Hyponatremi og SIADH

Hyponatremi er den vanligste elektrolyttforstyrrelsen i klinisk praksis og er assosiert med lengre sykehusopphold, økt morbiditet og mortalitet. Tilstanden oppstår når vanninntaket overskrider nyrenes evne til å skille ut fritt vann og rammer særlig eldre pasienter. Vanligvis presenterer hyponatremi seg som en kronisk tilstand med diffuse symptomer. I tillegg preges det kliniske bildet av den utløsende sykdommer (f.eks. hjertesvikt). Underliggende patologi kan være alvorlig og bør alltid utredes. Som regel er det god tid til utredning, men akutt hyponatremi (< 48 timer) kan føre til livsfarlig hjerneødem som krevet rask korreksjon av natrium. Videre kan for rask korreksjon av kronisk hyponatremi føre til alvorlige komplikasjoner i form av osmotisk demyeliniseringssyndrom (ODS) og korreksjonshastigheten må derfor observeres nøye.

Patofysiologi

Manglende suppresjon av antidiuretisk hormon (ADH) sekresjon/effekt, polydipsi og/eller ernæringssvikt (protein og salt).

Lett og kronisk hyponatremi gir ofte ingen åpenbare symptomer. Ved økende alvorlighetsgrad eller akutt hyponatremi observeres diffuse symptomer som slapphet, uvelhet, kvalme/oppkast, hodepine, svimmelhet, ustøhet, redusert konsentrasjonsevne, hukommelsestap og forvirring. Alvorlige symptomer i form av respirasjonssvikt, kramper og koma gir sterk mistanke om hjerneødem. Barn, premenopausale kvinner, alkoholikere og postoperative pasienter har økt risiko for raskt progresjon fra lette til alvorlige symptomer. Klinisk inndeles gjerne hyponatremi i hypervoleme (hjertesvikt og levercirrhose), hypovoleme (dehydrering) eller normovoleme (SIADH) tilstander.

Generelt

• Anamnese og klinisk undersøkelse med vurdering av pasientens volumstatus:
  • Har pasienten kjent levercirrhose, hjertesvikt? Har det tilkommet vektendring?
  • Er pasienten hypovolem, normovolem eller hypervolem?
    • Funn ved hypovolemi: ortostatisme, takykardi, hypotensjon, tørre slimhinner
    • Funn ved hypervolemi: halsvenestuvning, lungestuvning, acites, perifere ødemer
• Hydrering, ernæring og naturlige funksjoner
  • Estimert væskeinntak per døgn, matinntak, vannlatning, avføring og ev. oppkast.
• Bruker pasienten legemidler som kan gi hyponatremi?
• ADH-stimuli: opplever pasienten smerte, kvalme, stress eller angst?

Blodprøver

CRP, leukocytter, Hb, hematokrit, glukose, natrium, kalium, kreatinin, karbamid, urinsyre, albumin, kortisol, TSH og fritt-T₄. Arteriell blodgass, pro-BNP og lever- galleprøver kan være nyttig ved uklar differensialdiagnostikk. ADH måles ikke rutinemessig. Det må ikke pågå væskeinfusjon i armen der prøven tas.

Effektiv osmolalitet

Det er først og fremst hyponatremi med lav effektiv osmolalitet (hypoton hyponatremi) som er av klinisk betydning. Effektiv osmolalitet regnes enkelt ut med s-natrium og s-glukose eller ved å trekke karbamid og etanol fra målt s-osmolalitet (Formel 3).

Hyperglykemi

Hyperglykemi fører til hyperton hyponatremi som spontant korrigeres når s-glukose normaliseres. Ved s-glukose > 20 mmol/L bør derfor s-natrium korrigeres (Formel 4).

Pseudohyponatremi

Måleartefakt ved hyperlipidemi eller hyperproteinemi (f. eks. intravenøs immunoglobulin behandling, monoklonal gammopati). Pseudohyponatremi er et mindre problem ved bruk av blodgassapparater som måler natrium direke (ione selektive elektroder) enn større instrumenter som måler natrium indirekte.

Urinprøver (spoturin)

Natrium, kalium, osmolalitet. Eventuelt urinsyre og kreatinin til beregning av fraksjonert ekskresjon av urinsyre (Formel 5).

Tolkning av urinprøver

U-osmolalitet ≤ 100 mosmol/kg indikerer supprimert ADH-sekresjon som observeres ved polydipsi og underernæring. U-osmolalitet > 100 mosmol/kg taler derimot for manglende ADH-suppresjon og utløsende årsak må vurderes nærmere med u-natrium. Pasienter med hypovolemi, hjertesvikt eller levercirrhose har vanligvis u-natrium ≤ 30 mmol/L, mens u-natrium > 30 mmol/L er typisk for SIADH. Ved diuretika behandling eller andre årsaker til renalt natrium tap, kan det være utfordrende å skille SIADH fra hypovolemi. Urea og urinsyre er vanligvis lave ved SIADH i motsetning til ved hypovolemi. Fraksjonert ekskresjon av urinsyre (FeUA) > 12 % taler for SIADH (Formel 5). Urinprøver kan med fordel gjentas ved uavklart diagnose eller for å vurdere effekten av behandlingen.

Det bør etterstrebes å ta blodprøver og urinprøver før igangsetting av behandling.

Syndrome of inappropriate ADH secretion (SIADH)

SIADH er en utelukkingsdiagnose og som regel en kronisk tilstand, men akutt debut og forverring forekommer (f. eks. ved økt vanninntak).

Diagnosekriterier:

• Serum- eller plasma-natrium < 137 mmol/L
• Effektiv-osmolalitet < 275 mosmol/kg H₂O
• Urin-osmolalitet > 100 mosmol/kg H₂O
• Normovolemi (fravær av symptomer/tegn på hypo- eller hypervolemi)
• Urin-natrium (spoturin) > 30 mmol/L (ved normal saltinntak)
• Ingen hypotyreose eller binyrebarksvikt.
• Normal nyrefunksjon og ikke bruk av diuretika

Diagnostisk saltvannsbelastningstest

Det kan iblant være vanskelig å skille hypovolem (f. eks. dehydrering) fra normovolem (SIADH) hyponatremi, spesielt når pasienten bruker diuretika som øker natrium utskillelsen i urin. Vi anbefaler da at 1 liter saltvann (NaCl 9 mg/ml) administreres intravenøst i løpet 6-8 timer og at s-natrium kontrolleres hver 2.-4. time under infusjonen. Under normale forhold stiger s-natrium ved hypovolemi, mens den vil falle eller forbli uendret ved SIADH. Ved fallende s-natrium bør testen avsluttes. En stigning i s-natrium på ≥ 5 mmol/L etter endt infusjon regnes som signifikant stigning og taler for hypovolemi. Vær oppmerksom på at pågående væsketap vil kunne føre til manglende s-natrium stigning ved hypovolemi.

Årsaker til SIADH

Listen over potensielle årsaker til SIADH er lang, men kan deles inn i 5 hovedgrupper (Tabell 17). I mange tilfeller forblir årsaken ukjent. Mekanismen(e) bak den enkelte årsak er for det meste dårlig dokumentert, men kan involvere stimulert hypofysær ADH-sekresjonen, ektopisk ADH-sekresjon, eksogent ADH tilskudd eller økt renal ADH-sensitivitet. SIADH-varighet varierer fra noen få dager til en kronisk tilstand avhengig av utløsende årsak og om denne lar seg behandle.

Valg av behandling avhenger av alvorlighetsgrad av hyponatremi og symptomer på hyponatremi. Potensielle utløsende årsaker behandles og legemidler som er assosiert med hyponatremi seponeres om mulig. Det er viktig med forebygging for at pasienten ikke utvikler hyponatremi. Målet er å bli kvitt overskuddsvann og øke s-natrium kontrollert. Det gjør man best ved å behandle underliggende sykdom. Unntaket er ved alvorlige symptomer og mistanke om hjerneødem da s-natrium må økes raskt med konsentrert NaCl uansett årsak til hyponatremi.

Forebygging

• Kontroll av smerte og kvalme
• Unngå hypotone væsker før kirurgi (måle natrium før og etter kirurgi)
• Monitorering av risikopasienter, spesielt de som står på SIADH-assosierte legemidler (1-2 uker etter oppstart av legemiddel, så etter 1-2 måneder)
• Forsiktig med tiazid-diuretika hos eldre ( > 65 år) pasienter

Mistanke om hjerneødem (kramper, koma, respirasjonssvikt)

Infusjon av hyperton NaCl 500 mmol/l (≈ 3 %). Hensikten er å få s-natrium raskt opp slik at det livstruende hjerneødemet avtar, krampene stopper og pasienten kommer til bevissthet. For å oppnå dette aksepterer man rask s-natriumkorreksjon de første timene. Hypertont NaCl 500 mmol/l (≈ 3 %) kan bestilles ved å ta kontakt med sykehusapoteket på OUS, Rikshospitalet (epost: rh.lagerproduksjon@sahf.no) eller via lokal sykehusapotek. Ellers kan dette fremstilles lokalt (se under).

• Behandling med hypertont NaCl: Start med 100 ml bolus (øker s-natrium med 2-4 mmol/L) og fortsett deretter med kontinuerlig infusjon. Infusjonstakten (ml/time) regnes ut ved å gange ønsket s-natrium stigning (mmol/L/time) med pasientens vekt (kg). eks. 70 kg mann og ønsket stigning i s-natrium på 0,5 mmol/L/time: 70 x 0,5 = 35 ml/time. Bolus med 100 ml kan gjentas en eller to ganger med 10 minutters intervall ved forverring eller vedvarende nevrologiske symptomer (se korrosjonshastighet under).

Fremstilling av hyperton NaCl: 200 ml trekkes ut fra 500 ml-pose med NaCl 9 mg/ml. Resterende 300 ml inneholder 46 mmol NaCl. Til dette tilsettes 200 ml NaCl 1 mmol/ml. 500 ml av denne løsningen vil inneholde 246 mmol NaCl (492 mmol/l).

Hypovolemi

Intravenøs NaCl 9 mg/ml infusjon; start med 1 ml/kg/time.

Pågående væsketap må minimeres og erstattes i tillegg (diaré/oppkast/stomi output). Infusjonshastigheten justeres etter regelmessig kontroll av s-natrium slik at s-natrium ikke stiger for raskt. Normalisering av volumstatus fører til suppresjon av ADH frigjøring og dermed utskilling av overskuddsvann som øker korreksjonshastigheten. Manglende effekt til tross for adekvat væsketilskudd - revurder diagnosen: SIADH? Hjertesvikt? Leversvikt?

Hypervolemi

Væskerestriksjon og optimalisert behandling av underliggende sykdom (hjertesvikt, levercirrhose, nyresvikt). Det er per dags dato ikke indikasjon for å behandle hypervolem hyponatremi med ADH -reseptorblokker i Norge.

Tiazid-indusert hyponatremi

Seponere tiazid for alltid. Gi infusjon av NaCl 9 mg/ml som ved hypovolemi. Manglende effekt av behandlingen kan indikere andre underliggende årsaker som hjertesvikt og SIADH.

Underernæring

Bedre ernæring, spesielt protein, natrium og kalium. Væskebehandling ved samtidig hypovolemi. Være oppmerksom på fare for utvikling av reernæringssyndrom.

Mistanke om binyrebarksvikt

Hvis mulig ta hormonprøver (ACTH, kortisol, aldosteron og reninaktivitet) før oppstart av behandling – se Binyrebarksvikt.

Behandling av SIADH

Årsaker til SIADH behandles så langt det er mulig (se årsaker til SIADH). Alvorlige symptomer på hyponatremi behandles med hypertont saltvann som beskrevet over. Alvorlig og moderat hyponatremi (s-natrium < 130) bør behandles uavhengig av symptomer på grunn av risiko ytterligere fall i natrium. Det er ingen klar behandlingsindikasjon ved s-natrium ≥ 130 mmol/L, men lett kronisk hyponatremi er assosiert med økt risiko for osteoporose og brudd.

Væskerestriksjon - førstelinjebehandling

• Væskerestriksjon 0,5-1,5 liter/døgn, cirka 500 ml under døgndiurese. Urin/serum elektrolyttratio kan brukes til å beregne grad av væskerestriksjon (Tabell 18).
• Viktig unntak er pasienter som nylig har hatt subaraknoidal blødning der væskerestriksjon kan føre til cerebral vasospasme. Disse pasientene behandles med hyperton NaCl 500 mmol/l (≈ 3 %).
• Dårlig compliance og terapisvikt er ikke uvanlig. Faktorer som predikerer terapisvikt er u-osmolalitet > 500 mosm/kg, urin/serum elektrolytt ratio > 1, døgndiurese < 1500 ml og mindre enn 2 mmol/l s-natriumkorreksjon per 24 timer med < 1000 ml væskerestriksjon.

Tilleggsbehandling når væskerestriksjon alene ikke er tilstrekkelig

NaCl tabletter + Loop-diuretika:

NaCl tabletter (1-4 g daglig) og loop-diuretika (f. eks. 20-40 mg furix daglig) øker osmotisk diurese og reduserer nyrenes evne til å konsentrere urin, men effekten på p-natrium er dårlig dokumentert og i beste fall liten. Behandlingen anbefales derfor ikke rutinemessig, men kan vurderes hos enkelte pasienter i kombinasjon med væskerestriksjon. NaCl tabletter og loop-diuretika bør prøveseponeres etter ca. 4 uker for å evaluere effekten. Reoppstart anbefales kun dersom p-natrium faller med 4 mmol/L eller mer etter seponering.

Urea:

Urea (0,25-0,5 g/kg daglig) har også vært brukt til å indusere osmotisk diurese i enkelte land og er tilgjengelig fra noen apotek, men vi har ingen erfaring med urea behandling i Norge.

Tolvaptan (Samsca) – terapisvikt ved annen behandling og vedvarende symptomatisk hyponatremi:

Selektiv vasopressin V₂-reseptorantagonist som fører til økt utskillelse av fritt vann. Behandlingen skal igangsettes på sykehus med nøye overvåking av s-natrium på grunn av fare for rask natrium-korreksjon. Alvorlig hyponatremi korrigeres med hypertont NaCl til s-natrium ≥ 125 mmol/L før tolvaptan-behandling iverksettes. S-natrium kontrolleres hver 6. time etter oppstart til stabilt nivå (1-2 døgn). Pasienten skal ikke ha væskerestriksjon under tolvaptan-behandling. Prøveseponering er anbefalt når utløsende sykdom er behandlet optimalt. Tolvaptan er sannsynligvis ikke effektiv ved redusert nyrefunksjon med kreatinin over 220 mikromol/L.

Dosering: Start med 7,5 mg x 1 (produsenten anbefaler startdose på 15 mg x 1, men klinisk erfaring har vist god terapeutisk effekt av en halv tablett). Doble dosen dersom s-natrium ikke stiger med ≥ 4 mmol/L etter 1-2 døgn. Tolvaptan kan titreres opp til maks 60 mg daglig, men det er sjeldent nødvendig med doser over 30 mg. For en del pasienter er 7,5 mg annenhver dag adekvat.

Kontraindikasjon: overfølsomhet, anuri, hypovolemi, hypernatremi, pasienten som ikke merker tørste. Graviditet. Amming.

Bivirkninger: kvalme, tørste, forstoppelse, ortostatisme. Leverskade har vært observert ved høy dosering av tolvaptan (70-120 mg daglig) ved behandling av polycystisk nyresykdom, men ikke ved doseringen som brukes ved SIADH. Leverenzym-prøver (ASAT og ALAT) bør uansett kontrolleres før og etter oppstart av tolvaptan og medikamentet seponeres ved tegn til leverskade.

Refusjon: individuell refusjon må søkes.

Utdaterte behandlingsalternativer

Demeclocyclin og Lithium er også SIADH behandlingsalternativer, men ikke lenger anbefalt på grunn av toksisitet.

Anbefalt korreksjonshastighet

Pasienter med moderate til alvorlige symptomer (kramper, koma, respirasjonssvikt)

Disse pasientene trenger som regel hypertont NaCl (se ovenfor). Infusjonshastigheten trappes opp slik at s-natrium økes med 1,5-2 mmol/time første 3-4 timer, eller inntil symptomlindring. Total s-natrium økningen bør helst ikke overstige 10 mmol de første 24 timer og ikke mer enn 18 mmol de første 48 timer.

Pasienter uten symptomer eller med lette symptomer

På grunn av risiko for ODS skal korreksjon skje langsomt ≤ 0,5 mmol/L per time, eller ≤ 10 mmol de første 24 timer, og ≤ 18 mmol første 48 timer.

Pasienter med økt risiko for ODS

For risikogrupper (Tabell 19) anbefales maks 8 mmol/L stigning første døgn.

Hypokalemi

Ved samtidig korreksjon av hypokalemi (kaliumtilskudd), vil s-natrium kunne øke betydelig pga. intracellulært ion-skifte.

Monitorering av s-natrium

Ved nyoppdaget alvorlig hyponatremi eller alvorlige symptomer bør s-natrium kontrolleres hver time og etter hver bolus med hyperton NaCl. Når korreksjonshastigheten er stabil og symptomene er avtagende kan kontrollintervallet økes til hver 2. time inntil s-natrium ≥ 125 mmol/L. Ved moderat hyponatremi bør s-natrium kontrolleres hver 2.-12.time, avhengig av kliniske tegn og korreksjonshastighet. Kronisk stabile hyponatremier under behandling på sykehus kan kontrolleres 1-2 ganger i døgnet.

Tiltak ved for rask korrigering

Rask korreksjon observeres ofte der utløsende årsak fjernes brått, f.eks. ved behandling av hypovolemi/dehydrering, binyrebarksvikt og medikamentutløst hyponatremi. Økende timediurese ( >100 ml/t) og fallende urin-osmolalitet (< 200 mosm/kg) indikerer at rask natriumkorreksjon er nært forestående. Når korreksjonshastigheten tyder på at maksgrense per døgn vil bli overskredet iverksettes tiltak mot rask s-Na korreksjon (Tabell 20).

Osmotisk demyeliniseringssyndrom (ODS)

Alvorlig irreversibel hjerneskade som debuterer 2-6 dager etter rask s-natrium-korreksjon. Beskrevne symptomer er dysartri, dysfagi, pareser, konfusjon og koma. CT/MR funn er ofte ikke synlige før etter 4 uker. Ingen etablert behandling utenom forebygging. Forekommer i blant selv om s-natrium stigning er innenfor etablerte sikkerhetsmarginer.