Generelt anbefales at man ved progresjon på irinotekanholdig kombinasjonsbehandling endrer til oksaliplatinholdig kombinasjonsbehandling, og vice versa (Tournigand et al., 2004b). Ved progresjon på monoterapi med 5-FU eller kapecitabin kan kombinasjonsbehandling vurderes i 2. linje dersom pasienten er i god allmenntilstand (ECOG 0-1). Redusert allmenntilstand er hovedårsaken til at pasientene ikke starter andrelinjebehandling, og denne gruppen har meget kort forventet levetid.

Effekten av bevacizumab i andrelinje i kombinasjon med oksaliplatinbasert regime gir økt median overlevelse på 2,1 md. (Giantonio et al., 2007). Bruk av EGFR-hemmer som andrelinjebehandling etter initial kombinasjonskjemoterapi har ikke vist statistisk signifikant økning i totaloverlevelse, men forlenget progresjonsfri overlevelse og høyere responsrate. Bruk av bevacizumab i andrelinje etter progresjon på førstelinje ga en signifikant, men liten økning på 1,4 md. i median overlevelse og dette anbefales vanligvis ikke.

Ved MSI/dMMR er det ikke avklart hva som er beste 2. linjebehandling etter immunsjekkpunkthemmer. Kombinasjonskjemoterapi eventuelt i kombinasjon med antistoff bør vurderes (evidensgrad C). Ved BRAF-mutasjon bør kombinasjonsbehandling med enkorafenib/cetuksimab vurderes, hvilket støttes av en nylig publisert retrospektiv studie. For pasienter som mottok kjemoterapi i første linje har andrelinje med nivolumab + ipilimumab vist langvarig respons og overlevelse i en ikke-randomisert studie (Ambrosini et al., 2024; Overman et al., 2018). Dersom immunterapi ikke er gitt i førstelinje, anbefales kombinasjonsbehandling med nivolumab + ipilumumab, alternativt pembrolizumab monoterapi.

Ved BRAFV600E-mutasjon og progresjon på kjemoterapi, er det dokumentert 26 vs. 2 % responsrate og forlenget overlevelse (9,0 vs. 5,4 md.) ved behandling med BRAF-hemmeren enkorafenib, MEK-hemmeren binimtinib, og EGFR-hemmeren cetuksimab, sammenlignet med irinotekan og cetuksimab (Kopetz et al., 2019). Subgruppeanalyser tyder imidlertid på lik effekt av dublett uten MEK-hemmer, og behandling med enkorafenib og cetuksimab anbefales.

Anbefaling – andrelinjebehandling

• Ved svikt på irinotekanholdig regime i førstelinje, anbefales oksaliplatinholdig regime i andrelinje (evidensgrad A).
• Ved svikt på oksaliplatinholdig regime i førstelinje anbefales irinotekanholdig regime i andrelinje (evidensgrad A).
• Ved progresjon på monoterapi 5-FU/kapecitabin i førstelinje kan kombinasjonskjemoterapi være aktuelt som andrelinjebehandling dersom pasienten er i god allmenntilstand (ECOG 0–1) (evidensgrad B).
• Dersom EGFR-hemmer er gitt i førstelinje kan bevacizumab i andrelinje vurderes (evidensgrad B).
• Dersom bevacizumab er gitt i førstelinje, kan EGFR-hemmer vurderes ved RAS/BRAF villtype i andrelinje.
• Ved BRAF-mutasjon, hvor det ikke er gitt BRAF-hemmer i førstelinje, anbefales kombinasjonsbehandling med enkorafenib og cetuksimab.
• Ved MSI/dMMR, BRAF villtype og progresjon på immunsjekkpunkthemmer bør kjemoterapi ev. kombinert med antistoff gis. Dersom det er gitt kjemoterapi i førstelinje anbefales nivolumab + ipilimumab, eventuelt pembrolizumab alene (evidensgrad B).