Nyere studier anslår at man vil finne en medfødt genetisk predisposisjon hos opp mot 20 % av pasienter med sarkom (Connolly et al., 2025). En medfødt genetisk predisposisjon kan enten være arvelig eller nyoppstått. Påvisning av en genetisk årsak kan påvirke valg av behandling og oppfølging. Et kjent eksempel på dette er arvelig TP53-relatert kreftsyndrom (medfødt sykdomsgivende variant i TP53-genet, tidligere Li Fraumeni syndrom) hvor man, om mulig, bør unngå strålebehandling og enkelte typer kjemoterapi på grunn av økt risiko for sekundær kreft. Europeiske retningslinjer anbefaler test for arvelig TP53-relatert kreftsyndrom for utvalgte pasienter med sarkom før 46 års alder (Frebourg et al., 2020).

Noen av tilstandene som gir økt risiko for sarkom kan ha andre kliniske kjennetegn enn kreftsykdom, som eksempelvis ved nevrofibromatose type 1 (Connolly et al., 2025). Flere kreftdiagnoser hos pasienten eller slektninger, kan gi mistanke om en genetisk årsak. Imidlertid kan flere av tilstandene som er forbundet med økt risiko for sarkom, skyldes en nyoppstått («de novo») sykdomsgivende variant hos en person med sarkom, slik at det ikke nødvendigvis er mistanke ut fra slektsopplysninger. I noen tilfeller vil funn av en genetisk årsak føre til mulighet for genetisk testing hos slektninger, og mulighet for å tilby oppfølging av slektninger med påvist økt kreftrisiko.