Ventrikkelcancer

På verdensbasis er ventrikkelcancer den 4. hyppigs maligne sykdom. I den vestlige industrialiserte del av verden har forekomsten vært raskt fallende de siste 50 år. Ifølge Nasjonalt kvalitetsregister for kreft i spiserør og magesekk diagnostiseres i Norge ca. 400 nye tilfeller pr. år. Antallet fremkommer på bakgrunn av patologirapporter der det ikke har vært mulig å skille ut undergrupper av kreft i gastroøosofageale overgangssone, og man mangler foreløpig tilstrekkelige kliniske opplysninger på mange pasienter. Dermed klassifiseres alle tumores i distale øsofagus og i gastroøsofageale overgangssone (Siewert type I og II) samt tumores innen proksimale 3 cm av ventrikkelen (Siewert type III) foreløpig som tumores i den gastroøsofageale overgangen med sentrum på ventrikkelsiden av overgangssonen (Siewert type III), som øsofaguscancer. Ved videre økning av innmeldinger i Kreftregisterets elektroniske meldetjeneste (KREMT) forventes en økning i antall ca. klassifisert som ventrikkelcancer.  

Menn rammes nesten dobbelt så ofte som kvinner (ratio: 0,56).

Infeksjon med Helicobacter pylori er den viktigste årsaken til sykdommen, men også andre forhold anses å være av betydning (kosthold (saltholdig kost, nitrosoforbindelser, livsstil (høyt alkoholforbruk, genetikk, assosiert med blodtype A., på verdensbasis sjeldne arvelige former, arvelig diffus ca. ventriculi).

Cancer etter tidligere ventrikkelreseksjon for benign tilstand (”stumpcancer”), spesielt Billroth II, forekommer fra ca. 15-20 år etter slik kirurg, men især etter vel 30 år (incidensrate i svensk studie: 0,75 %).

Overlevelse ved kreft i magesekken har for hele pasientgruppen økt fra 17 % i perioden 1976- 1980 til 27 % i perioden 2013- 2017 for menn og fra 15 % til 26 % for kvinner. Overlevelse er sterkt relatert til sykdomsstadium med 60 % fem-års overlevelse for lokalisert sykdom for menn (58 % for kvinner), mens kun 3 % av pasienter (både menn og kvinner) med fjernspredning er i live etter 5 år.

Arvelig kreft i magesekken

Arvelig diffus kreft i magesekken

1-3 % av pasientene med kreft i magesekken har arvelig diffus kreft i magesekken (heriditær diffuse gastric cancer = HDGC). Arvegangen er autosomal dominant med mer enn 80 % penetrasjon. Gjennomsnittsalder ved diagnose av denne type arvelig kreft i magesekken er 38 år. Livstidsrisikoen hos disse pasientene for å utvikle kreft i magesekken ved alder 80 år er rapportert til 70 %. I tillegg er livstidsrisiko for å utvikle brystkreft av lobulær type blant kvinner med CDH1 mutasjon 40-50 %. 

Profylaktisk total gastrektomi hos individer med påvist sykdomsfremkallende CDH1-mutasjon tilrådes fra 18-20-årsalderen. Gastroskopisk overvåking med multiple biopsier (> 30) er ikke tilstrekkelig for å utelukke tidlig kreftsykdom, men må gjøres hvert år hvis pasienten ikke ønsker profylaktisk gastrektomi. Kvinner med CDH1-mutasjon anbefales hvert år mammografi og MR av brystene. Mutasjonsundersøkelse er kun positiv i 25-50 % av familiene. I CDH1-negative familier anbefales årlig gastroskopi med multiple biopsier og for kvinner mammografi og MR av brystene.

Gastrisk adenokarsinom og proksimal polypose i magesekken

Gastrisk adenokarsinom og proksimal polypose i magesekken eller gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach (GAPPS) er en meget sjelden arvelig variant av kreft i magesekken. Ved denne tilstanden foreligger mutasjoner i det såkalte promotor 1B adenomatøs polyposis coli (APC) genet som hemmer genets transkripsjon. Arvegangen er autosomal dominant, men penetransen er sannsynlig ufullstendig siden noen genbærere kan ha normale endoskopifunn gjennom hele livet. GAPPS er karakterisert ved utvikling av 100 polypper eller flere i fundus- og corpusdelen av magesekken, men ikke i antrum. Karakteristiske endoskopiske funn er polypper av varierende størrelse, vanligvis mindre enn 10 mm, og kan være tilstede fra alder rundt 10 år. Pasientene med GAPPS som utvikler adenokarsinom i dysplastiske polypper er ofte unge i alder 20- og 30-årene (van der Post, Oliveira, Guilford, & Carneiro, 2019). 

Det finnes ingen konsensus på hvordan disse pasientene bør følges opp eller når man eventuelt skal tilby gastrektomi (Rudloff, 2018). Oppfølging med CT thorax/ abdomen/bekken og CT-ventriculografi,  i tillegg til regelmessige gastroskopier og multiple biopsier, må balanseres mot risiko for utvikling av kreft og behov for behandling med gastrektomi. Endoskopisk oppfølging har begrensinger siden utvikling av tidlig stadium av kraft har vært oversett med påfølgende utvikling av metastaserende sykdom.

Klassifikasjon

Det finnes flere klassifikasjonssystemer for inndeling av adenokarsinomer. De mest brukte er Laurèns klassifikasjon og WHO`s klassifikasjon (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2019). I henhold til Laurèns klassifikasjon inndeles adenokarsinomer i magesekken i intestinal, diffus (inkludert signetringcellekarsinom) og blandet type. WHO`s klassifikasjon har 5 hovedtyper og i tillegg flere sjeldne varianter. Hovedtypene er tubulær, papillær, mucinøs, lite kohesiv (inkludert signetringcellekarsinom) og blandet type.

Ved påvist adnocarsinom i ventrikkelen undersøkels tumor alltid med hensyn på HER-2, primært ved immunhistokjemi. I tillegg undersøkes tumor med hensyn til MMR/MSI. Etter forespørsel fra kliniker kan tumor undersøkes med hensyn til EBV (in situ hybridisering) og PD-L1 (immunhistokjemisk). Ved PD-L1 testing av adenokarsinom i magesekken benyttes «Combined Positive Score» (CPS). 

Smerter i epigastriet, tretthet, tidlig metthetsfølelse, evt. oppkast eller dysfagi og anemi. Ved proksimale svulster som omfatter cardia foreligger ofte dysfagi og ved distale svulster i antrum og mot pylorus kan pasienten få ventrikkelretensjon. Tegn på langtkommet sykdom er ascites, palpabel tumor, og lymfeknuter i fossa supraclavicularis (Virchows glandel).

• Øvre endoskopi med biopsi. Evt. gjentatte og dype biopsier. Hvis klar klinisk mistanke om diffus cancer, men negative primære biopsier, gjøres EUS-styrte, dype biopsier.
• For staging før behandlingsstart brukes i OUS CT gastrografi (der ventrikkelen spiles ut med CO2 med 20 mm trykk, undersøkelsen gjøres med pasienten i rygg og mageleie). Denne suppleres med CT thorax. (Konvensjonell CT-abdomen med i. v. kontrast, CT-thorax er som oftest utført av henvisende sykehus), EUS med cytologi av paraaortale, mesenteriale, retropankreatiske og mediastinale lymfeknuter anbefales i europeiske retningslinjer, men er foreløpig ikke innført som rutine ved OUS. 
• Diagnostisk laparoskopi (inkl. frysesnitt) er siste ledd i primærutredningen av pasienter med cT3-T4N+, lite differensiert ca. der kurativ behandling med neoadjuvant kjemoterapi planlegges (peritoneale  metastaser påvises hos ca. 20 %). Laparoskopi gjentas etter neoadjuvant kjemoterapi (8-10 % utvikler peritoneale metastaser under kjemoterapi). 
• FDG-PET har ingen plass i primærutredningen, ved diffus ca. vil peritoneale metastaser unngå deteksjon hos opptil 50 % av slike pasienter med diffus ca. ventriculi.
• Laboratorieundersøkelser. Generell lab-status inkl. hemoglobin, albumin, SeFe/TIBC/ferritin, vitamin B12, folsyre. Aktuelle markører: CEA og CA-125. I sjeldne tilfeller påvises forhøyet alfa-føtoprotein. Hvis forhøyet kan markørene brukes for responskontroll.
• HER2-status (biopsimateriale). Positiv i ca. 20 % ved intestinal type, ca. 5 % ved diffus type. Det er aktuelt med  behandling rettet mot HER-2 (trastuzumab) ved inoperabel sykdom.
• Ernæringsutredning med evt. intervensjon gjøres ved klinisk ernæringsfysiolog ved først oppmøte i forbindelse med poliklinisk utredning. 

Kurativ intensjon

Behandlingen baserer seg på beslutninger i tverrfaglig gruppe (gastrokirurg, onkolog, radiolog, evt. patolog og medisinsk gastroenterolog). Den følger nasjonale retningslinjer. FLOT4-AIO har medført at perioperativ kjemoterapi med ECX eller EOX regimet er erstattet med FLOT-regimet. Dublett med et platinum og 5-FU (f. eks. FOLFOX eller CiFu) kan vurderes om man forventer at trippelregimet blir for toksisk.

Svulster med dMMR (deficient mismatch repair) og/eller mikrosatellitt instabilitet (MSI) anbefales perioperativ kjemoterapi , inntil ytterligere data foreligger.

Det er ikke vist at anti-EGFR eller antiangiogenetiske medikamenter har effekt i neoadjuvant/adjuvant situasjon. Det anbefales at pasienten opereres 4-6 uker etter avsluttet neoadjuvant kjemoterapi. Adjuvant gis tilsvarende som neoadjuvant kjemoterapi. Den postoperative cytostatika behandlingen bør startes innen 6-8 uker etter operasjon, senest innen 12 uker. Postoperativ kombinert radio-kjemoterapi kan vurderes ved ufrie reseksjonsrender.

Den kirurgiske standardbehandlingen er laparoskopisk subtotal eller total gastrektomi med regional lymfadenektomi (modifisert D2) uten splenektomi eller pancreasreseksjon. Hos utvalgte, unge pasienter med lokalavansert tumor (f. eks innvekst i pancreashalen, colon transversum, milt/patologiske lymfeknuter i milthilus) vurderes multivisceral reseksjon en bloc. Slik behandling er beheftet med betydelig morbiditet. Den intestinale rekonstruksjonen gjøres med Roux-en-Y øsofagojejunostomi eller gastrojejunostomi. Ved D2-lymfadenektomi legges dren i disseksjonområdet langs pancreas. Drenet skal ikke fjernes før amylaseverdier på drensvæsken er normalisert.

Ved histologisk ikke frie reseksjonsrender vurderes pasienten for postoperativ radiokjemoterapi i tverrfaglig møte.

Endoskopisk behandling av tidlig ventrikkelcancer

Tidlig ventrikkelcancer er begrenset til mucosa (T1a) eller submucosa (T1b), uavhengig av N-stadium. Det er anslått at tidligcancer i vestlige land utgjør 15-20 % av alle pas. med ventrikkelcancer. Utredning/diagnose av tidligcancer baserer seg primært på endoskopi samt endoskopisk ultralydundersøkelse (EUS) av tumor og lymfeknuter, evt. supplert med cytologisk undersøkelse av disse. Dette kan suppleres med CT, helst i form av CT-gastrografi. Endoskopisk mucosareseksjon (EMR) eller endoskopisk submukosal disseksjon (ESD) kan være både diagnostisk og terapeutisk. EMR og ESD kan utføres som terapi ved:

• Tumores med høy sannsynlighet for å kunne reseceres en bloc

• Tumores av intestinal type, begrenset til mucosa (T1a), uten lymfovaskulær infiltrasjon

• Tumores med diameter < 20 mm, uten ulcerasjon og med diameter < 10 mm hvis tumor er flat eller med lett fordypning

Etter gjennomført behandling etter disse kriteriene, vil man oppnå helbredelse hos > 90 %. Utviklingen, især i Østen, går i retning av endoskopisk behandling hos en større andel av pasientene med tidligcancer.

Metastasekirurgi

Det er generelt ingen allment akseptert indikasjon for for kirurgi med kurativt siktemål hos pasienter med kreft i magesekk og  med syn- eller metakrone levermetastaser. Pasienter med primærtumor med intestinal ca. og enkel synkron/metakron levermetastase < 2-3 cm kan vurderes på individuell basis for reseksjonskirurgi eller RFA. Pasienter med metakrone enkel lungemetastase (inkl. PET-CT), bør vurderes for lungereseksjon.

Postoperativ ernæring og anastomosekontroll

Total gastrektomi: Det legges ikke sonde per os. Pasientene følger ERP ventrikkel. eHåndbok - ERP - Gastrektomi/subtotal gastrektomi (ous-hf.no) ID: 29869

Ikke kurabel sykdom

Kreft i magesekken med fjernmetastaser og/eller ikke-resektabel svulst er vanligvis ikke mulig å helbrede, og intensjonen for all behandling blir derfor palliativ. Hensikten med systemisk behandling er å stabilisere sykdommen, lindre plager, forlenge symptomfattig periode og helst også øke levetiden.

Kjemoterapi gir symptomlindring, øket livskvalitet og livsforlengelse hos de fleste, median 6-11 måneder. Pasienter i god allmenntilstand og ECOG 0-2 bør vurderes for palliativ kjemoterapibehandling. For de fleste pasientene anbefales tostoffs-regimer med fluoropyrimidine (fluorouracil eller capecitabin) og platinum (oxaliplatin eller cisplatin). Oxaliplatin foretrekkes ofte fremfor cisplatin grunnet mindre toksisitet. Aktuelle regimer er CapOx, FOLFOX eller FLOX. Ved HER-2 positiv sykdom (IHC 2+ og FISH+, eller IHC3+) anbefales trastuzumab i kombinasjon med platinum / fluoropyrimidin doblet kjemoterapi. Ved PD-L1 CPS≥5 kan kombinasjonen av kjemoterapi og PD-1 hemmer vurderes. For de med PD-L1 CPS≥5 og begrenset metastatisk sykdom kan også PD-1 hemmer i monoterapi vurderes.

Ved inoperabel tumor med anemiserende blødning kan fraksjonert ekstern radioterapi gi effektiv hemostase, men behandlingen tar 2-3 uker og er ikke aktuelt ved akutt, større blødning. Rtg. angiografi med coiling av aktuelle arterie (oftest a. gastrica sin.) eller palliativ ventrikkelreseksjon/gastrektomi kan være aktuelt ved akutt, stor blødning. Stenose behandles fortrinnsvis med selvekspanderende stent, evt. gastroenterostomi ved utløpsstenose.

Postoperative

Vanligst er sårinfeksjon, subfrenisk væske/abscess og pneumoni. Pancreasfistel kan forekomme etter halereseksjon. Dype postoperative infeksjoner og pancreaslekkasje behandles med CT-/UL-veiledet drenasje. Anastomoselekkasje forekommer hos < 5 % etter total gastrektomi; < 2 % etter subtotal gastrektomi. Anastomoselekkasje ved øsofagojejunostomi behandles med drenasje, evt. Vakumassistert, eller selvekspanderende stent, antibiotika og perkutan drenasje. Stent fjernes etter ca. 2-3 uker. Anastomoselekkasje etter gastrojejunostomi må behandles kirurgisk. Antibiotika i sykehus- Helsedirektoratet

Det er ikke vist at et strukturert kontrollopplegg etter kurativ operativ behandling for kreft i magesekken bedrer overlevelse. Ernæringsproblemer med vekttap, anemi og mangel på vitaminer og mineraler er ikke uvanlig etter ventrikkelreseksjon eller gastrektomi selv om et fåtall utvikler alvorlige symptomer. Vurdering og oppfølging ved ernæringsfysiolog bør inngå som del av postoperativ rutine, og pasientene skal tilbys kontroll med henblikk på disse forhold hos kirurg 6-8 uker postoperativt. Videre oppfølging kan skje i samarbeide med fastlege. Vit-B12 gis 3-4 ganger i året. Ved langvarig ernæringsproblem eller plager som kan gi mistanke om residiv eller metastaser som kan være gjenstand for palliativ behandling bør terskelen være lav for å tilby pasientene en vurdering ved kirurgisk poliklinikk.

• C16.0 Cancer cardiae ventriculi
• C16.1-9 Cancer ventriculi