- og pancreaskirurgi.

Generelt

Pancreassvulster kan være maligne eller benigne og oppstår enten i eksokrint eller endokrint vev. Her omtales duktalt adenokarsinom, som er den vanligste formen av pancreascancer (> 90 %). Det meste som omtales, er imidlertid også gyldig for svulster utgående fra distale gallegang, ampulla Vateri og duodenum.

I Norge er det ca 950 nye tilfeller av pankreascancer pr. år. Insidensen øker sterkt med stigende alder. Røyking er den eneste sikkert dokumenterte eksogene risikofaktor av betydning. Pancreascancer er også relatert til langvarig kronisk pankreatitt. Genetisk disposisjon med flere tilfeller i én familie/søskenflokk finnes, men er sjelden.

Vanligste symptomer er anoreksi, vekttap, slapphet, icterus, buk- eller ryggsmerter, dyspepsi, fettdiaré eller nyoppstått diabetes mellitus. Kun 15-20 % av pasienter med pancreascancer vil være aktuelle for behandling med kurativ intensjon. Selv etter radikal behandling er langtidsoverlevelsen dårlig (5 års overlevelse: 15-20 %), men kirurgi vil da ofte være både livsforlengende og gi god palliasjon. 

Pasienter med mistanke om pancreascancer skal vurderes på pancreasmøtet hvor primære pasientopplysninger, laboratorieprøver og radiologi danner grunnlaget for beslutningen om videre behandling.

Primære pasientopplysninger

• Gastrointestinale symptomer: kvalme, oppkast, diaré, steatoré, obstipasjon, ascites.  
• Smerte: varighet, lokalisasjon, utstråling, konstant/intermitterende, analgetika. 
• Sekundære kreftsymptomer: tretthet, anorexi, vekttap, tromboembolisk sykdom, nydiagnostisert glukoseintoleranse eller manifest diabetes. 
• Okklusjonsicterus: eventuelle tiltak (stent).
• Egnethet for onkologisk behandling (kirurgi, strålebehandling eller kjemoterapi): allmenntillstand/funksjonsnivå, motivasjon, komorbiditet (spesielt hjerte- og lungesykdommer, levercirrhose, nyresvikt, kognitiv funksjon, alkoholmisbruk), røyking (obs røykestopp og avholdenhet for alkohol før kirurgi).

Laboratorieprøver

Hemoglobin, leukocytter, CRP, Na, K, kreatinin, bilirubin, ALAT, ASAT, ALP, GT, albumin, INR, trombocytter, glukose, CA 19-9

Radiologi

CT pancreas protokoll (inkluderer CT-pancreas (2 fase) og resten av abdomen/bekken), CT-thorax. Følgende spørsmål skal besvares ut i fra CT-thorax/pancreas:

• Lokalisasjon av lesjonen (caput, corpus, cauda, uncinatus, galleveier, duodenum, ampulle)
• Solid eller cystisk lesjon
• Lesjonens størrelse (mm)
• Lesjonens relasjon til nærliggende blodkar: truncus coeliacus, a. mesenterica superior, a. lienalis, a. hepatica, aorta, v. cava, v. lienalis, v. mesenterica superior/v. portae
  (lengde av anleggsflate angis i mm, omslutning (encasement) i prosent eller grader)
• Lesjonens relasjon til organer utenfor pancreas
• Lymfeknutemetastaser i abdomen
• Fjernmetastaser
• Typebestemmelse (sannsynlig diagnose) av lesjonen
• Avvik fra normalanatomi (galleveier, blodkar)
• Pancreas’ beskaffenhet (normal, atrofi, dilatert pancreasgang, forkalkninger m.m.)

Behovet for ytterligere undersøkelser (MRCP/MR-pancreas, endoskopisk ultralyd, ERCP, ultralyd) besluttes på pancreasmøtet.
 

Resektabilitetsvurdering 

Internasjonalt inndeles ikke-metastatisk pancreaskreft i primært resektabel, borderline resektabel og lokalavansert tumor i henhold til National Comprehensive Cancer Network (NCCN) sine definisjoner som er basert på radiologi (CT) (2).

1. Resektabel tumor

• Normalt sjikt mellom tumor og arteria mesenterica superior, truncus coeliacus og a. hepatica communis/a. hepatica propria
• Normal sjikt mellom tumor og vena mesenterica superior/ vena porta eller opphevet sjikt (“encasement”) < 180 grader uten at det foreligger tegn til stenose eller impresjon av venen.

2. Bordeline resektabel tumor  
Caput/ processus uncinatus

• Vena mesenterica superior/vena portae: “encasement” > 180 grader.
• Vena mesenterica superior/vena portae: “encasement” < 180 grader med impresjon/stenose eller trombe i venen.
• Vena mesenterica superior/vena portae: okklusjon av et kort segment. All affeksjon av vena mesenterica superior ovenfor krever åpen vene proksimalt og distalt som muliggjør rekontruksjon. 
• Vena cava inferior: tumoraffeksjon.
• Arteria mesenterica superior: “encasement” < 180 grader
• Arteria gastroduodenale kan være omgitt av tumor sentralt til avgangen fra arteria hepatica communis og arteria hepatica communis kan være omgitt av tumor over et kort segment, dog uten affeksjon av truncus coeliacus og bifurkatur (arteria hepatica dxt. og sin.)
• Variant anatomi, f.eks. tumoraffeksjon av arteria hepatica dxt. etter avgangen fra arteria mesenterica superior.

Corpus/cauda

• Truncus coeliacus: “encasement” < 180 grader.
• Truncus coeliacus: “encasement” > 180 grader, ingen affeksjon av aorta, intakt arteria gastroduodenale som ikke er affisert av tumor (muliggjør Appleby operasjon).

3.Lokalavansert tumor

• Vena mesenterica superior/vena portae: affeksjon uten teknisk mulighet for rekonstruksjon (ingen vene proksimalt og distalt som muliggjør rekonstruksjon)
• Arterieaffeksjon:

Caput/ processus uncinatus

• Arteria mesenterica superior: ”encasement” > 180 grader eller tumoraffeksjon av første jejunale gren.
• Arteria hepatica communis/arteria hepatica propria: ”encasement” > 180 grader uten mulighet for rekonstruksjon.
• Truncus coeliacus: "encasement" > 180 grader.

Corpus/cauda

• Tumor affeksjon av arteria mesenterica superior og truncus coeliacus.
• Tumor affeksjon av truncus coeliacus og aorta.

4. Metastatisk sykdom

Fjernmetastaser, oftest lokalisert i lever (evt. lunge).

Operable pasienter med resektabel tumor innkalles HPB-poliklinikk for preoperativ samtale. Standard behandling ved resektabel pancreaskreft er operasjon direkte fulgt av adjuvant kjemoterapi i 6 md.  NORPACT-1 studien viste ingen overlevelsesgevinst av neoadjuvant kjemoterapi (4 sykluser FOLFIRINOX) ved resektabel pankreaskreft i caput.  Per i dag anbefales ikke neoadjuvant kjemoterapi i Norge til primært operable pasienter utenfor kliniske studier. 

Pasienter med radiologisk, anatomisk resektabel sykdom, men som har biologiske indikatorer som betydelig forhøyet CA 19-9, suspekte, men ikke sikkert verifiserte fjernmetastaser, eller bioptisk verifiserte eller PET-CT suspekte regionale lymfeknutemetastaser kan vurderes for neoadjuvant kjemoterapi (borderline basert på biologi).

Pasienter med betydelig komorbiditet og/eller ECOG >2 trenger også spesiell vurdering i forhold til operabilitet og ev. muligheter for optimalisering. Dette understreker betydningen av en grundig klinisk vurdering av pasienter som skal få utført ev. pancreasreseksjon hvor man i tillegg til radiologiske kriterier må ta hensyn til pasientens komorbiditet, ECOG status og funksjonsnivå («frailty»).

Pasienter med borderline resektabel og lokalavansert pancreaskreft henvises til Gastrolab. på Rikshospitalet for EUS med biopsi og til lokal onkologisk avdeling for oppstart av neoadjuvant kjemoterapi. Eldre pasienter og/eller pasienter med betydelig komorbiditet bør først vurderes hos lokal onkolog. Det er naturlig å velge et kjemoterapiregime med høy responsrate. Det regimet som i palliativ situasjon for metastatisk sykdom har vist høyest responsrate er FOLFIRINOX. Alternativt vurderes gemicitabine + nab-paclitaxel, ev. gemicitabine monoterapi.

NORPACT-2 studien viste reseksjonsrate på 48% ved borderline resektabel pancreaskreft og 13% ved lokalavansert pancreaskreft  hos pasienter som kunne gjennomføre neoadjuvant/primær kjemoterapi. Pasienter med borderline resektabel pancreaskreft  skal re-evalueres på pancreasmøte ved OUS etter 2 og 4 mnd. neoadjuvant behandling med CT- thorax/pancreas og CA19-9.

Neoadjuvant kjemoterapi anbefales i 4 mnd. ved borderline resektabel pancreaskreft. Ved radiologisk stabil sykdom eller respons vurderes eksplorativ laparotomi og pancreasreseksjon med ev. karreseksjon- og rekonstruksjon. Operasjon bør avventes til 4 uker etter siste dose kjemoterapi. Enkelte pasienter kan unntaksvis vurderes for operasjon etter kortere tid med neoadjuvant kjemoterapi hvis toksisitet under kjemoterapi. På samme måte bør pasienter med lokalavansert pancreaskreft  liberalt re- evalueres på pankreasmøtet ved respons på kjemoterapi, men bør optimalt gjennom minst 6 mnd. kjemoterapi før ev. eksplorasjon. I perioden 2025-2027 forespørres pasienter med borderline resektabel og lokalavansert pancreaskreft  om deltakelse i NORPACT-3 studien.

Inoperable pasienter med metastatisk sykdom henvises lokal onkologisk avdeling for palliativ behandling. Biopsi utføres fortrinnsvis ved lokalsykehus.

Preoperativ galleveisdrenasje

Pre- operativ rutinemessig galleavlastning hos ikteriske pasienter er ikke indisert. Dette må vurderes på spesifikke og individuelle indikasjoner. Kolangitt er en klar indikasjon for preoperativ galleavlastning. ERCP med innleggelse av stent vil som oftest lykkes, ev. må det utføres PTBD. Hvis pasienten i påvente av operasjon har betydelige plager av ikterus med kløe og i tillegg stigende s-bilirubin verdier, styrkes indikasjonen for galleavlastning. Mange vil også vurdere avlastning om s-bilirubin er  > 250 μmol/l fordi risikoen for postoperativ leversvikt øker med høye bilirubinverdier, men dette er i utgangspunktet en arbitrær valgt grenseverdi. Generelt angis s- bilirubin hos ikterisk pasient å kunne stige med ca 100 enheter per uke i påvente av operasjon.1 Vitamin K er fettløselig og absorberes ikke ved manglende utskillelse av galle til tarmen. Pasienter med ikterus som ikke har fått utført galleavlastning bør gis 10 mg konakion iv (vitamin K) kvelden før kirurgi uavhengig av preoperativ INR.2

Pylorusbevarende pancreatoduodenektomi (Whipples operasjon)

Er standardinngrepet ved svulster i caput pancreatis, ev. distal ventrikkelreseksjon ved innvekst mot pylorus. Midtlinje- eller taksnitt. Standard reseksjon omfatter disseksjon av lymfeknuter på høyre side av ligamentum hepatoduodenale (stasjon 12b1, 12b2 og 12c), de dorsale pankreatoduodenale lymfeknuter (13a, 13b), lymfeknuter på høyre side av a. mesenterica superior (14a, 14b), de ventrale pankreatoduodenale lymfeknuter (17a, 17b) og lymfeknuter ventralt for a. hepatica communis (8a). Derimot er det ikke vist at utvidet lymfeknutedisseksjon gir gevinst i form av bedret overlevelse. Ved behov for karrekonstruksjon kan transplantasjonskirurg tilkalles.

Frysesnitt

Første transeksjon av gallegang og pankreas tilstrebes utført gjennom makroskopisk vurdert ≪tumorfritt≫ parenkym for å oppnå negative reseksjonsrender. R1 status forekommer hyppigst i reseksjonsranden mot arteria mesenterica superior. Periadventitial disseksjon rundt arterien skal derfor tilstrebes. Frysesnitt fra reseksjonsranden skal vurderes, men er ikke obligat. Det er omdiskutert om rereseksjon og endring av R1 til RO status øker overlevelsen. Hvis det tas frysesnitt skal fortsatt reseksjon til friskt vev vurderes ved R1, men det bør ikke gå på bekostning av makroskopisk vurdert normalt pankreasvev eller gallegang.

Rekonstruksjon

Pankreatikojejunostomi ende-til-ende tolaget med indre duct-mucosa-suturer (Monoplus 5-0) og ytre pancreaskapsel til serosubmukosalt på tynntarm (Monosyn 4-0), ev. stent gjennom anatomosen. Hepatikojejunostomi ende-til-side med énlaget avbrutt eller fortløpende sutur (Monosyn eller Optilene 4-0 eller 5-0). Antekolisk duodenoenterostomi ca. 40-50 cm fra hepatikojejunostomi og 2 cm fra pylorus med énlaget forløpende sutur eller antekolisk, isoperistaltisk gastroenterostomi 40-50 cm fra hepatikojejunostomi med énlaget fortløpende sutur (mot curvatura major) (Monosyn 4-0), alternativt maskinanasomose mot bakvegg av ventrikkel. Vakuumdren 18 subhepatisk høyre side som trekkes bak gallegangsanastomosen og foran pancreasanastomosen. Preparatet håndteres av patolog etter egen protokoll. Tynntarm/duodenum klippes opp langs antimesenteriellsiden, og galleblæra klippes opp før preparatet legges i formalin på operasjonsstua. Ved peroperativt påvist inoperabilitet utføres etter individuell vurdering ev. gastroenterostomi.

Postoperativ behandling og drenshåndtering 

Okteotrid gis ikke rutinemessig. Protonpumpehemmer 40 mg x1 under sykehusoppholdet som ulcusprofylakse. Antibiotika- og tromboseprofylakse i henhold til avdelingens rutiner. Risikovurdering for lekkasje anføres i operasjonsbeskrivelse i henhold til alternativ updated fistula risk score (uaFRS) av operatør (pankreasparenkym: hard vs bløt; diameter pankreasgang i mm; BMI, kjønn) (evidencio.com/models/show/1408).3 Drens- amylase måles POD 1 og 3. Dren fjernes som hovedregel POD 3 hvis normal drenamylase og bilirubin. Lav og intermediærrisiko- pankreasanastomoser: om drensvæsken verken inneholder forhøyet pankreasamylase eller bilirubin (< 3 ganger øvre normalverdi i plasma) kan drenet fjernes allerede POD 1 (etter diskusjon med operatør). Ofte er det dog forhøyede verdier POD 1 (evt. gjenværende spilt galle og bukspytt fra/under opr.) og da bør drenet ligge til minst POD 3. Høyrisiko- anastomose: drenet beholdes til POD 3 uansett konsentrasjoner i drensvæske. Om drensamylase POD 3 er < 3 ganger øvre normalverdi i plasma foreligger ingen lekkasje i henhold til internasjonal definisjon. Drenet kan da fjernes, men ved usikkerhet eller volum >1000 ml/døgn konfereres operatør. Samme retningslinjer gjelder drens-bilirubin. Hvis lymfelekkasje (melkeaktig drensvæske) oppstår bør drenet bli liggende.

Kosthold, ernæring og Creon 

Peroralt inntak etter pancreatoduodenektomi kan starte POD 1 med normal diett uten restriksjoner, men det er naturlig å anbefale klare væsker POD 1. Pasientene må informeres om å starte forsiktig de første 3-4 dagene og øke inntaket gradvis etter toleranse (obs kvalme, oppkast, sure oppstøt). Hos pasienter som etter POD 5 ikke har kommet i gang med adekvat næringsinntak bør parenteral næring vurderes. Hos pasienter som er grovt underernært eller har hatt ventrikkelretensjon og innlagt ventrikkelsonde preoperativt bør det vurderes å starte parenteral ernæring tidligere. Etter pancreatoduodenektomi utvikler mange pasienter varig eksokrin pankreasinsuffisens (ca. 25% ved benign histologi, ca. 50% ved malign histologi).4 Ved utskrivelse gis resept på Creon rutinemessig til alle måltider inkl. til næringsdrikker.5 Kapslene skal svelges hele under eller måltid.  Vanlig dose til hver måltid: mellom 25000-80000 E og halv dose til mellommåltid. Individuell dosetilpasning. Ved diare etter pancreatoduodenektomi gis doseøkning av Creon. Ved utilstrekkelig effekt av doseøkning Creon vurderes tillegg av protonpumpehemmer (lipase er ustabil i magesyre og inaktiveres av HCI). Som en generell regel bør pasienten også drikke rikelig med væske hver dag. Hos pasienter med distal pankreasreseksjon anbefales klinisk oppfølging med hensyn på utvikling av eksokrin pancreasinsuffisiens. Pasienter som utredes og/eller er under onkologisk behandling for borderline og lokalavansert pancreaskreft  bør også ha Creon rutinemessig.

Diare, ernæringsoppfølging og diabetes 

Ekstensiv disseksjon rundt arteria mesenterica superior og truncus celiacus kan p.g.a destruksjon av nærliggende nerveplexus forårsake en meget besværlig diare. Loperamid forlenger passasjetiden i tarmen og øker dermed opptaket av vann og elektrolytter. Start med 4 mg, deretter 2 mg ved hver diareepisode. Det er ikke uvanlig at pasienter mangler appetitt og ikke får i seg døgnbehovet for ernæring i 6-8 uker etter pancreatoduodenektomi. Pasienten skal møte ernæringsfysiolog under oppholdet så sant pasienten ikke har vært til preoperativ samtale og avtalt postoperativ oppfølgning. Alle pasienter skal få tilbud om postoperativ oppfølgning hos ernæringsfyiolog etter pancretoduodenektomi og total pancretektomi. Etter pancretoduodenektomi vil ca. 15% utvikle diabetes mellitus (ingen stor forskjell i insidens ved benign eller malign histologi) insidensen spriker fra 4% til > 50% i ulike studier.4 Ca. 20% av pasientene med postoperativ diabetes mellitus vil forvente en forbedring i glukosemetabolismen de første måneder etter kirurgi. Hvis preoperativ diabetes mellitus foreligger vil opp mot 40% kunne forvente en forbedring i glukosemetabolismen de første måneder etter kirurgi. Etter total pancretektomi skal pasienten henvises for endokrinologisk tilsyn før utreise for avklaring av insulindosering og videre oppfølgning på lokalsykehus/fastlege.

Vene- og/eller arterierekontruksjon

Ultralyd av vena porta/vena mesenterica superior og arteria hepatica om kvelden operasjonsdagen og etter 1 uke (før utreise). Fragmin 5000 x2 subkutant i 2 uker, deretter 5000 x1 subkutant i ytterligere 2 uker. Albyl-E p.o 75 mg x1 livslangt med oppstart 1-2 uker postoperativt kan vurderes individuelt, men bør gis etter arterierekonstruksjoner.

Laparoskopisk distal pancreasreseksjon med splenektomi 
Laparoskopisk distal pancreasreseksjon med splenektomi ved svulster i cauda/corpus. Standard reseksjon ved malignitet omfatter disseksjon av lymfeknuter langs arteria lienalis, øvre- og nedre pankreaskant og milthilus. Ved distale pankreasreseksjoner viste en randomisert studie (PANDORINA) færre postoperative pankreasfistler hos pasienter som ikke fikk anlagt intraoperativt abdominalt dren. Eksklusjonskriteriene i PANDORINA studien, hvor innleggelse av dren likevel ble anbefalt, var distal pankreasreseksjon utført med samtidig ventrikkel-, kolon- eller leverreseksjon eller ved arteriereseksjon (annen enn a. lienalis reseksjon), graviditet, ASA klassifikasjon 4-5 eller WHO funksjonsstatus 3-4. Resultatene fra PANDORINA studien støtter opp om at dren ikke bør innlegges rutinemessig ved distale pankreasreseksjoner. Hvis det legges dren kan det fjernes POD 3 hvis drensamylase er < 3 ganger øvre normalverdi i plasma. Ingen kostrestriksjoner. Vaksine i henhold til egne rutiner ved splenektomi.

Pancreaskirurgi er relativt trygt med postoperativ mortalitet 2–4 %. Postoperative komplikasjoner forekommer hos 30–50 %. 

De vanligste kirurgiske komplikasjoner etter pancreatoduodenektomi er

• Forsinket ventrikkeltømning (10-15 %)
• Pancreasfistel (10-15 %)
• Blødning (5-7 %)
• Gallelekkasje (5 %)
• Sårinfeksjon (3-11 %)
• Intraabdominal abscess (1-4 %)
• Lymfelekkasje (5-7 %)

Vanligst etter distal pankreasreseksjon er

• Pancreasfistel (15-20 %)
• Blødning (3-5 %)
• Forsinket ventrikkeltømming (2-7 %)
• Intraabdominal abscess (1-4 %)
• Sårinfeksjon (1-4 %)

Generelle komplikasjoner ved alle typer pancreasreseksjoner: pneumoni, pleuravæske, lungeemboli, dyp vene trombose, arytmi, hjerteinfarkt, urinveisinfeksjon

Forsinket ventrikkeltømming

Forsinket ventrikkeltømming (delayed gastric empýing: DGE) er en relativt hyppig postoperativ tilstand hos pasienter som har gjennomgått pancreaskirurgi. Graderes som komplikasjon Grad A; ventrikkelsonde i 4-7 dager eller innsettes >POD 3. Grad B; ventrikkelsonde i 8-14 dager eller innsettes >POD 7. Grad C; ventrikkelsonde >14 dager eller innsettes >POD 14. Som regel ledsaget av oppkast/ventrikkelretensjon og bruk av prokinetika. 

Årsaker kan være postoperative komplikasjoner (lekkasje, abscess, infeksjon), men kan også relateres til den inflammatoriske reaksjon som induseres av stor kirurgi (sekundær DGE). Det er viktig å utelukke og om mulig behandle evt. utløsende årsak. DGE kan også forekomme uten at man kan påvise noen årsak (primær DGE). Hormonelle forandringer sekundært til reseksjon av duodenum og denervering av øvre GI traktus har blitt vurdert som årsaksfaktorer. 

Tiltak faste: Metoklopramid 10 mg 1 x 3 supp/inj./p.o. Ventrikkelsonde: tøm ventrikkel med sug direkte etter nedleggelse. Start utredning for å utelukke årsakene; lekkasje? abscess? infeksjon? inflammasjon? Behandle utløsende årsak. Faste i 24 timer og så ny vurdering. Hvis > 500 ml på ventrikkelsonde etter 24 t bør den beholdes. I enkelte tilfeller kan en vurdere rtg. ventrikkelpassasje. En kraftig dilatert ventrikkel bør dreneres i 2-3 døgn før pasienten forsøker å drikke igjen. Parenteral ernæring bør avventes til POD 5, men hos allerede gravt underernærte pasienter bør det vurderes å starte tidligere. Etter fjerning av ventrikkelsonde start med flytende kost og gi Metoklopramid 10 mg supp/inj. ca. 30-60 min før måltid. Ved redusert egeninntak over tid anbefales nasogastrisk/nasojejunal ernæringsonde fremfor parenteral ernæring.

Blødning etter pancreaskirurgi67

Akutt blødning kan raskt bli livstruende hvis den ikke tas på alvor. Prognosen er avhengig av om det foreligger samtidig pankreasfistel. Spesielt alvorlig er derfor blødning fra pseudoaneurisme som oppstår pga. pankreaslekkasje (med eller uten abscess) som gir skade på arterieveggen eller ligerte arteriegrener. Blødning fra pseudoaneurisme debuterer oftest tidligst 5 dager etter operasjonen, men kan i enkelte tilfeller oppstå etter flere måneder. Vanlig lokalisasjon av pseudoaneurisme er den ligerte stumpen av arteria gastroduodenale ved avgangen fra arteria hepatica communis, men kan også dannes i andre nærliggende arterier (arteria hepatica communis/propria, arteria lienalis, arteria mesenterica superior).

Postoperativ blødning etter pancreaskirurgi deles inn i tidlig blødning og sen blødning:

• Tidlig blødning (< 24 timer): Oftest kirurgisk blødning (løsning av karligatur, svikt i forsegling av blodkar, blødning fra karanastomose), evt. blødningsdiatese. Pasienten må oftest reopereres med eksplorasjon og hemostase.
• Sen blødning (> 24 timer): Oppstår dager til uker etter operasjonen og inndeles i intraluminal og ekstraluminal blødning.

1. Intraluminal

Blødning fra GI-traktus (suturlinje i gastro- eller duodenoenterostomi, reseksjonsflate i pankreas eller suturlinje i pancreaticojejunostomi, ulcus, pseudoaneurisme) med oppkast, svart eller blodig avføring. Oftest de første dagene etter operasjonen. Obs: Intraluminal blødning etter POD 5: pseudoaneurisme? Vurder CT angio.

• Hemostatika anbefales:
  • Octostim® (15 ug/ml, desmopressin, ADH agonist) gis 0,3 µg/kg kroppsvekt blandet i 10 ml 0,9% NaCI iv og dosen kan gjentas 1-2 ganger med 6-12 timers mellomrom, men effekten er da redusert. Reduserer trykket i splanknikusområdet og forbedrer trombocyttadhesiviteten.
  • Cyklokapron (100 mg/ml, tranexamsyra) 10 mg/kg x3 iv, reduserer den økte fibrinolytiske aktiviteten postoperativt.
  • Fragmindosen deles opp i 2 doser eller seponeres midlertidig.        
• Gastroenteroskopi:Utføres på dagtid, ev. i narkose, men hvis sirkulatorisk påvirket må gastroskopi utføres akutt. Hvis man ikke påviser sikker blødningskilde fra gastro- eller duodenoenterostomien bør man også inspisere tynntarmsløpet mot galle- og pankreasanastomosen. Dette kan være risikabelt med tanke på at anastomosene er relativt skjøre første uken etter operasjonen. Blødningskilde kan behandles med adrenalininjeksjon, klips eller hemospray. Om blødningen ikke avtar og 4-6 enheter blod er gitt siste døgn, bør reoperasjon sterkt vurderes.
   

2. Ekstraluminal

Intraabdominal blødning, av og til med samtidig GI- blødning (intraluminal). Kommer ofte plutselig, men kan komme etter en "varselblødning" ("sentinel bleed") der man kanskje bare noterer et signifikant Hb-fall over et kortere tidsrom som krever blodtranfusjon. Oftest samtidig pågående eller tidligere pankreaslekkasje/intraabdominal abscess. Dette kan være en livstruende tilstand og krever raske tiltak. Hvis ikke sirkulatorisk påvirket:

• Ta blodgass. Bestill 4-6 enheter blod.
• CT angio for kartlegging av ev. pseudoaneurisme eller annen blødningskilde. Kontakt vakthavende intervensjonsradiolog før CT angio.
• Informer vakthavende anestesilege og avklar evt. overflytting til postoperativ/intensiv.

Intervensjonsradiolog

Radiologisk intervensjon med coiling og/eller stenting vil oftest være det beste behandlingsalternativet ved blødende pseudoaneurisme og må utføres uten forsinkelser. I følge enkelte studier vil dette kunne gi vellykket resultat i opp mot 80 % av tilfellene.

Laparatomi

Hvis sirkulatorisk påvirket må pasienten direkte til reoperasjon for eksplorasjon og hemostase. Ved relaparatomi for blødning fra pseudoaneurisme vil evakuering av hematom og pakking av bukhulen kunne stabilisere pasienten slik at man kan gå direkte til angiografi for embolisering og stent, ev. må det utføres ligatur av blødende arterie under laparotomien hvis blødningsfokus er kirurgisk tilgjengelig, ev. restpankreatektomi kan også bli aktuelt. Tilgang til blødningsfokus vil ofte være vanskelig ved laparatomi p.g.a overliggende galle- og pankreasanastomose og postoperative adheranser. I tillegg vil den eroderte arterien ofte være vanskelig å rekonstruere p.g.a peripankreatisk inflammasjon. Pseudoaneurisme i arteria gastroduodenale stumpen (utgjør ca. 50% av tilfellene) vil oftest kunne behandles vellykket med embolisering, evt. stent. Reblødning fra stumpen vil også kunne inntreffe hvis det er utført kirurgisk hemostase med suturligatur under laparatomi, embolisering, ev. stent må da primært vurderes. Ved pseudoaneurisme i arteria hepatica communis/propria bør stent, evt. embolisering også sterkt vurderes. Ved normal serumbilirubin vil leveren oftest tolerere embolisering/ligatur av arteria hepatica, spesielt hvis det utføres noen uker etter anleggelse av hepaticojejunostomien. En vil ev. kunne oppnå blødningskontroll med stenting av enten arteria hepatica dxt eller sin og samtidig embolisering av grenen som ikke er stentet.

Multiorgansvikt og mortalitet ved postpankreatektomi blødning skyldes vanligvis det store akutte blodtapet i forbindelse med blødning fra pseudoaneurisme, komplekse arterielle erosjoner/pseudoaneurismer eller infeksiøse komplikasjoner (leverabscess, gallelekkasje, pankreasfistel).

Pankreasfistel

Biokjemisk lekkasje betegner at drensamylase POD 3 er > 3 ganger øvre normalverdi i plasma, men i seg selv ikke gradert som en komplikasjon etter pankreaskirurgi selv om drenet beholdes i inntil 3 uker. Klinisk relevante pankreasfistler (= komplikasjon) inndeles i grad B (persisterende dren > 3 uker, klinisk relevant endring i behandling av biokjemisk lekkasje, perkutan eller endoskopisk drenasje, angiografi prosedyre, infeksjonstegn med organsvikt) og C (reoperasjon, organsvikt, mors). Hyppighet av klinisk relevante pankreasfistler ved OUS: pankreatoduodenektomi 10-15%,89 distal pankreasreseksjon 15-20%,9 enukleasjon 25-30%.10 Dren etter pankreatektomi fjernes som hovedregel POD 3. Drensvolum og infeksjonsparametre (CRP, leukocytter) kontrolleres regelmessig for å oppdage ev. udrenerte væskelokulameneter under pågående drensbehandling. Hvis dren beholdes > 3 POD er veiledende anbefalinger: 

1. Dren bør vurderes fjernet etter distal pankreasreseksjon hvis drensvolum er < 50 ml/døgn med serøst utseende og klinisk kjekk pasient med lave infeksjonsparamtre som tolererer enteral ernæring.
2. Etter pancreatoduodenektomi må man vurdere drensvolum og amylaseverdi i drensvæske og ta hensyn til infeksjonsparametre og om pankreasanastomosen angis som høy-intermediær eller lavrisiko i henhold til ua- FRS. CRP øker normalt til rundt 200 etter stor kirurgi (vevstraume medfører inflammatorisk reaksjon), men uten komplikasjoner faller CRP vanligvis f.o.m. POD 3. Om CRP stiger i POD 3 eller senere kan det indikere at en komplikasjon er under utvikling f.eks. pankreaslekkasje som ikke er adekvat drenert. Hos pasienter hvor drenet er fjernet vil pasienter med udrenerte pankreasfistler utvikle symptomer: magesmerter, feber, kvalme/oppkast, evt. sepsis og stigende infeksjonsparamtre.
    

Tiltak: Optimal drenasje. Bredspektret antibiotika. Optimal ernæring.

• Ultralyd (ev. CT) veiledet drenasje med innleggelse av pigtail dren.
• Bredspektret antibiotika gis liberalt for å behandle mulig infisert væskeansamling og hindre sepsisutvikling (obs dyrkning fra drenerte væskeansamlinger).
• Ved alvorlig eller langvarig pankreasfistel vurderes enteral ernæring, helst nasojejunal ernæringssonde, ev. parenteral ernæring. Optimal ernæring fremmer tilheling av pankreasfistler.

Hvis klinisk relevant pankreasfistel beholdes drenet så lenge pasienten er almennt påvirket, har høye infeksjonsparametre eller høye drensvolum. De fleste pankreasfistler tilheler vanligvis spontant i løpet av 2-6 uker. Etter lang tid (4-6 uker) med høye drensverdier av pankreasamylase kan drenet vurderes fjernet hos pasienter som ikke er almennt påvirket, har lave infeksjonsparamtre og lave drensvolum (< 100 ml/døgn). Det har da dannet seg en fistelkanal som sannsynligvis suksessivt tilheler. En kan ev. vurdere innleggelse av et tynnere dren i fistelkanalen som gradvis trekkes ut i løpet av noen dager-en uke. Dette bør som hovedregel foretas under innleggelse på Rikshospitalet.

 
Octeotrid

Bør vurderes ved resistente pankreasfistler med høy produksjon, elektrolyttforstyrrelser eller hudproblemer langs fistelkanalen og bør som hovedregel kombineres med null-per os og total parenteral ernæring. Doseres 150 µg x 3 sc. Hvis man etter 3 dager ikke oppnår > 50% reduksjon i drensproduksjon bør behandlingen avsluttes.

ERP

Persisterende pankreasfistel etter distal pankreasreseksjon kan behandles med ERP og innleggelse av stent. Bør vurderes ved fistler som ikke er tilhelet etter 6 ukers drensbehandling, ev. tidligere hvis den kliniske tilstanden tilsier det.   

Scenario ved alvorlige tilfeller av pankreasfistler vil ofte være:

1. Intraabdominal sepsis (peritonitt) med flere udrenerte væskelokulamenter som ikke er tilgjengelig for perkutan drenasje.
2. Blødende pseudoaneurisme. En studie har vist at perkutan ev. åpen drenasje av alvorlige pankreasfistler vil kunne gi både høy tilhelingsrate og overlevelse sammenliknet med å utføre rask restpankreatektomi.11 Prinsippene for valg av drenasje ved alvorlige pankreasfistler er: "mini-invasiv tilnærming", "adekvat drenasje", "ingen ytterligere skade", dvs. ved perkutan eller åpen drenasje må man oppnå god drenasje med ev. flere og tykke dren og unngå ytterligere manipulering av en allerede defekt pankreasanastomose. Restpankreatektomi kan en sjelden gang være aktuelt, men det er forbundet med høy mortalitet og vil kunne resultere i betydelig morbiditet. Restpankreatektomi vil i særlig grad være aktuelt å vurdere ved laparatomi for komplekse blødende arterielle erosjoner/pseudoaneurismer eller i tilfeller hvor restpankreas helt har mistet kontakten med tynntarmsløpet ("major disruption"). Slike vurderinger krever stor erfaring og hvis mulig bør indikasjon for restpankreatektomi diskuteres i HPB- teamet. Eksternalisering av pankreasgangen er også beskrevet i kasuistiske rapporter. Ved eksternalisering av pankreasgangen bør det som hovedregel gå 6 mnd. før man vurderer relaparatomi. Dette for å oppnå tilbakegang av de inflammatoriske forandringene, modning av fistelkanalen og optimalisering av ernæringstilstanden. Ved relaparatomi vil den beste løsningen som oftest være å utføre en fisteljejunostomi med Roux-en-Y slynge, dvs. å ikke forsøke fripreparering av restpankreas for anleggelse av en pancreaticojejunostomi. 

Gallelekkasje1213

Hyppigst fra hepaticojejunostomi, men ev. lekkasje fra subvesical eller aberrant gallegang kan forekomme. Det forekommer hos 3-4% etter pancreatoduodenektomi, hyppigst i løpet av første uken postoperativt. Ved små drensvolum eller almennt upåvirket pasient vil behandling med å beholde postoperativt innlagt dren, ev. utføre ny perkutan drenasje oftest føre til tilheling. Ved større drensvolum og/eller almennt påvirket pasient; sikre optimal perkutan drenasje, gi bredspektret antibiotika, vurdere PTBD. Som hovedregel oppnår man tilheling ved konservativ behandling inkl. evt. PTBD. En sjelden gang kan reoperasjon med anleggelse av ny hepaticojejunostomi være aktuelt.

Lekkasje fra gastro- eller duodenoenterostomi1415

Forekommer meget sjelden (0,4%). Drensinnhold som likner ventrikkelinnhold vil kunne reise mistanke, men ofte foreligger uspesifikke symptomer (feber, magesmerter). Ofte ledsagende pankreasfistel. Rask diagnose og igangsetting av behandling er viktig. Studier som spesifikt har vurdert denne komplikasjonen har som oftest valgt operativ behandling, men perkutan drenasje kan vurderes i tilfeller med klinisk og radiologisk tegn til minimal lekkasje.

Lymfelekkasje1617

Diagnostiseres vanligvis POD 5-6. Tiltak avhengig av drensvolum. Diettrestriksjoner eller parenteral ernæring fører som oftest til tilheling. Start behandlingen med diettrestriksjoner strengt fettfattig diett med tillegg av MCT (medium chain triglyceride) i 4-5 dager. Skriftlig informasjon om MCT diett gis til pasienten. Hvis dette ikke gir bedring, og spesielt ved høye drensvolum, må parenteral ernæring vurderes. Octeotrid 100 µg x 3 sc. kan også vurderes for å oppnå raskere tilheling. Dren kan fjernes hvis lymfelekkasjen opphører eller det er små drensvolum med lymfe når normal diett gjeninnsettes. Indikasjon for perkutan drenasje foreligger kun ved kliniske symptomer.

Postoperativ kontroll

Postoperativ kontroll på HPB-poliklinikken etter ca 4 uker for å avdekke og iverksette tiltak ved kirurgiske komplikasjoner. Innen kontrollen skal histologisvaret foreligge. Pasienten informeres, og det skal kontrolleres at ev. onkologisk etterbehandling initieres. Obs. dårlig matinntak - mekanisk eller infeksiøs årsak, eksokrin eller endokrin pancreasinsuffisiens, evt. enzymsubstitusjon. Smertebehandling. Informasjon om videre oppfølging og symptomer og tegn på residiv.

Adjuvant kjemoterapi

Radikalt opererte skal vurderes for adjuvant kjemoterapi. Pasienten bør være < 75 år, ha et funksjonsnivå som tilsvarer ECOG 0-1 (unntaksvis 2) eller Karnofsky > 70. Vekttapet bør være < 15% siste 3 mnd. Individuell vurderinger av pasienter > 75 år. Behandlingen påbegynnes senest 12 uker postoperativt. Til pasienter som er i meget god allmenntilstand og godt restituert etter kirurgi bør 12 kurer modifisert FOLFIRINOX vurderes (oxaliplatin 85 mg/m², irinotecan 150 mg/m², leucovorin 400 mg/m², and 5- fluorouracil (2400 mg/m² over 46 timer), annenhver uke).18  Alternativt gis 6 kurer (6 mnd.) Gemcitabin intravenøst 1000 mg/m² over 30 minutter dag 1, 8, 15 i hver 28 dagers syklus kombinert med Xeloda (capecitabine).19 Ev. kan Gemcitiabin monoterapi eller FLV hver 2. uke i 6 mnd. vurderes.

Videre oppfølging

Det er viktig å informere pasientene om den begrensede nytten av rutinekontroller. Ved påvist residiv finnes ingen kurativ behandling. Det er uavklart i hvilken grad «tidlig diagnose» av et asymptomatisk residiv påvirker pasientens livskvalitet og fører til en bedre palliativ behandling eller overlevelse, sammenliknet med pasienter som diagnostiseres senere i forløpet, og da pga. subjektive plager. For pasienter som gjennomfører adjuvant kjemoterapi i regi av en onkologisk avdeling, skjer oppfølging ved onkologisk poliklinikk i den perioden behandlingen pågår (6 mnd). I denne tiden er det viktig å være klar over den høye risikoen for residiv for å kunne endre behandlingen dersom dette påvises. Etter avsluttet adjuvant kjemoterapi utføres CT thorax/abdomen og CA 19-9. Hvis CT ikke viser tegn til residiv, henvises pasienten til sin fastlege for videre generell oppfølgning. CT undersøkelser, blodprøver og CA 19-9 bør reserveres for pasienter med tilkomne symptomer eller kliniske funn som gir mistanke om residiv eller metastaser, eller der spesifikke kliniske problemstillinger krever nærmere avklaring. Særlig for pasienter som kan være kandidater for tumorrettet palliativ behandling, eller som har plagsomme symptomer, bør man ha lav terskel for utredning med CT. Ved påvist residiv henvises pasienten lokal onkologisk avdeling for vurdering av palliativ kjemoterapi. Ved usikkerhet omkring ev. residiv vurderes pasienten på pancreasmøtet. Pasienter operert ved OUS vil ofte være inkludert i forskningsprosjekter som tilsier oppfølging med CT. Hvis dette er tilfelle, skal det fremkomme at pasienten kontrolleres som ledd i en forskningsprotokoll, og kontrollene bør i størst mulig grad utføres ved lokalsykehus.

Palliativ behandling

De fleste pasienter med pancreascancer har en ikke-resektabel kreftsykdom på diagnosetidspunktet. I det videre forløpet vil derfor mange pasienter få behov for palliativ behandling. Obstruksjoner i galleveier og/eller duodenum avlastes fortrinnsvis med endoskopiske stenter. Endoskopisk galleavlastning er å foretrekke framfor perkutan transhepatisk tilgang så lenge endoskopi er mulig og tilgjengelig.  Selvekspanderende metallstenter (SEMS) er å foretrekke framfor plastikkstenter for galleavlastning i en palliativ situasjon. Coeliacusblokade kan være indisert der man ikke oppnår tilfredsstillende lindring med medikamentell smertebehandling eller der denne gir uakseptable bivirkninger.

Spesielle forhold vedr. annen periampullær cancer

Pasienter operert for annen periampullær cancer, anbefales kontrollert i henhold til nasjonale retningslinjer for henholdsvis kolangiokarsinom eller coloncancer. Ampullecancer/distalt kolangiokarsinom bør følges ved lokalsykehus med CT thorax/abdomen og blodprøver inkl. CA 19-9 hver 6. måned i 5 år etter operasjonen. Gevinsten av adjuvant kjemoterapi er usikker og ikke godt dokumentert slik som for pankreascancer.20  Det anbefales ikke rutinemessig adjuvant kjemoterapi etter operasjon for distalt kolangiokarsinom. Valg av adjuvant kjemoterapi ved ampullecancer er omdiskutert. Enkelte sentra har benyttet FLV basert kjemoterapi ved intestinal subtype og Gemcitabine basert kjemoterapi (ev. med capecitabine) ved pancreatobiliær subtype, men denne behandlingsstrategien er ikke dokumentert i studier. Pasienter operert for duodenalcancer bør henvises for vurdering av adjuvant kjemoterapi hvis det foreligger lymfeknutemetaser (som for coloncancer). Ofte benyttes FLOX (som for coloncancer). Pasientene bør følges ved lokalsykehus med CT-thorax/abdomen og blodprøver inkl. CEA hver 6. måned i 5 år etter operasjonen.

• C25.0 Ondartet svulst i caput pancreatis
• C25.1 Ondartet svulst i corpus pancreatis
• C25.2 Ondartet svulst i cauda pancreatis
• C25.4 Ondartet svulst i endokrin bukspyttkjertel
• C25.8 Overlappende svulst i pancreas
• C24.0 Ondartet svulst i ekstrahepatisk gallegang
• C24.1 Ondartet svulst i ampulla vateri
• C17.0 Ondartet svulst i duodenum