Anemidiagnostikk

Anemi vil si hemoglobinkonsentrasjon under nedre referansegrense. Grensene er forskjellige for kjønn og alder. Dessuten må man regne med en lavere nedre grense i svangerskapet pga. økt plasmavolum.

Pasienter med anemi utgjør en betydelig del av primærlegens vanlige klientell, og hemoglobinmåling er den hyppigst benyttede analyse i allmennpraksis. Ved generelle symptomer som slapphet og tretthet er det oftest indikasjon for å måle hemoglobin.

De hyppigste anemiformer i allmennpraksis er jernmangelanemi og anemi sekundær til annen sykdom, oftest kroniske inflammatoriske tilstander. Makrocytære og autoimmune hemolytiske anemier er langt sjeldnere. Anemiformer som aplastisk anemi og anemi pga. medfødte hemoglobin- eller enzymdefekter er relativt sjeldne i Norge.

Ferritin er nedsatt når jerndepotene er tømt. En ferritinverdi under referanseområdet betyr alltid jernmangel. Normalt eller høyt ferritin utelukker imidlertid ikke jernmangel. Ferritin er et akuttfaseprotein som øker ved aktive prosesser. Ved bruk av nedre referansegrense som grense for jernmangel, blir ferritin lite sensitiv for å påvise jernmangel, men meget spesifikk. Det er vanlig akseptert at man med fordel kan bruke en høyere terskelverdi for jernmangel (< 30-40 µg/L).

Jern er oftest lavt og jernbindingskapasiteten TIBC – total iron binding capacity (utrykk for konsentrasjonen av transferrin) - er høy ved en ukomplisert jernmangelanemi. Metningsgraden (jern i % av TIBC) er oftest under 15. Imidlertid har jern svært stor biologisk variasjon, med døgnvariasjon opp til 50 % hos friske individer (høyest verdi om morgenen) og betydelig dag til dag variasjon. Både jern og TIBC faller dessuten raskt ved akutt eller kronisk infeksjon/inflammasjon. Jernmetning er derfor først og fremst nyttig ved spørsmål om hemokromatose (jernoverskudd). En analyse som ikke påvirkes av aktiv prosess er s-transferrinreseptor. Høy verdi sees ved jernmangel og ved økt erytropoiese av ulike årsaker. Undersøkelsen utføres ikke hos oss, men kan sendes til andre laboratorier (f.eks. Oslo universitetssykehus). Indikasjonen vil først og fremst være ved utredning av jernstatus hos anemipasienter med samtidig akutt-fase reaksjon/inflammasjon og som har normal ferritin.

MCH og MCV er normalt nedsatt ved jernmangelanemi. Anemi med svært lav MCV (< 70 fL) skyldes nesten alltid jernmangel (unntak: Talassemi). Ved henstand av prøven skjer det en relativt rask økning av MCV (5-10% pr. døgn), mens MCH holder seg stabil i flere døgn og derfor egner seg bedre enn MCV for måling i tilsendte prøver. Lav MCH og MCV vil gjenspeile seg i blodutstryk som bleke og små erytrocytter (hypokrom, mikrocytær anemi), men det er normalt ikke indikasjon for bestilling av blodutstryk ved utredning av jernmangelanemi. Ved jernmangel uten anamnestiske holdepunkter for blodtap kan det være aktuelt å undersøke om pasienten har Blod i feces (iFOBT) og eventuelt på økt blødningstendens.

Retikulocytthemoglobin er et uttrykk for gjennomsnittlig hemoglobininnhold i retikulocytter, altså de yngste røde blodlegemene, som omdannes til modne erytrocytter etter 1-2 døgn i sirkulasjonen. Analysen kan sammenliknes med MCH i erytrocytter. Retikulocytt-Hb forteller hvorvidt det foreligger en absolutt eller funksjonell jernmangel som gir redusert hemoglobininnhold i nylagete erytrocytter. Analysen kan være nyttig ved diagnose av latent jernmangel, ved monitorering av EPO-behandling og/eller jernterapi og for diagnose av funksjonell jernmangel hos pasienter med kroniske sykdommer, f.eks. ved nyresvikt med samtidig normal/økt ferritin, men dårlig respons på EPO-behandling.

Jernbelastning bør utføres når en jernmangelanemi ikke ser ut til å korrigeres etter behandling med peroralt jern. Vår anbefaling for utførelse: Pasienten møter fastende og skal ikke ha tatt jerntabletter de siste 3-4 dager. Det tas blodprøve til bestemmelse av utgangsverdi for serumjern. Deretter tar pasienten 100-120 mg jern (f.eks. 2 tabl Ferromax eller 10 ml NeoFer mikstur) sammen med et glass vann. Etter fortsatt faste i 2 timer tas ny prøve til jernbestemmelse. Hos pasienter med ferritinverdier < 20 μg/L vil en stigning av S-jern på > 18 μmol/L regnes som uttrykk for normal jernabsorpsjon.

Forekommer i vanlig allmennpraksis omtrent like hyppig som jernmangelanemi. Tallrike sykdomstilstander kan være underliggende årsak, og det er ikke mulig å gi en uttømmende veiledning om hva laboratorieprøver kan yte i denne sammenheng. Følgende analyser kan iallfall overveies: CRP, CCP/RF-test, s-proteinelektroforese og frie lette kjeder i serum (mtp. myelomatose), urinundersøkelse (kjemisk og mikroskopisk), kreatinin, leverfunksjonsprøver, retikulocytter og retikulocytthemoglobin (se over). Retikulocytter avspeiler den effektive erytropoiesen. Lave verdier sees ved aplastisk anemi og ved marginfiltrasjon. Høye verdier sees ved anemi pga. blødning eller hemolyse og som normal respons på behandling av mangelanemier.

Ved hemolytisk anemi er erytrocyttenes levetid kortere enn normalt, og dette kompenseres ved økt antall Retikulocytter og ofte finnes også kjerneholdige erytrocyttforstadier i blodet.Jern i blodet er økt på grunn av økt transport av jern fra milt til beinmarg (makrofager i milten fjerner de ødelagte erytrocyttene fra sirkulasjonen) og bilirubin stiger pga. økt erytrocyttnedbrytning. Ved hemolyse av erytrocytter frigjøres fritt hemoglobin som bindes til haptoglobin. Hemoglobin-haptoglobinkompleksene fjernes raskt fra sirkulasjonen og bidrar til at haptoglobinkonsentrasjonen blir lav eller ikke målbar. Laktatdehydrogenase (LD) lekker ut av eryrocyttene ved hemolyse. Karakterisk mønster ved hemolytisk anemi er derfor nedsatt haptoglobin, økt LD, økt antall retikulocytter, økt jern og lett økt bilirubin. Ved samtidig aktiv prosess kan haptoglobinverdien være normal eller økt, men er den hemolytiske prosess kraftig nok til å halvere erytrocyttenes levetid, vil haptoglobin oftest være ned mot null.

Man pleier å inndele hemolytisk anemi i to hovedgrupper – hereditær og ervervet. Hereditær sfærocytose er den hyppigst forkommende hemolytiske anemien i Nord-Europa, og arvegangen er autosomal dominant. Tilstanden karakteriseres av varierende hemolytisk anemi, hyperbilirubinemi og spenomegali. I blodutstryk sees mange sfærocytter og man finner patologisk flowcytometrisk sfærocytosetest (EMA-bindingstest), som har erstattet analysen osmotisk resistens. Ervervet hemolytisk anemi skyldes vanligvis immunologiske (som dannelse av autoantistoffer) eller mekaniske årsaker (f.eks. defekt mekanisk hjerteklaff). DAT (direkte antiglobulin test, tidligere kalt Coombs test) bør bestilles ved mistanke om autoimmun årsak til hemolytisk anemi.

Mulige årsaker til makrocytær anemi:

• Retikulocytose (hemolyse/blødning)
• Alkoholisme, leversykdom
• Vitamin B₁₂/folinsyremangel
  • Pernisiøs anemi
  • Malabsorpsjon
  • Feil/underernæring (sjelden)
• Primær benmargssykdom
  • Myelodysplastisk syndrom
• Medikamenter (cytostatika som f.eks. hydroxyurea og antiepileptika )

Pernisiøs anemi vil si megaloblastær anemi pga. vitamin B₁₂-mangel forårsaket av mangel på intrinsisk faktor pga. autoimmun atrofisk gastritt.

Antistoff mot intrinsisk faktor er en analyse der et positivt resultat er spesifikt for pernisiøs anemi. Den har imidlertid lav sensitivitet (ca. 50-85%). En pasient med intrinsisk faktor mangel kan utvikle irreversible nevrologiske forandringer før det oppstår anemi. Det er derfor viktig at vitamin B₁₂-mangel oppdages tidlig. B₁₂-mangel sees også ved malabsorpsjon, f.eks. pga. Crohns sykdom i distale ileum, bakterieovervekst i tarmen eller nedsatt syreproduksjon i magesekken pga. medikamenter eller høy alder, og ved feil/underernæring (sjelden). Måling av Vitamin B12, total eller Vitamin B12 aktivt (Holo-Transkobalamin-2) kan avsløre tilstanden. Ved en pernisiøs anemi vil man typisk finne svære lave B₁₂-verdier i serum.

Tidligere kunne man kan skille mellom B₁₂-mangel pga. mangel på intrinsisk faktor og B₁₂-mangel pga. sykdom i tarmen ved å gjøre en såkalt Schillings test. Schillings test utføres imidlertid ikke lenger. Det er mulig at måling av aktivt vitamin B₁₂ etter inntak av peroralt vitamin B₁₂ kan erstatte Schillings test. Yngre pasienter med påvist sikker vitamin B₁₂-mangel bør vurderes henvist til gastroskopi. Det kan også være indikasjon for gastroskopi hos eldre pasienter, og særlig dersom det samtidig foreligger jern- og/eller folatmangel (mtp. for eksempel cøliaki), og fordi det er øket forekomst av ventrikkelcancer ved pernisiøs anemi.

Folatmangel kan også gi makrocytær anemi. Folat i serum viser lave verdier. Årsaker er malabsorpsjon, malnutrisjon samt tilstander med økt forbruk eller forstyrret omsetning av folat. Til sistnevnte kategori hører blant annet antiepileptisk behandling med fenobarbital, fenytoin og primidon. Kortvarig ernæringssvikt samt lagring og forsendelse av prøven kan føre til lave verdier av folat i serum uten at det foreligger en reell mangel. Ved lav s-folat bør diagnostikken suppleres med Homocystein, eventuelt sammen med s-metylmalonsyre, MMA. Hvis det foreligger en funksjonell folatmangel vil man finne forhøyet homocystein og normal metylmalonsyre. Ved kobalaminmangel finner man også forhøyet homocystein, men metylmalonsyre er da også forhøyet.

Forekommer relativt hyppig hos innvandrere. Talassemi er en arvelig defekt i hemoglobinsyntesen som gir nedsatt syntese av en eller flere normale globinkjeder. Tilstanden inndeles i to hovedtyper etter hvilke globinkjeder som rammes, alfa- og beta-talassemi. Ved hemoglobinvarianter produseres det globinkjeder med abnormal struktur, og det abnormale hemoglobinet har et eget navn, f.eks. HbS (sigdcelleanemi), HbD og HbE.

Generelt er bærerne (har bare arvet genet fra én av foreldrene) friske med normal hemoglobin eller lettgradig anemi, med et blodbilde som i blodutstryk til forveksling likner jernmangelanemi med små og bleke erytrocytter (lav MCV og MCH). Den heterozygote formen for β-talassemi, β-thalassemia minor er en viktig differensialdiagnose til jernmangelanemi i innvandrerbefolkningen. Det typiske er at erytrocyttindeksene er uforholdsmessig lave, med MCV < 70 fL og MCH < 26 pg, erytrocyttallet er økt, mens Hb-verdien bare er lett nedsatt eller normal. Ferritin kan være normal eller økt, men selv pasienter med talassemi kan få jernmangel!

β-talassemi og hemoglobinvarianter kan påvises ved å gjøre Hemoglobintyping. Ved β-talassemia minor finner man da typisk en økning av de hemoglobintypene som ikke inneholder β-kjeder, HbA₂ og noen ganger HbF. Mangel på α-kjeder endrer ikke de ulike hemoglobintypenes prosentvise sammensetting, og diagnosen må derfor stilles vha. en gentest.

Gravide av relevant etnisk opprinnelse bør screenes for beta- og alfa-talassemi og for om de er bærere av sigdcelleanemi, og tilbys genetisk rådgivning dersom det er risiko for homocygoti hos barnet (begge foreldrene heterozygote).