Clostridioides (Clostridium) difficile infeksjon

Diaretilstand med samtidig positivt funn av Clostridioides difficile (C.difficile) toksin i avføringsprøve.

C.difficile er en gram positiv anaerob stavbakterie som kan forekomme normalt i tarmen. Finnes i to hovedformer, en toksinproduserende form (toksin A og B) som kan gi diare, og en apatogen ikke-toksinproduserende form. Bruk av antibiotika forskyver balansen i tarmens normalflora, og kan gi overvekst av toksinproduserende C. difficile. C.difficile infeksjon (CDI) oppstår oftest 4-10 dager etter seponering av antibiotika, men kan sees opptil tre måneder etter avsluttet behandling.

Risikofaktorer CDI

Bruk av antibiotika (spesielt kefalosporiner, kinoloner, klindamycin, amino-penicilliner), cytostatika, immunsvikt, alvorlig komorbiditet, kronisk tarmsykdom, langvarig institusjonsopphold, kirurgiske prosedyrer.

Økt risiko for alvorlig CDI: Alder >65 år, tidligere CDI og annen ko-morbiditet (særlig nyresykdom).

Symptomer og funn ved mild/moderat infeksjon

• Magesmerter
• Diare: ≥3 tømninger/24 timer UTEN bruk av laksantia
• Abdomen: diffust palpasjonsøm og ofte utspilt
• Feces: suppetynn, illeluktende, ofte grønnlige flak på overflaten, iblant blodig

Symptomer og funn ved alvorlig/fulminant infeksjon

• Uttalt inflammasjon (Lpk > 15, CRP > 150, albumin < 30, feber > 38,5)
• Nyoppstått nyresvikt (kreatinin > 130 eller økning >50%, urinstoff >15)
• Tegn til alvorlig kolitt (hypotensjon/sjokk, laktat >2.2, sterke buksmerter, ileus, kolondilatasjon >6 cm og inflammasjon i parakolisk fettvev ved CT, pseudomembranøs kolitt ved endoskopi)
• OBS: hypervirulente stammer, vesentlig påvist utenlands, gir særlig alvorlige sykdomsbilder.
• OBS: noen pasienter med alvorlig CDI innlegges med lite diaré, men bilde av sepsis/septisk sjokk

• Blodprøver: Hb, CRP, leucocytter m/diff, elektrolytter, albumin, syre/base, laktat
• C. difficile toksinpåvisning - påvisning av toksin (A og/eller B) i avføring.
• Feces sendes i steril beholder uten tilsetning til MIKA
• Høy sensitivitet og spesifisitet ( >95%). Nok med en prøve.
• C. difficile toxin hurtigtest (sensitivitet 86%) kan utføres ved infeksjonsmedisinsk laboratorium (KIS lab), se Hurtigtester og fargemetoder . Erstatter ikke prøve sendt til MIKA (punkt over)
• Dyrkning av C. difficile : Gjøres ikke som del av diagnostikk, men positive toksin tester sendes rutinemessig til dyrkning for ribotyping som del av utbruddsovervåkning.
• Kontrollprøve etter behandling skal IKKE utføres pga toksin test kan være positiv i flere måneder etter gjennomgått behandling
• Ved mistanke om residiv: C. difficile toksin test utføres. Positiv test videresendes til dyrkning for epidemiologisk overvåkning.
• Nedre endoskopi (sigmoidoskopi/coloskopi) utføres ved tvil og diagnose. Kan påvise klassiske pseudomembraner. Vurder samtidig innsettelse av fekal mikrobiotatransplantasjon (FMT) via endoskopet.

Generell tiltak

• Seponer annet antibiotikum dersom mulig.
• Ved mild sykdom og liten risiko for residiv observeres tilstanden 2-3 dager uten behandling rettet mot CDI.
• Overgang til mindre toksindrivende antibiotikum dersom nødvendig med behandling av annen infeksjon.
• Avvent svar på toksin-test før oppstart empirisk behandling ved mild eller moderat sykdom. Ved ustabil pasient eller fulminant kolitt startes behandling på klinisk mistanke.
• Klinisk stabile pasienter med positiv toxin test uten tegn til pågående diare skal IKKE behandles da asymptomatisk bærerskap av difficile er vanlig.
• Væske, elektrolytter, analgetika. Seponer protonpumpehemmere (PPI) dersom mulig.
• Vurder inklusjon i studien COLONIZE ved førstegangs CDI med positiv toksin test (studie tlf 91805584)
• Ved valg av behandling vektlegges risiko for residiv.

Antibiotikavalg ved mild/moderat CDI

• Vankomycin kapsler PO 125 mg x 4 i 10 dager (alltid per oralt)
  • førstevalg til alle sykehusinnlagte pasienter (mild, moderat og alvorlig kolitt)
  • 75-90% helbredelse ved førstegangsinfeksjon
• Fidaksomicin (Dificlir ®), 200 mg x 2 PO, har lik kurasjonsrate som vankomycin, men bedre for å forhindre residiv. Grunnet høy pris anses det mindre aktuelt ved primær CDI, men vurderes ved høy risiko for residiv.
• Metronidazol tbl 500 mg x 3 i 10 dager kan vurderes ved lette symptomer ved poliklinisk oppfølging eller i allmennpraksis, hos pasienter < 65 år og IKKE risikopasient for residiv og utvikling av alvorlig kolitt. Ved manglende effekt etter 4-5 dagers behandling vurder overgang til vankomycin

• Dersom pasient må ha antibiotika for annen infeksjon samtidig gis behandling mot C. difficile inntil 1 uke etter avsluttet antibiotikakur.

Antibiotikavalg ved alvorlig/fulminant CDI

• Vankomycin kapsler 500 mg x 4 PO eller som infusjonsløsning i 100 ml NaCl x 4 enten via gastrisk sonde eller via klyster/sigmoidoskopi/koloskopi. Tillegg av Metronidazol 500 mg x 3 IV (ladningsdose 1,5 g x 1 IV) vurderes. Obs systemisk absorpsjon vancomycin ved alvorlig kolitt, utfør måling serum-vankomycin.
• Tillegg med tigecyklin 50 mg x 2 IV (ladningsdose 100 mg) vurderes ved forverring ved alvorlig refraktær sykdom (svak dokumentasjon).
• Etabler tidlig kontakt med gastrokirurg, vurder subtotal kolektomi

Behandling av refraktær CDI

• Refraktær CDI: persisterende diare/kolitt uten effekt av initiale antibiotikabehandling når annen årsak til diare er utelukket (IBS, IBD, non-CDI antibiotika-assosiert diare).
• Fidaksomicin - kan vurderes ved difficile dersom manglende bedring 3-5 dager etter oppstart vankomycin.
• FMT (se under) vurderes ved behandling av refraktær alvorlig CDI uten respons på initial antibiotikabehandling, men begrenset dokumentasjon.

• FMT behandling kan gjentas ved manglende effekt ved første FMT behandling.
• Kirurgi med kolektomi kan bli nødvendig hvis andre tiltak ikke har ønsket effekt.
• Vurder annen årsak til diare dersom manglende respons på behandling

Definisjon residiv: Nye symptomer oftest innen åtte uker OG symptomfri periode etter siste behandling. Forekommer hos 15-30 % ved metronidazol og vankomycin, 15% ved fidaksomicin.

Risikopasienter for residiv: alder >65 år, vedvarende antibiotikabehandling, tidligere residiv, tidligere alvorlig kolitt, uttalt ko-morbiditet, immunsvikt.

Antibiotikabehandling ved residiv (forsøk en av følgende)

• Vankomycin i 10 dager med a) påfølgende avtrappende vankomycin dose over flere uker (se tabell under), eller b) påfølgende pulsbehandling vankomycin 250 mg x 2 i tre påfølgende dager over tre påfølgende uker
• Fidaksomicin (Dificlir ®, 200 mg x 2) vurderes ved residiv etter behandling med vankomycin
• Fekal mikrobiotatransplantasjon (FMT). Etter to kurer med vankomycin (evt. Fidaksomicin) vurderes FMT (se prosedyre under). FMT kan gjentas etter noen dager dersom manglende effekt.

• FMT kan også gis ved førstegangs-residiv dersom alvorlig kolitt første gang eller ved stor risiko for ytterligere residiv.
• Monoklonale anti toxin B antistoffer kan gis i forløpet av behandlingen med vankomycin, særlig hos pasienter med alvorlig sykdom med stor risiko for residiv: (bezlotoxumab) Zinplava 10 mg /kg IV som engangsdose. Bruk bør begrenses grunnet meget dyrt, og fidaksomicin bør benyttes før bruk av Zinplava: Forsiktighet ved hjertesvikt.
• Rifaximin (Xifaxan) (550 mg X 2-3) i 20 dager etter 10 dagers initial vankomycinbehandling er et alternativ til langvarig vankomycin i nedtrappende dose eller pulsbehandling, men obs resistensutvikling.

Tabell. Vankomycin i avtrappende dose

FMT har vist seg overlegen sammenliknet med antibiotikabehandling ved residiv av CDI. Feces fra OUS fecesbank er tilgjengelig på infeksjonsmedisinsk laboratorium (KIS). Feces er fra friske givere, screenet for relevante sykdommer, bærerskap av resistente mikrober og parasitter.

Kontraindikasjoner: alvorlig matvareallergi, pågående antibiotikabehandling, graviditet, sterk immunsvikt (relativ kontraindikasjon). Avhengig av instilleringsmetode: anatomiske hindringer eller kontraindikasjoner mot instilleringsmetoden (for eksempel hiatus hernie for øvre instillering).

Praktisk gjennomføring FMT

• FMT kan gis via klyster, nedre endoskopisk og øvre endoskopisk prosedyre. Metode velges av behandlende lege ut ifra praktisk logistikk og gjennomførbarhet.
• Forbehandling med antibiotika før FMT har svak dokumentasjon. Forbehandling kan utelates dersom behov for rask FMT. Hvis forbehandling: vankomycin 125 mg X 4 PO i 3 dager til den akutte episoden har roet seg. Vankomycin seponeres minimum 24 timer før FMT. Tarmtømming er ikke nødvendig for FMT alene.
• FMT-behandling må avtales med infeksjonsmedisinsk laboratorium (som tiner og forbereder feces) og gastromedisiner (dersom endoskopisk administrering) dagen før installasjon. I akutte situasjoner kan FMT klargjøres samme dag på dagtid (Tlf. INF lab: 27869, evt. Calling 581-19111/Mette Sannes).
• Fra OUS fecesbank leveres en behandling bestående av 50-60 g feces løst opp og silt til 4 x 50 ml sprøyter. Dvs. at en 50 ml sprøyte inneholder 15 g feces.
  • Koloskopi: dersom koloskopi utføres for vurdering av kolitt, kan installasjon av FMT utføres i samme seanse. 4 x 50 ml sprøyte (60 g feces) settes høyt i colon via instrumentkanalen/ev. via spylekateter i kanalen
  • Klyster: benyttes dersom det ikke utføres endoskopisk administrasjon. Klyster kan være aktuelt ved fulminant kolitt. 4 x 50 ml sprøyte (60 g feces) blandes med 200 ml 0,9% saltvann i klysterposen og instilleres via rectumkateter med ballong og leiring av pasienten som i COLONIZE studien (prosedyre ligger på vaktrom INFS1 og INFS2).

• Gastroskopi/jejunalsonde: skopet dypt i duodenum, sonde videre ned via instrumentkanalen. Instillere 2 x 50 ml sprøyte (30 g feces). Ved fare for/mistanke om regurgitasjon kan man vurdere å bare instillere 1 x 50 ml (15 g feces). Pasienter med redusert tarmmotilitet/ventrikkelretensjon/alvorlig reflukssykdom/stort hiatushernie etc. kan ha økt risiko for regurgitasjon.
• FMT behandling anses som trygt, men bivirkninger kan forekomme: abdominale kramper, obstipasjon, diare, feber og tarmperforasjon. Enkelte rapporter om overføring av multiresistente bakterier fra donor, men dette unngås ved screening av donorfeces (utført ved alle donoasjoner ved OUS).

Fekal mikrobiota transplantasjon har vist seg overlegen i forhold til antibiotikabehandling ved residiv av CDI. Det er frossen fæces tilgjengelig på infeksjonsmedisinsk laboratorium (KIS). Feces er donert fra friske givere som er screenet for relevante sykdommer.

Kontraindikasjoner: alvorlig matvareallergi, pågående antibiotikabehandling, sterk immunsvikt (relativ kontraindikasjon).

Praktisk gjennomføring

• Forbehandling med vankomycin 125 mg x 4 PO i noen dager til den akutte episoden har roet seg. Deretter 24 timers antibiotika-pause.
• Instillasjon av fekal mikrobiota til duodenum via øvre endoskopi. Dette avtales med infeksjonsmedisinsk laboratorium (som tiner og forbereder fæces) og gastromedisiner dagen før installasjon. Tlf til inf lab 27869, evt. calling 581-19111 (Mette Sannes).
• Pasienten må være fastende fra kl 24.00 dagen før, kan spise normalt etter gjennomført instillasjonen.
• Prosedyren kan gjentas ved manglende effekt.
• I tilfeller hvor øvre endoskopi ikke er gjennomførbart kan feces instilleres som klyster.
• I tilfeller hvor det gjennomføres koloskopi kan instillasjon av fekal mikrobiota foretas i samme seanse (høyt i colon).

Forebyggende behandling vurderes til risikopasienter med nylig CDI (siste 12 mnd) som trenger antibiotika for en annen infeksjon. Begrenset data med ulike doser i ulike studier: 1. valg: Vankomycin kapsler PO 125 mg x 2, evt. 125 mg x 4. Gis samtidig med annen antibiotikabehandling, og kan forlenges 1 uke etter seponering av annen antibiotika.

Kontaktsmitte så lenge pasienten er innlagt. Enerom. Håndvask mest effektivt, alkoholbasert desinfeksjon dreper ikke sporer. Det skal ikke gjøres kontrollprøver av C.difficile-toksin etter opphør av diaré.

Vankomycin: Pasienter med immunsvikt er forhåndsgodkjent på blåresept. Pasienter uten immunsvikt må ha individuell stønad til Helfo på blåresept

Fidaksomicin: er ikke forhåndsgodkjent på blåresept, må søkes individuell stønad på blåresept til bruk utenfor sykehus. For pasienter med immunsvikt er det krav om å ha forsøkt forhåndsgodkjente legemidler først. Må ha tungtveiende medisinske hensyn for å ikke bruke forhåndsgodkjente legemidler først. Økt risiko for residiv kan være et slikt tungtveiende medisinsk hensyn.

Toksin-produserende stamme hvor dette ikke er påvist og meldt de siste 8 uker, er meldingspliktig. Skriftlig nominativ melding (gruppe A-sykdom) til FHI via https://klinikermelding.fhi.no; husk å sende papirkopi til Bydelsoverlegen (evt til Kommuneoverlegen hvis pasienten bor utenbys), samt å scanne en papirkopi i journalen. Alternativt kan skjema fylles ut i DIPS med papirkopier til MSIS og Bydelsoverlegen (evt til Kommuneoverlegen).