Den tradisjonelle histologiske klassifikasjon av melanomer i hud (Clark et al., 1969) baserer seg i hovedsak på tilstedeværelsen av en in situ-komponent og utseendet av denne, eller fravær av en slik komponent, men også i noen grad på utseendet av den invasive komponenten. Enkelte melanomer kan være vanskelig å klassifisere. Melanomene inndeles i fire hovedtyper, i tillegg til sjeldnere varianter:

1. Melanom av superfisiell spredningstype
2. Nodulært melanom
3. Lentigo maligna melanom
4. Akralt melanom

Andre type melanom, som desmoplastisk-, uvealt- og mukosalt melanom er mindre vanlige. Den siste revolusjon i genomisk landskap av karakterisering av melanocytiske lesjoner fremviser også melanom som utgår fra spesifikke type nevi basert på spesifikke genetiske avvik felles for både benigne og maligne lesjoner, med funn av tillegg mutasjoner ved malignitetsutvikling (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2025).

Spitz- og blå nevus er to distinkte benigne melanocyttlesjoner i sine histologisk utseende og molekylære funn. Spitz nevus er vanligvis en velavgrenset lesjon, består av nøster av store epiteloide, dels spolformete melanocytter, epidermalt og dermalt. Epidermal hyperplasi sees ofte ved sammensatte lesjoner. Flere histologiske varianter av Spitz nevus er beskrevet. Molekylært, viser halvparten av Spitz nevi aktiverende mutasjon i HRAS, reseptor tyrosin kinase (ALK, ROS1 og TRK) eller mutasjon i MAPK. Melanomutvikling i Spitz nevus (Spitz melanom) kan forekomme, og histologisk ses diffus cellerik vekst, høyt antall mitoser, og markert kjerneatypi. Spitz melanom viser ofte samme mutasjoner som beskrevet i Spitz nevus, i tillegg til andre genetisk avvik som TERT mutasjon.

Blå nevus er en dermal melanocyttisk lesjon, viser dendritiske melanocytter vokser imellom kollagen fibrer. Flere varianter av blå nevus er beskrevet. Blå nevus viser mutasjon i GNAQ, GNA11 eller PLCB4). Melanomutvikling i blå nevus viser de samme beskrevne mutasjoner, men histologisk viser ofte markant cellulær pleomorfi, økt mitotisk aktivitet og tumornekrose (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2025).

Melanocytomer er en gruppe av intermediære lesjoner med spesifikke mutasjoner og histologisk utseende. Disse inkluderer BAP1 mutert melanocytom, pigmentert epiteloid melanocytom, WNT mutert dyp penetrerende/pleksiformt melanocytom, Spitz melanocytom (atypisk Spitz nevus), og MITF aktivert melanocytiske lesjoner. Melanomutvikling i disse lesjoner viser de samme relevante mutasjoner, sammen med flere histologiske trekk som trekker i malign retning, deriblant mitotisk aktivitet og pleomorfisme (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2025).

Ved melanom av superfisiell spredningstype har epidermis varierende tykkelse, men den er ikke atrofisk. Her sees vekst av oftest epiteloide, atypiske melanocytter langs basallaget, dels som større og mindre, konfluerende reder, dels også med lineær vekst. I tillegg sees pagetoid vekst av atypiske melanocytter oppover i epidermis, helt opp i granulærcelle­laget. In situ-komponenten finnes utenfor den invasive del av tumor, enten utbredt hele veien rundt denne, eller bare som et asymmetrisk fokus. Det er viktig for korrekt klassifikasjon at tumor fjernes in toto.

Ved nodulært melanom er det ingen primær vekst av tumorceller i epidermis til siden for den invasive del av tumor, selv om en kan se sekundær innvekst i epitelet over tumor eller i kanten av denne. Epidermal affeksjon kan mangle helt.

Ved lentigo maligna er epidermis tynn og atrofisk, og det skal være tydelig tegn på aktinisk skade av bindevevet i underliggende dermis (solar elastose). Det sees en overveiende lineær, enlaget eller flerlaget vekst av atypiske epiteloide eller spolformede melanocytter langs basallaget av epidermis og øvre del av hårfolliklene, og enkelte reder kan sees.

Ved akralt melanom har epidermis preg av regionen (fotsåle/håndflate, tå/finger, subungualt), det vil si at den er tykk med forlengede retelister. Epidermis viser en kontinuerlig vekst av atypiske melanocytter, stedvis med rededannelse, som ofte er uskarpt avgrenset, dyskohesive og horisontalt orientert i forhold til epidermis. Vekst av atypiske melanocytter til høyere epidermallag (pagatoid vekst) befinner seg som regel langs hudrygger, svarende til pigmenteringsmønster. Dette er i motsetning til akrale nevi hvor pagatoid vekst sees langs furene. Av den grunn, biopsitakning perpendikulært for hudrygger og furer er essensielt for å skille mellom akrale nevi og melanomer histologisk (Nakamura et al., 2018).

En subgruppe av akralt melanom er subungualt melanom; en sjelden type som oppstår i neglematrix og sprer seg horisontalt til negleplate, neglefold og hyponykium, og vertikalt i dermis som melanomer i andre anatomisk lokalisering. Histologisk undersøkelse viser kontinuerlig voksende atypiske melanocytter lentiginøst (Littleton et al., 2019).

Den invasive del av melanomet kan variere betydelig i utseende, både avhengig av subtype og innenfor hver subtype. Det kan være diffus eller knutet vekst av tumorceller, og disse kan være epiteloide eller spolformede, små eller store, av og til flerkjernede. Uvanlige celletyper kan sees, som signetringceller og formasjoner som ligner kjertler, og kar kan også forekomme. Cellene kan inneholde tydelig melaninpigment eller mangle dette (amelanotisk melanom). Det siste gjelder særlig nodulære melanomer. Desmoplastisk melanom er en variant av spolcellet melanom som alltid er i vertikal vekstfase (se nedenfor) og ofte amelanotisk. Tumor kan utgå fra lentigo maligna, og finnes særlig på hode og hals hos eldre. Det sees dyp og diffus (ofte neurotrop) infiltrasjon i et cellerikt, fibrøst stroma, og dette krever særlig stor eksisjonsbredde. Desmoplastisk melanom har vist høy respons ved PD-1 hemmer behandling som kan spare pasienten fra omfattende kirurgi (Eroglu et al., 2018).

Hvis det dermale tumorvevet ikke henger tydelig fast på undersiden av epidermis, og især hvis man samtidig ikke finner noen epidermal tumorkomponent, bør patologen vurdere mulighet for melanommetastase. Klinisk korrelat er nødvendig for å komme frem til riktig diagnose. Hvis man i en slik situasjon heller ikke finner sikkert melaninpigment, bør det utføres immunhistokjemisk undersøkelse for å avgjøre at det foreligger en melanocytt-derivert tumor. Andre tilstander, som funn av regressive forandringer superfisielt i dermis, kan representere regresjon i en primærtumor, og bør derfor ikke feiltolkes som metastase. Det samme gjelder andre type «sjeldnere» melanomer f.eks. melanomer i blå- eller kongenitte nevi som vanligvis mangler epidermal komponent.

Histologisk informasjon er viktig for behandling og videre vurdering av melanompasienter. Mengde tumorvev gir informasjon om forventet prognose, hvor de viktigste variablene i henhold til siste TNM-klassifikasjon (Amin et al., 2017) er tumortykkelse og ulcerasjon, men infiltrasjonsdybde etter Clark, mitosetall og andre forhold bør også vurderes og rapporteres (se nedenfor).

I siste utgave av TNM-klassifikasjonen (Amin et al., 2017) foreligger det visse endringer når det gjelder hvilke patologivariable som kreves for pTNM-kategorisering i forhold til tidligere. Clark’s infiltrasjonsnivå er så og si ute av klassifikasjonen. Infiltrasjonsdybde og ulcerasjon har erstattet mitosetall som grunnlag for subkategorisering av pT1 (Gershenwald et al., 2017a; Keung et al., 2018).

Dette betyr ikke at Clark’s nivå og andre patologivariable ikke har verdi og ikke skal rapporteres (se nærmere omtale under punkt 2, infiltrasjonsdybde, under (ad modum Clark)).

1. Tumortykkelse (ad modum Breslow)

Tumortykkelse regnes fortsatt for å være den viktigste histologiske enkeltfaktor. Denne måles (helst med mikrometer montert i mikroskopet) som vertikal avstand fra toppen av granulær­celle­laget til den dypeste dermale (invasive) tumorcelle, og angis i millimeter med én desimal. Satellitter i dermis skal ikke inkluderes, men skal benevnes som egen parameter som gir direkte N1c status (Gershenwald et al., 2017a). Ved ulcerasjon skal det måles fra bunnen av ulcerasjonen. Grenselagsutbredelse langs hårfollikler skal ikke regnes med. Vurderingen av tumortyk­kelse er ofte usikker/umulig når det foreligger regressive forandringer i tumor; en kan her angi to mål, ett medregnet regressiv sone. Det kan også være problematisk å vurdere tykkelse dersom man har en antatt benign komponent i tillegg og grensen mellom de to ikke er distinkt. Ved stor usikkerhet bør dette drøftes, og man kan i tillegg til tumormål angi maksimal tykkelse.

2. Infiltrasjonsdybde (ad modum Clark)

• Nivå 1: Kun intraepidermal vekst (in situ).
• Nivå 2: Infiltrasjon i øvre papillære del av dermis.
• Nivå 3: Den infiltrerende vekst utfyller hele den papillære dermis som er fortykket.
  Karpleksus på grensen til underliggende retikulære dermis presses nedover.
• Nivå 4: Infiltrasjon ned i retikulære dermis.
• Nivå 5: Infiltrasjon ned i subkutant fettvev.

Patologen skal tilse at de fremstilte histologiske snitt er representative for tumors vekstmåte og utbredelse, forutsatt at hele tumor er sendt inn. Snittene skal omfatte området med dypest infiltrasjon; som oftest er fornuftig å støpe hele tumor. Hvis det foreligger et in situ-melanom (nivå 1), er det ingen fare for metastasering. Stort sett forverres pasientens prognose med økende dybdevekst av tumor. I tillegg vil tykkelse av hudens ulike lag variere etter lokalisasjon, og dette tilsier at både Breslow og Clark bør rapporteres.

Det er fortsatt slik at ved polyppøse melanomer og ved dype ulcerasjoner kan det foreligge et misforhold mellom Breslow og Clark, og det er i slike situasjoner viktig at begge parameterne oppgis. Melanom som oppstår i follikkelepitel med infiltrasjon ned til subkutant fettvev regnes ikke som nivå 5.

3. Tumors vekstfase

Melanomer gjennomgår forskjellige vekstfaser under sin utvikling (Clark et al., 1989). Melanomer i horisontal (radial) vekstfase regnes for å være «lavgradig» maligne med et svært lite metastaseringspotensial. Melanomer i vertikal vekstfase må oppfattes som mer «høygradig» maligne med økt risiko for metastasering.

Det er særlig viktig å vurdere vekstfase ved tynne melanomer (<1.5 mm, Clark’s nivå 2–3) med en relativt begrenset invasiv komponent, da lesjoner i vertikal vekstfase har forventet dårligere prognose enn tilsvarende tykke melanom i horisontal vekstfase.

Ved vertikal vekstfase finnes større reder og dominante knuter, og tumorcelle-aggregatene skal være større enn det største epidermale redet. Funn av dermale mitoser (i sikre tumorceller) indikerer vertikal vekstfase. Disse forand­ringene kan være fokale. Man må være oppmerksom på at vertikal vekstfase kan ses ved melanomer helt ned til 0,5 mm i tykkelse.

I tilfeller der man f.eks. har stilt diagnosen «Superfisielt spredende melanom, tykkelse 0,7 mm», bør det derfor i beskrivelsen presiseres om det histologiske bildet indikerer horisontal eller vertikal vekstfase.

4. Ulcerasjon

Uavhengig av tumortykkelse, er ulcerasjon forbundet med dårligere prognose og anvendes i TNM-klassifiseringen for subklassifisering av T1-4. Ulcerasjon foreligger ved: defekt gjennom hele epidermis, inkludert stratum corneum og basalmembranen, og tilstedeværelse av reaksjon i sårflaten som fibrin og granulocytter.

5. Mitosetall

I henhold til siste utgave av TNM-klassifikasjonen (Amin et al., 2017) anbefales det at mitose­tall angis ved alle primære melanomer. Mitosetall er derimot ikke lenger obligat for subklassi­fisering av pT1. Kategori pT1 (tykkelse <1.0 mm) inndeles i pT1a ved manglende ulcerasjon og tykkelse < 0,8 mm; pT1b foreligger ved enten ulcerasjon uavhengig av infiltrasjonsdybde, eller infiltrasjonsdybde > 0,8 mm < 1,0 mm.

Vurdering av mitosetall: Området i den dermale (invasive) tumorkomponenten med mest mitotisk aktivitet identifiseres («hot spot»). Deretter telles et antall synsfelt (x400) som i sum minst svarer til 1 mm² (synsfelt legges «kant-i-kant»). Dette området er ofte ved basis av tumor. Dersom en ikke finner noe «hot spot», anbefales det at man finner et synsfelt med minst 1 mitose og velger dette som startpunkt for deretter å legge til tilstrekkelig antall synsfelt (for minst 1 mm²). Mitosetallet regnes deretter ut som mitoser/mm². Synsfeltet som benyttes skal måles for hvert mikroskop slik at nøyaktig utregning gjøres (slik som praksis er for mitosetelling i forbindelse med gradering av mammakarsinomer).

Dersom den invasive komponent er mindre enn 1 mm² i areal, kan en velge å angi antall observerte mitoser og angi dette som et minimumstall per 1 mm², eller alternativt kan en angi om mitoser er til stede eller ikke. I slike tilfeller kan en også fremstille flere parallelle snitt fra tumorblokken.

6. Andre faktorer ved primærtumor

Histologisk type

I henhold til tradisjonell klassifikasjon av melanomer gir tumortypen i seg selv ingen selvstendig informasjon om pasientens prognose. Imidlertid vil nodulære melanomer ofte være relativt tykke med ulcerert overflate, og dermed er denne typen knyttet til en dårligere prognose. Det motsatte er tilfellet ved f.eks. lentigo maligna melanom, som vanligvis utvikler seg fra lentigo maligna over lang tid og derfor gjennomgående er tynne. Histologisk type har også epidemiologisk interesse og registreres i Nasjonalt kvalitetsregister for melanom(Kreftregisteret, 2022).

Karinnvekst

Denne variabel er i en rekke studier vist å ha prognostisk betydning og bør derfor registreres.

Lymfocyttinvasjon (Tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL))

Dette er også vist å ha prognostisk betydning og bør derfor kommenteres i beskrivelsen. Det er viktig at det er tumorinfiltrerende lymfocytter som skal vurderes og ikke peritumoral lymfocyttær betennelse (Edge et al., 2010a; Mihm et al., 2015).

En rekke andre histologiske variable og tumorbiologiske markører er studert i melanomer, og en del av disse har prognostisk betydning. Tilstedeværelse av nekrose og regresjon bør beskrives. Funn av neurotropisme (tumorvekst langs nerver) bør rapporteres da dette kan ha direkte betydning for kirurgisk behandling.

Mikrosatellitter

Defineres som en lokal melanommetastase som ikke er klinisk erkjennelig. Histologisk fremstår som en ansamling av maligne melanocytter adskilt fra hovedtumor med upåfallende stroma (dvs. uten fibrose eller inflammasjon). I følge den siste TNM klassifisering (Amin et al., 2017), er det ikke lenge minstekrav for avstand fra hovedlesjonen (men generelt innen 2 cm), heller ikke krav for minstestørrelse på ansamling. Mikrosatellitter kan sees i dermis, subkutant fettvev, eller dypere. For å verifisere om ansamlinger er reelt adskilt fra tumor, anbefales nedskjæring av representativt snitt (Gershenwald et al., 2017a) . Tilstedeværelse av mikrosatelitter endrer N status til N1c.

In-transit metastaser

Dette er tumorreder eller knuter i hud eller underhud, hvor avstand fra primærtumor er mer enn 2 cm, men innenfor området til regionale lymfeknuter. Tilstedeværelse av in-transit metastaser endrer N status til N1c.

For flere detaljer vises det til «Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster» (Den norske patalogforening, 2016), nyere tekstbøker, TNM-klassifikasjonen (Amin et al., 2017) og originallitteratur.

7. Lymfeknuter