Bakterielle ortopediske proteseinfeksjoner

Proteseinfeksjoner kan presentere seg tidlig postoperativt, og årevis etter innsatt protese. Behandlingen er kompleks, med både kirurgi og langvarig antibiotika.

Behandlingsstrategi (kirurgisk og antibiotisk) avhenger av infeksjonens varighet, påvist mikrobe og følsomhet for antibiotika.

Oppstår hos pasienter med innsatte proteser. Infeksjonen kan presentere seg tidlig etter operasjon (innen 30 dager), forsinket (1 måned til to år etter operasjon), eller senere, da som regel etter hematogen spredning.

Ved tidlig infeksjon kan forlenget sårsiving, vedvarende forhøyet CRP, smerter og feber være symptomer. Ved sene infeksjoner ofte smerte, sinustrakt, eventuelt radiologisk løsning. Det kan foreligge forhøyet CRP og SR. Kan også presenteres med sepsis.

Proteseinfeksjoner skyldes ofte bakterier fra hudfloraen. Samtidig er forurensing av prøvemateriale relativt hyppig. Bakterier i biofilm er dessuten ofte vanskelig å dyrke.

Dette stiller krav til standardiserte, presise prøvetakingsrutiner som innbefatter at pasienten er uten antibiotika i 1-2 uker på forhånd (hvis infeksjonsstatus tillater det) og at det tas multiple prøver med egne instrumenter for hver prøve.

I tillegg er gode rutiner for varighet av dyrkning og tolkning av prøvesvar avgjørende. PCR er spesielt aktuelt som tillegg til dyrkning hvis pasienten har fått antibiotika i løpet av de siste 2 ukene før prøvetaking.

Rekvisisjon

• Oppgi om det er mistenkt infeksjon, tidligere funn (spesifikke agens), forutgående, aktuell og planlagt antibiotikabehandling etter operasjon.
• Underliggende tilstand, spesielt immunsuppresjon, iv-misbruker, diabetes, etc.
• Korrekt angivelse av prøvemateriale, inkludert lokalisasjon.
• Ved ønske om PCR, skriv «PCR ved ingen vekst». Dette gjelder særlig ved antibiotikabehandling i forkant av operasjonen eller mistenkt lavgradig infeksjon.

Prøvetakning

• Standard prøvetakning ved proteseinfeksjoner:
• 5 biopsier (ikke penselprøver) periprostetisk, inkl. interfascie-membran.
• Leddvæske på sterilt glass. Dersom mye væske, suppler med leddvæske (1-5 ml) på anaerob og aerob blodkulturflaske (aerob flaske bør prioriteres).
• Blodkultur ved mistanke om bakteriemi/hematogen infeksjon.
• Det er viktig å merke alle prøveglassene med type prøvemateriale. Spesifiser lokalisasjon dersom det er et poeng for diagnostikken.

Modifisert etter MSIS 2018 (1) EBJIS 2021 (2):

Diagnosen proteseinfeksjon baseres på tilstedeværelse av minst ett hovedkriterium, eller minst tre bikriterier:

Hovedkriterier

• Vekst av identisk mikroorganisme i minst 2 prøver fra periprostetisk vev
• Tilstedeværelse av fistel som kommuniserer med protesen

Bikriterier

• Forhøyet CRP og/eller SR uten annen påvist årsak og klinikk fra aktuelle proteseledd
• Økt antall leukocytter (>1500 celler/µL) i leddvæske
• Overveiende nøytrofile granulocytter (>65 %) i leddvæske
• Akutt betennelse ved histopatologisk undersøkelse av periprostetisk vev
• Kun vekst i én prøve fra periprostetisk vev av virulent mikrobe (Staphylococcus aureus eller gramnegativ stav)

Klinisk stadieinndeling

Akutt (tidlig) infeksjon

• proteseinfeksjon oppstått < 30 dager etter operasjon, eller
• hematogent spredd infeksjon med symptomvarighet < 3 uker (uavhengig av tid etter innsatt protese).

Kronisk (sen) infeksjon

Infeksjon som manifesterer seg >1 måned etter operasjon og med symptomvarighet >3 uker.

Behandlingen er kombinasjon av kirurgi og antibiotikabehandling. Det er fire ulike hovedstrategier. Hvis mulig benyttes protesebevarende strategi (A) ved akutte infeksjoner (tidlig postoperativ eller akutt hematogen). Ved kroniske infeksjoner gjøres primært bytte av protese (B). 

A: Protesebevarende

• Ved protesebevarende strategi gjøres grundig kirurgisk debridement (bløtdelsrevisjon) med bytte av modulære deler, men med bevaring av protesen i tillegg til antibiokabehandling, såkalt debridement, antibiotics and implant retention (DAIR).
• Ved DAIR er målet å sanere infeksjonen med bevart protese. Antibiotikabehandlingen bør starte peroperativt umiddelbart etter taking av 5 biopsier, se nedenfor.

Ved akutt hematogen infeksjon med fastsittende protese og < 3 uker symptomvarighet, kan DAIR også forsøkes, men suksessraten er dårligere enn ved akutte postoperative infeksjoner. Dersom det er tegn til løs protese, må protesen fjernes (se under).

B: Bytte av protese i en eller to seanser (B-1 eller B2)

• Ved kronisk infeksjon må som hovedregel protesen fjernes og ny protese innsettes.
• Dette kan skje i enten ved direkte innsettelse av ny protese i samband med revisjon (1-trinns seanse; B-1) eller gjennom først fjernelse og grundig kirurgisk debridement; deretter med et visst intervall innsette ny protese (2-trinns seanse; B-2).

1-trinns (B-1) operasjon gir best resultat når det foreligger gode bløtdeler uten fistel, mikroben på forhånd er kjent gjennom leddpunksjon og det finnes gode antibiotika-alternativer for den påviste mikrobe. Også ved 1-trinnsseanse (B-1) bør antibiotikabehandlingen starte peroperativt umiddelbart etter taking av biopsier.

C: Suppresjon

• Dersom pasientens tilstand ikke tillater radikal nok kirurgi for sanering, eller sanering ikke lykkes og ytterligere kirurgi ikke er tilrådelig, kan antibiotisk suppresjonsbehandling (i prinsippet livslang) vurderes.

D: Radikal kirurgi

• I noen tilfeller hvor suppressiv antibiotikabehandling ikke er ønskelig, mulig eller ikke gir klinisk respons vil radikal kirurgisk tilnærming, eksempelvis permanent fjerning av protesen, eller amputasjon, være et eneste alternativ.

Anbefalinger er i henhold til nasjonale retningslinjer, se Proteseinfeksjon, protesebevarende eller en-seanse kirurgi (Antibiotikabruk i sykehus HDIR), se retningslinjer ved systemisk påvirket pasient.

Empirisk behandling

For å dekke både hvite stafylokokker (inkludert MRSE), Staphylococcus aureus (inkludert MRSA), cutibakterier og streptokokker anbefales følgende kombinasjoner:

• Vankomycin 15 mg /kg x 2 i.v. Tillegg av kloksacillin 2 g x 4 i.v. ved mistanke om S. aureus.
• Ved ønske om også Gram-negativ dekning (eldre med komorbiditet, immunkompromitterte og IV stoffmisbrukere):
• Vankomycin 15 mg /kg x 2 i.v. + cefotaksim 2 g x 3

Alternativer:

• Vankomycin 15 mg /kg x 2 i.v. + ciprofloksacin 750 mg x 2 p.o. (el. 400 mg x 2-3 i.v.

eller

• Daptomycin 8-10 mg/kg/d i.v. + ev. ciprofloksacin eller cefotaxim som over

Det empiriske regimet justeres og innsnevres så snart det foreligger mikrobiologiske svar. Eksempelvis: Ved funn av oksacillinsensitive stafylokokker seponeres vankomycin og kloksacillin kontinueres.

Antibiotikabehandling når mikrobe(-r) og resistensbestemmelse foreligger

Stafylokokker

• Hovedprinsipp er initialt å gi et potent i.v. antibiotikum i 1-2 uker før overgang til p.o. behandling. En ukes i.v. behandling forutsetter fravær av bakteriemi, klinisk bedring og peroralt middel med høy biotilgjengelighet i bein.
• Hovedmedikament for den perorale behandlingen ved akutte ortopediske proteseinfeksjoner med stafylokokker er i henhold til gjeldende internasjonale retningslinjer rifampicin i kombinasjon med et annet antibiotikum. Rifampicin anbefales på grunn av sin effekt på bakterier i biofilm, men må aldri gis som monoterapi grunnet fare for resistensutvikling.

1. Intravenøs fase: Kloksacillin 2 g x 4 i.v. Ved oksacillinresistente stafylokokker: Vankomycin 15 mg /kg x 2 i.v. Justeres i henhold til resistensbestemmelse
2. Etter 1-2 uker i.v. behandling skiftes til et p.o. regime bestående av rifampicin + et annet middel med god biofilm-aktivitet og med påvist følsomhet: Førstevalg er rifampicin 450 mg x 2 p.o. + ciprofloksacin 750 mg x 2 p.o.

Alternativer ved kontraindikasjon eller resistens for ciprofloksacin: trimetoprim-sulfametoksazol, doksycyklin, klindamycin eller linezolid

Total behandlingsvarighet (i.v. + p.o.) er minimum 6 uker ved to-seanse kirurgi (B2), 8-12 ved DAIR og 1-trinns-revisjon (A/B1). Ved komplisert forløp inntil 12 uker. Ved høy risiko for residiv kan suppresjon vurderes, ev. livsvarig.

Dersom det ikke er mulig å gi rifampcin grunnet resistens, interaksjoner eller bivirkninger gis enten trimetoprim-sulfametoksazol (1. valg), doksycyklin, klindamycin eller linezolid (obs benmargstoksisitet).

Det finnes dokumentasjon på at det også ved stafylokkinfeksjoner er trygt å utelate rifampicin og gi annet middel i monoterapi (trimetoprim- sulfametoksazol er foretrukket) dersom det:

• foreligger akutt infeksjon og
• det ikke er omfattende sykdomsbyrde og
• det er gjort grundig kirurgisk debridement.

Øvrige mikrober

• 1-2 ukers i.v. behandling, etterfulgt av p.o. behandling slik at total behandlingstid blir minimum 6 uker ved 2-seanse kirurgi og minimum 8-uker ved protesebevarende kirurgi.
• Enterokokker er særskilt vanskelige, og noen anbefaler to midler basert på resistensbestemmelse, i hvert fall i de første ukene. Se for øvrig tabell under.

Dyrkningsnegativ

• Hvis dyrkninger og PCR er negative i prøver er tatt på adekvat måte uten antibiotika på forhånd, er infeksjon mindre sannsynlig, og antibiotika kan vanligvis seponeres.
• Hvis det likevel er sterke kliniske holdepunkter for infeksjon gis i.v. behandling i 1-2 uker som ved empirisk behandling nevnt ovenfor. Som p.o. behandling er ulike valg aktuelle, bl.a.  avhengig av mistanke på bakgrunn av klinikk og peroperative funn.
• Vanlige agens er trolig hvite stafylokokker og cutibakterier. Ved OUS Ullevål benyttes klindamycin + ciprofloksacin som standardregime i denne situasjonen.

Se Proteseinfeksjon, to-seanse proteseutskifting (Antibiotikabruk i sykehus HDIR). 

• Gi potent antibiotika i.v. i 1-2 uker etter protesefjernelse, deretter p.o. behandling. Standard total behandlingsvarighet er 6 uker.
• Ved 2-seanse-tilnærming ved stafylokokkinfeksjoner er biofilm ikke tilstede i perioden mellom operasjonene, og bruk av rifampicin er derfor ikke indisert.
• Noen sykehus praktiserer 2 uker antibiotikafritt intervall før innsetting av ny protese.

Det må tas 5 per-operative biopsier til dyrkning og ev. PCR ved innsetting av ny protese, uansett kirurgisk strategi.

Etter innsetting av ny protese gis antibiotika intravenøst postoperativt til det foreligger svar på per-operative prøver. Ved negativ dyrkning stanses antibiotikabehandlingen. Ved positive dyrkninger i henhold til kriterier for proteseinfeksjon startes antibiotikabehandling i tråd med anbefalingene for DAIR/en-seanse.

For antibiotikavalg ved forskjellige mikrober se tabell under.

^a Velegnet ved persisterende sekvester (biofilmdannelse)

^b Ciprofloksacin og rifampicin kan ikke gis i monoterapi, og må alltid kombineres med et annet medikament.

^c Brukes kun ved lav MIC for penicillin. 750mg x 4 er et alternativ som gir lengre tid over MIC

^d Kombinasjon rifampicin + vankomycin frarådes pga. antagonisme

^e Kombinasjonen rifampicin + gentamicin frarådes ved S. epidermidis

^fAlternativer ved kontraindikasjon eller resistens for ciprofloksacin: trimetoprim-sulfametoksazol, doksycyklin, klindamycin eller linezolid

^gØnsket serumkonsentrasjon for vankomycin er 15-20 mg/l

^h Obs myelosuppresjon, nevropati, laktacidose og interaksjon med psykofarmaka ved bruk av Linezolid

Dersom protesen av ulike grunner beholdes in situ og kronisk proteseinfeksjon gir symptomgivende tilstand, kan langvarig suppresjonsbehandling forsøkes med peroralt (-e) antibiotikum (-ka) i henhold til resistensundersøkelse. Ved suppresjonsbehandling gis lavere doser enn ved eradikasjonsbehandling. Mest aktuelle midler er dikloksacillin 500 mg x 3-4, amoksicillin 500 mg x 3, trimetoprim-sulfametoksazol 2 tabl x 2 eller doksycyklin 100 mg x 1-2.