Tidligere er det vist at preoperativ (neoadjuvant) kjemoterapi har sammenlignbar effekt som postoperativ (adjuvant) kjemoterapi (Felip et al., 2010). Neoadjuvant behandling med kjemoterapi kombinert med immunterapi hos operable pasienter i stadium IB til IIIA (TNM 7) har i fase III CheckMate 816-studien vist klart høyere grad av patologisk tumorrespons, bedre sykdomsfri og total overlevelse og tilsvarende bivirkningsprofil sammenlignet med kjemoterapi alene (Forde et al., 2022; Forde et al., 2025). I studien ble 358 pasienter (60% i stadium IIIA, og alle uten EGFR-mutasjoner eller ALK-translokasjoner) randomisert 1:1 til 3 sykler platinumdublett med eller uten nivolumab før operasjon. Patologisk komplett respons (ingen gjenværende viable tumorceller i operasjonsresektatet) ble oppnådd hos 24,0 % av kombinasjonsgruppen, mot 2,2 % av de som kun fikk kjemoterapi. Hendelsesfri overlevelse (hendelse definert som progresjon, død, eller ikke gjennomført operasjon) etter 2 år var 63,8 % i kombinasjonsgruppen mot 45,3 % i kjemoterapigruppen (HR 0,63). Alvorlige behandlingsrelaterte bivirkninger (CTCAE grad 3-5) var sett hos 33,5 % i kombinasjonsgruppen og 36,9 % i kjemoterapigruppen, og bivirkninger som ledet til utsatt eller avlyst operasjon oppsto hos 4,5 % i kombinasjongruppen og 5,1 % i kjemoterapigruppen. Flere av de som fikk kombinasjonsbehandling ble operert enn de som fikk kjemoterapi alene (83 % vs. 75 %). Fem-års totaloverlevelse var høyere i kombinasjonsgruppen enn i kjemoterapigruppen (65,4 % vs. 55,0 %). Subgruppeanalyser viste at effekten var større for pasienter i stadium III (HR 0,70) enn for stadium IB-II (HR 0,77). Subgruppeanalyser av pasienter basert på PD-L1-nivå viste best effekt for pasienter med PD-L1-nivå ≥ 1 % (HR 0,51, mot HR 0,89 ved PD-L1 <1 %). Behandlingsregimet er EMA-godkjent for operable pasienter med PD-L1 ≥1 %, stadium II og III (TNM 8) og uten EGFR- og ALK-forandringer.

På basis av CheckMate 816-studien anbefales operable pasienter uten påvist EGFR- eller ALK-forandringer, PD-L1-nivå ≥ 1%, i stadium II og III (TNM 8) å bli vurdert på regionalt MDT-møte for neoadjuvant kjemoimmunterapi. EGFR- og ALK-svar må foreligge før oppstart kjemoimmunterapi. Det gis 3 sykler nivolumab + kjemoterapi med 3 ukers mellomrom, etterfulgt av ny CT-evaluering (PET/CT anbefales ikke her) innen 3 uker etter siste kur og diskusjon på nytt MDT-møte for endelig operabilitetsvurdering. Operasjon bør gjøres innen 6 uker etter 3. kjemoimmunterapikur. For pasienter med ikke-plateepitelkarsinom anbefales kjemoterapikombinasjonen karboplatin (AUC 5) og pemetreksed (500 mg/kvm dag 1). Vitamin B₁₂ og folsyre skal være startet minst 5 dager før første kur. For plateepitelkarsinomer anbefales karboplatin (AUC 5) og gemcitabin (1000 mg/kvm dag 1+8). Karboplatin kan eventuelt erstattes med cisplatin (75 mg/m²) uansett histologi, men både i Checkmate 816 og den senere publiserte Checkmate 77T-studien (perioperativ kjemoimmunterapi) (Cascone et al., 2024) synes effekten å være best hos pasienter som mottok karboplatin. Karboplatin (AUC 5) og paklitaksel (175 mg/kvm) kan være et alternativ uavhengig av histologi. Nivolumab doseres med 360 mg og gis samtidig med cellegift dag 1. Ved neutropeni grad 4 (nadir < 0,5 x10⁹) bør kjemoterapidosen reduseres, og G-CSF kan vurderes ved neste kur(er).

Beslutningsforum vedtok 12.2.2024 følgende:

1. Nivolumab (Opdivo) i kombinasjon med platinumbasert kjemoterapi innføres til neoadjuvant behandling av operabel ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med høy risiko for tilbakefall hos voksne pasienter hvor tumorer har PD-L1-ekspresjon ≥ 1%.
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet

Flere studier med tilsvarende design, men hvor også immunterapi i inntil 1 år etter operasjon er del av behandlingen, har blitt gjennomført. Den såkalte AEGEAN-studien randomiserte 802 operable pasienter uten EGFR-/ALK-mutasjon i stadium II til IIIB (TNM 8) til 4 preoperative kurer platinumbasert kjemoterapi med enten durvalumab eller placebo hver 3. uke, etterfulgt postoperativt av inntil ett år durvalumab eller placebo hver 4. uke (Heymach et al., 2023). Hendelsesfri overlevelse (hendelse definert som tilbakefall, død eller manglende kirurgi) etter 1 år var 73,4 % hos pasenter som fikk durvalumab mot 64,5 % hos dem som fikk placebo. Totaloverlevelsestall foreligger ikke. Bivirkninger grad 3-4 forekom hos 42,4 % i durvalumabgruppen, mot 43,2 % i placebogruppen. Subgruppeanalyser basert på PD-L1-nivå viste at hasardratio for hendelsfri overlevelse var 0,76, 0,70 og 0,60 for PD-L1-nivåer <1 %, 1-49 % og ≥ 50%, og 95 % konfidensintervall krysset 1 for alle subgrupper.

I denne studien ble det sammen med durvalumab 1500 mg gitt pemetreksed (500 mg/kvm) med enten karboplatin (AUC 5) eller cisplatin (75 mg/kvm) ved ikke-plateepitelkarsinom, og enten gemcitabin (1250 mg/kvm dag 1+8) med cisplatin (75 mg/kvm) eller paklitaksel (200 mg/kvm) med karboplatin (AUC 6) ved plateepitelkarsinom. Karboplatin AUC 5 kan nok erstatte både cisplatin 75 mg/kvm og karboplatin AUC 6. Merk at samme dose durvalumab (1500 mg) gis hver 3. uke preoperativt (sammen med kjemoterapi), og hver 4. uke postoperativt (som monoterapi).

Beslutningsforum vedtok 28.4.2025 følgende:

1. Durvalumab (Imfinzi) innføres i kombinasjon med platinabasert kjemoterapi som neoadjuvant behandling, etterfulgt av IMFINZI som monoterapi som adjuvant behandling, til behandling av voksne med resekterbar NSCLC med høy risiko for tilbakefall og ingen EGFR-mutasjoner eller ALK-rearrangering.
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.

I Keynote 671-studien ble 797 operable pasienter uten EGFR-/ALK-mutasjon i stadium II til IIIb (TNM 8) randomisert til 4 preoperative kurer kjemoterapi (cisplatin-kombinasjon) med enten pembrolizumab eller placebo, etterfulgt postoperativt av inntil 13 sykler med pembrolizumab eller placebo hver 3. uke (Wakelee et al., 2023). I en oppdatert analyse etter median 36,6 mndr oppfølgningstid var 36-mndrs totaloverlevelse 71 % i pembrolizumabgruppen og 64 % i placebogruppen (p=0,0052) (Spicer et al., 2024). Median hendelsesfri overlevelse var 47,2 mndr i pembrolizumab-gruppen, mot 18,3 mndr i placebogruppen. Subgruppeanalyser basert på PD-L1-nivå viste at hasardratio for hendelsfri overlevelse hos pasienter med PD-L1-utrykk under 1 % var 0,75 (95 % KI 0,56-1,01), mot 0,51 (95 % KI 0,39-0,66 ved PD-L1 ≥ 1%. For totaloverlevelse (mindre modne tall) var tilsvarende hasardratio-tall 0,91 (0,63-1,32) og 0,62 (0,45-0,87).

I denne studien ble det sammen med pembrolizumab enten 200 mg hver 3. uke eller 400 mg hver 6. uke gitt cisplatin (75 mg/kvm) og pemetreksed (500 mg/kvm dag) ved ikke-plateepitelkarsinom, og cisplatin (75 mg/kvm) og gemcitabin (1000 mg/kvm dag 1+8) for plateepitelkarsinom. Også her kan man nok erstatte cisplatin med karboplatin AUC 5.

Beslutningsforum vedtok 28.4.2025 følgende:

1. Pembrolizumab (Keytruda) innføres i kombinasjon med platinabasert kjemoterapi som neoadjuvant behandling, etterfulgt av monoterapi som adjuvant behandling til voksne pasienter med operabel ikke-småcellet lungekreft med høy risiko for tilbakefall.

Følgende vilkår gjelder: Behandlingen skal kun brukes til behandling av pasienter med PD-L1-uttrykk under 1 % uten påviste genforandringer i EGFR eller ALK.

2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.

I CheckMate 77T-studien ble 461 operable pasienter uten EGFR-/ALK-mutasjon i stadium II til IIIB (TNM 8) randomisert til 4 preoperative kurer kjemoterapi (platin-kombinasjon) med enten nivolumab eller placebo, etterfulgt postoperativt av 1 års behandlling med nivolumab eller placebo hver 4. uke (Cascone et al., 2024). I en interimanalyse etter median 25,4 mndr oppfølgningstid var 18-mndrs hendelsesfri overlevelse 70,2 % i nivolumabgruppen og 50,0 % i placebogruppen (p<0,001). Effekten var tydeligst i gruppen med PD-L1-nivå ≥ 1 % (HR 0,52, mot HR 0,73 ved PD-L1 < 1 %. Grad 3- eller 4-bivirkninger oppsto hos 32,5 % av nivolumab-behandlede pasienter mot 25,2 % av de som kun hadde fått kjemoterapi. Totaloverlevelsestall er foreløpig ikke modne.

Beslutningsforum vedtok 16.6.25 følgende:

1. Nivolumab (Opdivo) innføres i kombinasjon med platinabasert kjemoterapi som neoadjuvant behandling, etterfulgt av nivolumab (Opdivo) som monoterapi som adjuvant behandling, for behandling av operabel ikke-småcellet lungekreft med høy risiko for tilbakefall hos voksne pasienter med tumorer med PD L1 ekspresjon ≥ 1 %.
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.

Det er ingen studier som formelt har testet om postoperativ immunterapi gir tilleggseffekt utover neoadjuvant kjemoimmunterapi. Langvarig immunterapi gir økt kumulativ risiko for alvorlige bivirkninger. Inntil positive data på nytten av postoperativ immunterapi foreligger, er det derfor grunnlag for å anbefale kun neoadjuvant behandling til pasienter med PD-L1-nivå ≥ 1 %. For pasienter med PD-L1-negativ sykdom er gevinsten av immunterapi usikker og sannsynligvis liten. Studien med pembrolizumab bekrefter overlevelsegevinst for totalgruppen, mens AEGEAN- og 77T-studiene foreløpig har umodne overlevelsesdata. Beslutningsforum har vedtatt at nivolumab kun kan benyttes ved PD-L1-postiv sykdom, durvalumab kan benyttes uavhengig av PD-L1-uttrykk, mens pembrolizumab kun kan benyttes ved PD-L1-negativ sykdom. På bakgrunn av foreliggende data synes det å være grunnlag for å foretrekke pembrolizumab framfor durvalumab for pasienter med PD-L1-negativ sykdom. Seks-ukers intervall kan være alternativ til tre-ukers intervall i postoperativ fase. Perioperativ behandling med durvalumab kan være et alternativ uavhengig av PD-L1-status. En oppsummering av systemisk behandling for operable pasienter vises i Figur 15.

En oversikt over behandlingsforløpet for pasienter som er aktuelle for neoadjuvant eller adjuvant behandling er vist i Figur 16.

Anbefaling – neoadjuvant/perioperativ kjemoimmunterapi