Legemiddelrespons varierer mellom individer, og en av faktorene som kan ha betydning for effekten er nedarvede genvarianter. Slike genvarianter kan påvirke både hvordan legemidler omsettes i kroppen (farmakokinetikk) og hvordan de virker (farmakodynamikk).

Når det gjelder variasjon i effekt og toleranse av smertestillende legemidler er spesielt gener som koder for legemiddelmetaboliserende enzymer i cytokrom P450-systemet (CYP-enzymer) og genet som koder for µ-opioidreseptoren av stor betydning. Tabellen nedenfor gir en oversikt over legemidler som brukes i smertebehandling, der påviste genvarianter kan ha klinisk betydning.

Det er viktig å huske på at ulik legemiddelrespons mellom individer kan skyldes mange andre forhold enn genetikk. For pasienter som tidligere har hatt god effekt av opioider, men som har utviklet toleranse er farmakogenetisk analyse som regel ikke relevant.

For oppdaterte kliniske behandlingsråd ved påviste genvarianter, bruk fortolkningsverktøyet www.CYPinfo.no

Opioider og µ-opioidreseptoren

Genet OPRM1 koder for µ-opioidreseptoren, og det er flere kjente varianter i dette genet som kan føre til nedsatt eller manglende effekt av opioider. Da alle opioider virker ved å stimulere µ-opioidreseptoren, vil påvisning av disse variantene kunne påvirke effekten av alle typer opioider.  

Vi kjenner en variant (OPRM1 c.541 C>T) som har stor klinisk betydning. Pasienter som får påvist en slik variant (heterozygote) kan ha et stort dosebehov ved behandling med opioider, ca. 1/100 pasienter har denne genotypen. Pasienter som har to slike genvarianter (homozygote), vil ha manglende eller sterkt nedsatt funksjon av µ-opioidreseptoren. I slike tilfeller vil det være vanskelig å smertelindre med opioider, selv i høye doser.  Det er anslått at ca. 1/10 000 pasienter har denne genotypen.

Vi kjenner også en genvariant (OPRM1 c.118A>G) som er relativt vanlig, men som har mindre klinisk betydning. Hos pasienter som får påvist to slike varianter (homozygote) kan man se noe redusert smertelindrende effekt av opioider, og dosebehovet kan være noe økt. Assosiasjonen er hovedsakelig vist i behandlingen av akutt/postoperativ smerte. Betydningen av genvarianten ved kronisk bruk av opioider er uklar, men trolig beskjeden. Ved påvisning av en slik variant er effekten av denne genvarianten er så liten at dette neppe har klinisk betydning.

Opioider og CYP2D6

Kodein og tramadol er prodrugs som må omdannes til aktive metabolitter (morfin og o-desmetyltramadol) for smertelindrende effekt. Denne aktiveringen skjer via enzymet CYP2D6.

Manglende enzymaktivitet i CYP2D6 vil gi betydelig redusert dannelse av aktiv metabolitt og redusert smertestillende effekt. Kodein i seg selv har begrenset betydning for smertelindrende effekt, mens tramadol bidrar i noen grad til denne effekten. Pasienter med genvarianter som gir manglende enzymaktivitet i CYP2D6 vil få redusert smertelindrende effekt av kodein og tramadol ved standard dosering.

Ved økt enzymaktivitet i CYP2D6 vil kodein og tramadol omdannes raskt til aktive metabolitter og det er økt risiko for bivirkninger og toksiske effekter.

Det er verdt å merke seg av kodein og tramadol ikke i seg selv har noen stimulerende effekt på µ-opioidreseptoren. For disse legemidlene medieres effekten av de aktive metabolittene (hhv morfin o-desmetyltramadol) som dannes via enzymet CYP2D6. Dette er årsaken til at det er relevant med analyse av både CYP2D6 og OPRM1 hos pasienter med endret effekt av kodein og tramadol. I praksis vil dette si at manglende effekt av kodein og tramadol kan skyldes genetiske varianter i enten CYP2D6 eller OPRM1, mens manglende effekt av øvrige opioider kan skyldes genetiske varianter i OPRM1.

Oksykodon omdannes også til en viss grad via CYP2D6 til aktive metabolitter, men det er ikke vist at genotypen til CYP2D6 gir økt risiko for bivirkninger eller er knyttet til endret effekt. Dette skyldes at bidraget til CYP2D6 i metabolismen av oksykodon er begrenset.

NSAIDs metaboliseres via flere ulike CYP-enzymer, av disse er det vist at det er en assosiasjon mellom genotypen til CYP2C9 og plasmakonsentrasjon av NSAIDs.

Pasienter med redusert eller manglende enzymaktivitet i CYP2C9 oppnår gjennomsnittlig høyere konsentrasjoner enn pasienter med normal enzymaktivitet ved samme dose av legemidlet.  Da de fleste bivirkninger av NSAIDs er konsentrasjonsavhengige er det nærliggende å tro at redusert enzymaktivitet også øker risikoen for bivirkninger. En farmakogenetisk undersøkelse kan derfor identifisere pasienter med økt risiko for bivirkninger av NSAIDs. Det er ikke kjente genvarianter i CYP2C9 som gir økt aktivitet, - analysen kan derfor ikke forklare en eventuell manglende smertelindrende effekt av NSAIDs.

For NSAIDS som ikke er nevnt i tabellen (for eksempel diklofenak og naproksen) vil ikke farmakokinetikken bli signifikant påvirket av genetiske varianter i CYP2C9.

Amitriptylin og nortriptylin er trisykliske antidepressiva som brukes ved behandling av noen typer smerte, ofte i lavere doser enn ved indikasjon depresjon. Det terapeutiske vinduet er smalt, og legemidlene er toksiske i høye konsentrasjoner. Ved bruk av lave doser forventes serumkonsentrasjoner som ligger under referanseområdet for vanlige doser.

Amitriptylin omdannes til den aktive metabolitten nortriptylin via enzymet CYP2C19, den smertestillende effekten av disse er relativt lik. Både amitriptylin og nortriptylin omdannes til mindre aktive metabolitter via CYP2D6. De trisykliske antidepressive midlene og deres metabolitter har ulik farmakologisk profil, og dermed litt ulike effekter og bivirkninger. Amitriptylin hemmer i hovedsak reopptaket av serotonin, mens nortriptylin i større grad hemmer reopptaket av noradrenalin. Det er verdt å merke seg at amitriptylin har flere antikolinerge bivirkninger enn nortriptylin, spesielt sedasjon, svimmelhet, munntørrhet og forstoppelse. Endret enzymaktivitet i CYP2D6 og/eller CYP2C19 kan derfor påvirke både behandlingseffekt og bivirkningsprofil av TCA.

Amitriptylin (CYP2C19 og CYP2D6)

Amitriptylin omdannes via CYP2C19 til aktiv metabolitt (nortriptylin), begge stoffene har smertelindrende effekt. Nedbrytning av disse aktive stoffene til mindre aktive metabolitter skjer via CYP2D6. Enzymaktiviteten i CYP2D6 vil derfor ha betydning for totalkonsentrasjonen av aktivt legemiddel (amitriptylin + nortriptylin). Ved manglende enzymaktivitet i CYP2D6 vil totalkonsentrasjonen av aktivt legemiddel øke, og dermed øker også risiko for bivirkninger. Høye konsentrasjoner av aktivt legemiddel er spesielt assosiert med sentralnervøse bivirkninger og kardiotoksisitet.

Økt enzymaktivitet i CYP2D6 vil øke dannelsen av mindre aktive metabolitter fra amitriptylin og nortriptylin, og man kan tenke seg at dette er assosiert med risiko for terapisvikt. De mindre aktive metabolittene som dannes er også spesielt kardiotoksisike, dermed øker også risiko for denne bivirkningen hos pasienter med økt enzymaktivitet i CYP2D6.

Enzymaktiviteten i CYP2C19 vil kunne forskyve forholdet mellom amitriptylin og nortriptylin, og kan dermed påvirke effekt og bivirkningsprofil selv om totalkonsentrasjonen av aktivt legemiddel ikke endres.

Nortriptylin (CYP2D6)

Nortriptylin omdannes til mindre aktive metabolitter via CYP2D6. Pasienter med redusert og manglende enzymaktivitet i CYP2D6 vil få høyere serumkonsentrasjoner av nortriptylin enn pasienter med normal enzymaktivitet. Dette gir økt risiko for bivirkninger.

Ved økt enzymaktivitet i CYP2D6 vil omdannelsen til mindre aktive metabolitter gå raskere, og risiko for terapisvikt øker. Økt dannelse av metabolitter fører også til økt risiko for kardiotoksisitet.  

Venlafaksin hemmer reopptaket av serotonin og noradrenalin, og har en analgetisk effekt uavhengig av den antidepressive effekten. Disse egenskapene utnyttes ofte ved behandling av nevropatisk smerte.

Venlafaksin omdannes via CYP2D6 til en aktiv metabolitt, O-desmetylvenlafaksin (ODV). Både venlafaksin og ODV brytes ned til mindre aktive/inaktive metabolitter via CYP3A4 og CYP2C19.

Pasienter med manglende CYP2D6-aktivitet kan få økt ratio mellom venlafaksin og ODV, men dette vil i liten grad påvirke totalkonsentrasjon av aktivt legemiddel. Endret metabolittmønster kan muligens føre til endret behandlingsrespons og økt risiko for bivirkninger.

Ved økt enzymaktivitet i CYP2D6 kan man få redusert ratio mellom venlafaksin og ODV, og mulig noe redusert totalkonsentrasjon av aktivt legemiddel. Dokumentasjon for at dette gir økt risiko for terapisvikt foreligger ikke.

Rutinemessig utføres kun analyse av CYP2D6, men i noen tilfeller kan også genotypen til CYP2C19 ha betydning. Pasienter som oppnår en høyere serumkonsentrasjon enn forventet ut fra dose og CYP2D6-genotype kan ha nytte av CYP2C19-analyse.

Polymorfismer i et gitt gen kan ha ulik betydning for ulike substrat. Genotypen må alltid tolkes opp mot et gitt legemiddel. Påvisning av varianter i et gen kan indikere at pasienten har økt risiko for bivirkninger eller manglende effekt av enkelte legemidler. Det er likevel viktig å presisere at det er variasjoner i enzymaktivitet og dosebehov hos pasienter med samme genotype. Det er derfor viktig å titrere dosen basert på det kliniske bildet.

Avdeling for farmakologi har utviklet et beslutningsstøttende verktøy for tolkning av prøvesvar (CYPinfo), finnes her. I tillegg gis det i noen tilfeller manuelle tolkninger ut fra opplysninger på rekvisisjonen. Les mer om CYPinfo her: CYPinfo

Les mer om farmakogenetiske analyser og tolkning av prøvesvar her: Om farmakogenetiske analyser.

Klinisk farmakolog ved Avdeling for farmakologi kan kontaktes på tlf 94 13 32 18 ved eventuelle spørsmål (betjent hverdager kl 08.30-14.30). Her svarer vi på henvendelser fra helsepersonell.

CYPinfo

clinpgx.org/opioids/guideline

clinpgx.org/NSAIDs/guideline

clinpgx.org/venlafaxine/guideline

clinpgx.org/amitriptyline/guideline

clinpgx.org/nortriptyline/guideline