Orofarynks strekker seg fra bløte gane til tungebenet og kommuniserer med munnhule fortil, nasofarynks oppad, hypofarynks og supraglottisk larynks nedad.

ICD 10 har følgende koder for de respektive lokalisasjoner i orofarynks:

Orofarynks drenerer til de jugulodigastriske knuter (nivå II) .Tonsilleregionen, faryngeale del av bløte gane, laterale og posteriøre vegger av farynks og tungebasis drenerer også til retrofaryngeale og parafaryngeale lymfeknuter. Den prosentvise fordelingen av lymfeknutemetaster ved kreft i orofarynx (Candela et al., 1990) er vist i Figur 17.3.

I 2023 var det ifølge Kreftregisteret 285 nye tilfeller av kreft i orofarynks. Orofarynkskreft utgjør nå ca. 35 % av all hode/hals-kreft, med mann/kvinne ratio på 3,4 (2019-23) (Larsen, 2024).

For orofarynkskreft er den aldersjusterte insidensrate for menn i perioden 2017-21 6,6 per 100 000, mot 1,9 i perioden 1987-91. Tilsvarende tall for kvinner er 2,2 og 0,6 (Larønningen et al., 2017).

Orofaryngealt plateepitelkarsinom (OPC) er en av de raskest økende kreftformene i den vestlige verden. Økningen er hovedsakelig forårsaket av infeksjon med humant papillomavirus (HPV) og er forventet å fortsette inntil man ser effekten av HPV-vaksinering i befolkningen (Lechner et al., 2022).

HPV-positive (HPV⁺) og HPV-negative (HPV^–) OPC er to distinkte entiteter både på klinisk og molekylært nivå. I TNM 8 (Brierley et al., 2017) skiller man mellom HPV⁺ og HPV^– med egen stadieinndeling basert på markøren p16 (Amin et al., 2017). Skillet er basert på epidemiologisk litteratur som fant stor forskjell i prognose mellom HPV⁺ og HPV^– svulster (Lydiatt et al., 2017; O'Sullivan et al., 2016). HPV+ orofaryngealt plateepitelkarsinom har svært god prognose med 3 års overlevelse på ca 80 % for hele gruppen og over 90 % i lavrisikogruppen (Ang et al., 2010b).

Ca. 20% av plateepitelkarsinom i oropharynx er i Norge pr. i dag ikke relatert til HPV. Disse har samme etiologi og klinisk profil som plateepitelkarsinom i andre lokalisasjoner i ØNH-gebetet. For omtale av patologi når det gielder plateepitelkarcinom generelt, se kapittel 8.

Rundt 90 % av HPV-relaterte plateepitelkarsinom i oropharynx er knyttet til type 16. Andre typer (18, 33, 52) kan forekomme, men variasjonen er mindre enn ved kreft i livmorhals. HPV-indusert karsinogenese baseres på de to onkoproteinene; E6 og E7 som leder til degradering av p53 og inaktivering av pRb-proteinet, hvilket fører til høy ekspresjon av p16. Plateepitelkarsinom som ikke er HPV relatert har gjerne utslokket ekspresjon av p16 da tumorsuppressorgenet MTS1 er slått ut. HPV-drevet plateepitelkarsinom har i sin vanligste form basaloid og ikke-keratiniserende morfologi. Betegnelsen «lite differensiert» bør unngås da det kan hentyde mot en svulst med dårligere prognose. Tumor oppstår helst i områdene av oropharynx med lymfepitel, dvs tungerot og tonsiller. Dette spesielle epitelet har ufullstendig og fragmentarisk basalmembran, og man regner ikke med noe preinvasivt stadium. Av den grunn bør man ikke bruke betegnelsen «carcinoma in situ» selv ved små foci av HPV-relatert plateepitelkarcinom.

Ikke sjelden debuterer sykdommen med metastase på halsen. Primærtumor avdekkes relativt ofte i blinde biopsier fra tungebasis / tonsiller.

Testing for tumor humant papillomavirus (HPV) gjøres som del av utredningen selv om det foreløpig ikke har noen konsekvens for behandlingen (p16 immunhistokjemisk undersøkelse eller PCR DNA HPV test) (Grégoire et al., 2022; Lechner et al., 2022). En liten andel av pasientene har diskordant uttrykk av p16 og HPV (P16-/HPV+ (3,8%) el P16+/HPV -(5.4%) (Mehanna et al., 2023) prognostisk legger de seg mellom de “dobbelt positive” og komplett negative. I klinisk praksis brukes immunhistokjemisk undersøkelse av p16, mens dobbel testing anbefales i studier.

TNM-klassifikasjon

Tabell 17.2 TNM klassifikasjon for P16 negative og P16 positive tumores

P-16 negative tumores

T-kategori

N-kategori

Lik standard N for HPV neg tumores /met (tabell 7.1)

M-kategori

Gjengitt med tillatelse, Brierley et al. (2017).

Stadieinndeling p-16 negative

P-16 positive tumores

T-kategori

N-kategori

M-kategori

Gjengitt med tillatelse etter Brierley et al. (2017).

Stadieinndeling p-16 positive

Gjengitt med tillatelse etter Brierley et al. (2017).

Utfordringen i klinisk praksis er at standard behandling av pasienter med orofaryngealt plateepitelkarsinom bygger på studier hvor pasientene er klassifisert etter TNM 7 og fikk behandling uavhengig av p16 status (Grégoire et al., 2022; Lechner et al., 2022).

I TNM8-klassifikasjonen vil de fleste P16 positive pasientene klassifiseres som stadium I eller II som tidligere ville vært stadium III/IV. Skillet på omfang av onkologisk behandling har tradisjonelt gått mellom TNM7-stadium lokal (Stadium I – II) og lokalavansert (Stadium III - IV), hvor sistnevnte skal ha mer omfattende behandling (som for eksempel konkomitant Cisplatin). Vi kan derfor foreløpig ikke bruke TNM8-stadieinndeling til å selektere pasienter til onkologisk behandling.

Imidlertid pågår det flere studier som klassifiserer pasientene i henhold til TNM8 og det forventes at resultater fra disse studiene kan endre klinisk praksis i løpet av de neste årene.

Behandling av orofaryngealt plateepitelcarcinom deles dermed fortsatt opp i behandling av lokal og lokalavansert sykdom i henhold til TNM7 klassifikasjon.

Behandling av lokal sykdom

Ved lokal sykdom (T1-T2N0M0) anbefales en behandlingsmodalitet. I Norge brukes hovedsakelig strålebehandling alene. Strålebehandlingen gis som 2 Gy x 34 til 68 Gy med 6 fraksjoner per uke (5.5 ukers behandling). Ved lokal sykdom er det ikke vist effekt av konkomitant kjemoterapi (Pignon et al., 2009).

Primær transoral kirurgi av mindre svulster, med samtidig lymfeknutedisseksjon, vurderes på basis av lokalisasjon og kirurgens erfaring. Ved de norske sentra vil dette med dagens utstyr og erfaring hovedsakelig begrense seg til T1-svulster (< 2 cm). T1-2 svulster kan opereres transoralt, supplert med lymfeknutedisseksjon.

Foreliggende data tilsier at primær robotkirurgi ved T1-2N0-2, etterfulgt av eventuell adjuvant behandling basert på patologifunn, er likeverdig med primært kurativt rettet stråleterapi hva angår overlevelse og bivirkninger (Nichols et al., 2024).

Behandling av lokalavansert sykdom

Vi anbefaler lett akselerert strålebehandling med 6 fraksjoner i uken basert på randomiserte studier og metaanalyser som har vist bedre lokal kontroll og overlevelse ved endret fraksjonering. Det gjelder først og fremst ved hyperfraksjonert behandling sammenlignet med konvensjonell fraksjonering, men også ved akselerert behandling (Bourhis et al., 2006; Lacas et al., 2017).

Effekten av endret fraksjonering forsvinner i stor grad når behandlingen gis med konkomitant kjemoterapi (3 kurer /7 uker) (Pignon et al., 2000; Pignon et al., 2009) og metaanlayse (Lacas et al., 2017), men bare ca 60 % av pasienter klarer å gjennomføre tre kurer med cisplatin 100mg/m². RTOG 0129 etablerte lett akselerert terapi sammen med 2 kurer cisplatin som ekvipotent med 7u/ 3 kurer (Ang et al., 2010a; Nguyen-Tan et al., 2014).

Det er fortsatt omdiskutert om man kan oppnå ytterligere effekt ved å kombinere hyperfraksjonering med kjemoterapi (Petit et al., 2021) men denne kombinasjonen er toksisk.

I tråd med det ovenstående anbefales akselerert behandling (6 fraksjoner per uke, total behandlingstid 5.5-6 uker) med cisplatin enten 6 ukentlig kurer 40 mg/m² eller to kurer 100 mg/m² med 3 ukers mellomrom. Det er lang tradisjon i Norden for ukentlig cisplatin 40mg/m² med maks dose 70mg iv. selv om det er suboptimal evidens uten randomiserte fase III i primærsetting.

For yngre pasienter som ikke kan motta cisplatin kan man vurdere primær kurativ stråleterapi alene gitt hyperfraksjonert med økt totaldose, akselerert behandling alene, eller med cetuximab ukentlig (Bonner et al., 2006).

Man må alltid vurdere om kurativ tilnærming er egnet dersom pasienten har redusert funksjonsnivå, høy alder, betydelig komorbiditet og/eller skrøpelighet (se eget avsnitt i kapittel 9). Skrøpelige eldre (>65-70 år), og eldre i WHO/ECOG status 2, bør ikke ha konkomitant kjemoterapi ved lokalavansert sykdom, men tilbys akselerert stråleterapi alene dersom kurativ tilnærming er realistisk. Det er ikke grunnlag for å erstatte cisplatin med cetuximab i denne pasientgruppen (se kap 9).

Spesielt ved behandling av P16+ svulster

Grunnet god prognose ved HPV+/ p16 + og relativt høy langtidstoksisitet etter primærbehandling er det nærliggende å redusere behandlingsintensiteten for denne gruppen. Det pågår studier som ser på muligheter for å de-eskalere behandlingen med endring av kjemoterapi, reduksjon av stråledose eller ved å erstatte stråling med kirurgi (TOS/TORS). Foreløpig er det tidlige data (fase II) med relativt kort oppfølging. En utfordring er at gruppeinndelingen i studiene (lav vs høy risiko) ikke holdes konsistente eller gjenspeiler TNM-klassifikasjonen direkte.

En studie av Ferris et al 2021 viste at kirurgi, TOS/TORS, var sidestilt med primær strålebehandling for lav-risiko p16+ orofaryngealt plateepitelcarcinom (Ferris et al., 2022). Studien viste også gode resultater av TOS/TORS med redusert dose postoperativ strålebehandling (50Gy) til pasienter med intermediær risiko. To senere (fase II) studier har ikke bekreftet reduserte bivirkninger på sikt (Nichols et al., 2022; Palma et al., 2022). Slik behandling bør derfor foreløpig gis i rammen av kliniske studier og ikke som standard.

Det er publisert to randomiserte fase III studier hvor cisplatin er erstattet med cetuximab (Gillison et al., 2019; Mehanna et al., 2019). Begge studiene kom ut negativt, dvs. i klar favør av standardbehandling med cisplatin. Videre utprøving av de-eskaleringsstrategier må skje i rammen av fase III kliniske studier.

HPV vaksine er innført som en del av barnevaksinasjonsprogrammet for jenter og gutter. Det er ikke er dokumentasjon for hverken re-vaksinering eller pårørende vaksinering.