Feber ved alvorlig nøytropeni

Alvorlig nøytropeni defineres ved nøytrofile granulocytter ≤0.5 x 10⁹/L eller < 1.0 x 10⁹/L med et forventet fall (basert på forverret kliniske tilstand) til < 0.5 x 10 ⁹ /L i løpet av de neste 48 timene.

Feber ved nøytropeni

• En enkelt temperaturmåling ≥38.3 °C
• Vedvarende temperatur ≥38.0 °C i mer enn en time
• Frostanfall

Alvorlig og potensielt livstruende tilstand hos pasienter som får cellegiftbehandling. Stamcelletransplanterte og pasienter med solide svulster med underliggende komorbiditet, akutt leukemi, lymfom og nevroblastom (spesielt ved bruk av deksametason) har også høy risiko for alvorlig forløp. Klinisk stabile pasienter uten leukemi, pneumoni eller organsvikt har lav risiko for alvorlig forløp.

MASCC er et nyttig skåringsverktøy for identifisering av lav-risiko pasienter; skår ≥21 indikerer liten risiko for komplikasjoner.

Feber må vurderes i sammenheng med allmenntilstand, vitale parametre og grad av barrierebrudd. Pasienter kan ha andre sepsis-symptomer som takypnoe, takykardi, hypotensjon og/eller mental endring som tegn på alvorlig infeksjon (qSOFA, følg pasient med NEWS score). Enkelte pasienter kan bli hypoterme.

Bakterier

• Gramnegative bakterier som Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas, m.fl.
• Grampositive bakterier som Staphylococcus aureus, S. epidermidis, streptokokker og enterokokker.
• Anaerobe bakterier sjeldnere, oftest Bacteroides.
• Polymikrobielle infeksjoner forekommer i 5-10 % av tilfellene.

Sopp

• Mindre vanlig; kan forekomme ved manglende effekt av antibiotika og langvarig aplasi.
• Candida albicans og annen gjærsopp er vanligst, men C. glabrata øker med stigende alder. Se Invasiv candidiasis
• Kronisk disseminert (hepatolienal) candidiasis med langvarig antibiotikaresistent feber uten radiologiske funn kan forekomme ved langvarig nøytropeni. Selektiv ALP forhøyelse kan gi en pekepinn. Radiologiske funn ses ofte først etter hematologisk rekonstitusjon.
• Biopsier gir sjelden vekst. Histologi viser inflammasjon inkludert granulomatøs betennelse. Mikroskopi med soppfarging og sopp-PCR av ubehandlet materiale kan være positive.
• CT/MR funn i lever og milt er svært karakteristisk og gir diagnosen.
• Aspergillus/annen muggsoppinfeksjon kan ses hos langvarig nøytropene pasienter. Se Invasiv aspergillose

Virus

Herpes simplex type 1 og 2 gir vanligvis hudaffeksjon, men kan gi slimhinneaffeksjon i hele GI-traktus og systemisk infeksjon som meningitt/encefalitt, pneumonitt og hepatitt uten hudaffeksjon.

Herpes zoster (VZV-reaktivering) kan opptre atypisk med disseminert forløp over flere hudsegmenter, evt. med lungeaffeksjon eller alvorlig hepatitt uten hudaffeksjon. Se Herpes zoster

Andre herpes viridae som EBV, CMV og HHV-6 kan også reaktiveres som følge av immunsuppresjon og gir ofte et uvanlig klinisk bilde. Se Epstein-Barr virus infeksjon og Cytomegalovirus infeksjon

Nysmitte med virus som normalt ikke gir kronisk bærerskap kan få et atypisk, kronisk og alvorlig forløp, eks. adenovirus, parvovirus B19, RSV, influensavirus og norovirus.

Klassiske inflammasjonstegn kan mangle. Generelle kroppssmerter og utstrakt matthet er vanlig. Infeksjonsfokus kan være vanskelig å identifisere, men kilden til bakteriemi er som oftest egen tarmflora, munnhuleflora eller hudflora assosiert med intravasale katetere.

Klinisk undersøkelse bør omfatte:

• Hudstatus
• Slimhinner
• Inspeksjon av perianalregion mtp. perianalabscess (palpatorisk ømhet kan være eneste funn)
• Innstikksteder for PVK, SVK, arteriekran, dialysekatetre, tunnellerte katetre
• Urinveiskatetre og perkutane dren

Diagnostikk er viktig, men prøvetakingen må ikke forsinke oppstart av antibiotikabehandling.

• Blodkultur: to sett (minst en venepunksjon) og fra intravasale katetere, inkl. egen flaske til dyrkning på sopp. Større blodvolum bedrer diagnostikken. Det skal ikke tas blod fra arteriekran.
• Bakteriell diagnostikk: mikroskopi/dyrkning/PCR: ekspektorat, dyp neseprøve, sårsekret, urin, SVK-innstikksted, intravasale katetere/spiss (ved tegn til infeksjon rundt innstikksted eller lang tid siden innleggelse). Bytt kateter. (se Intravaskulær kateter-relatert bakteremi/fungemi (KRB/F)).
• Galaktomannan-antigen (og evt. betaglucan-antigen) i serum og BAL-væske (ved lungeinfiltrater) er aktuelt ved mistanke om soppinfeksjon og som overvåking ila. nøytropenifasen.
• Virusundersøkelse: dyp neseprøve, BAL, hud-/slimhinnelesjoner, serøse væsker og fullblod.
• Spinalvæskeundersøkelse gjøres på klinisk indikasjon.
• CT undersøkelser bør tas, men inflammasjonsfunn kan mangle ved nøytropeni.

Ved alvorlig sepsis/septisk sjokk: se Sepsis.

Empirisk antibiotikabehandling skal være igangsatt innen én time og bør være igangsatt tidligere hos pasienter med høy risiko for alvorlig forløp.

Empirisk behandling i sykehus

Se også Nasjonal faglig retningslinje publisert av Helsedirektoratet

• Baktericide antibiotika mot vanlig forekommende bakterier. Alle bredspektrede β-laktamer (unntatt penicilliner og kloksacilliner), aminoglykosider og fluorokinoloner er i praksis baktericide mot gramnegative bakterier.
• Etter 3-5 dager skal det gjøres revurdering av mikrobiologiske funn med resistensbestemmelse og klinikk med deeskalering av regime.
• Eskalering med bredere antibakteriell dekning ved progredierende eller nye symptomer eller funn.
• Soppbehandling startes etter 3-5 dager ved vedvarende febrilia og forventet nøytropeni >10 dager.

Empirisk standardbehandling i Norge er β-laktam og aminoglykosid (bunnkonsentrasjon < 0,5 mg/L er nødvendig for å forebygge nefrotoksisitet, se Konsentrasjonsbestemmelse av antibiotika).

Kunnskap om lokale resistensforhold i aktuell institusjon og pasientgruppe er viktig.

Det er høy risiko for infeksjon med multiresistente mikrober (MRSA, ESBL eller VRE) dersom tidligere påvist bærerskap eller reise til høyendemisk område i løpet av siste 3 måneder Infeksjoner med multiresistente bakterier).

^aTobramycin ved mistanke om Pseudomonas. Ikke aminoglykosid ved GFR < 30 mg/L, etter aminoglykosidbehandling siste 2 uker, nylig eller planlagt cisplatinbehandling eller myelomatose.

Kombinasjon av to β-laktamer gir økt bivirkningsrisiko og har ingen dokumentert effekt på overlevelse. Primært tillegg av vankomycin gir ikke bedre resultater, men kan vurderes ved mistanke om MRSA eller kateterbasert infeksjon med hvite stafylokokker eller infeksjon med enterokokker (abdominalt eller urinveisfokus).

Behandlingsvarighet vurderes fortløpende ut i fra kliniske forhold. Dersom afebril, stabil pasient og ingen påvist mikrobe kan aminoglykosid seponeres etter 48 timer.

Vurder seponering av antibiotika etter minst 72 timers i.v. behandling hvis pasienten har vært hemodynamisk stabil og uten feber de siste 48 timer, uavhengig av granulocyttnivå.

Dersom påvirket pasient og vedvarende feber, vurder behandling som dekker for P. aeruginosa. Ved bakteriemi tilpasses varighet til påvist fokus og mikrobe.

Alle pasienter med febril nøytropeni bør vurderes primært i sykehus. Peroral behandling (f.eks. penicillin eller amoksicillin-klavulansyre) kan benyttes hos lavrisikopasienter, dvs. forventet kortere enn 7 dagers nøytropeni, ingen komorbiditet, ikke barrierebrudd som inneliggende SVK eller mukositt etter tung kjemoterapi, mulighet for daglig vurdering per telefon, eller at de ikke bor alene og har kort vei til sykehuset.

Candida albicans er vanligst. Candidemi oppstår vanligvis etter 5-10 dager eller senere i nøytropen fase. Behandlingen må ofte startes på mistanke.

Indikasjon på behandling

• Manglende respons på 3-5 dagers antibiotika behandling med vedvarende nøytropeni.
• Feber under langvarig, bred antibiotikabehandling.
• Ekinokandiner (fungicide midler) er førstevalg uansett soppart.
• De-eskalering til et azol dersom klinikk og mikrobiologi tilsier det.
• Seponere eller bytte intravasale katetre.

Se Invasiv candidiasis (Behandling) for behandlingsalternativer og dosering.

Følgende mikrobefunn i blodkultur er indikasjon for å fjerne/bytte intravasale katetre:

• S. aureus
• Pseudomonas
• Stenotrophomonas
• Corynebakterium jeikeium
• Candida spp.
• Atypiske mykobakterier

Se også Intravaskulær kateter-relatert bakteremi/fungemi (KRB/F)

Ved komplikasjoner som vanskeliggjør kateterseponering eller -bytte, kan man forsøke suppresjonsbehandling inntil kateteret kan fjernes. Ved trombocytopeni < 30 x 10⁹/L, anbefales trombocytt-transfusjon før kateterbyttet.

Pasientene legges på beskyttende isolat (enerom med eget toalett) ved nøytropeni < 0,2 x 10⁹/L.

Dersom pasienten er hjemme måles temperaturen daglig og returnerer til sykehuset ved feber (se def.)

Isolasjonen kan oppheves når benmargen viser tegn til regenerasjon; nøytrofile ≥0,2 x 10⁹/L.

Immunitet vil ofte svekkes etter kjemoterapi, og pasientene er mer utsatte for alvorlig forløp av infeksjoner. Vaksinasjon etter tung kjemoterapi (høydosebehandling med autolog stamcellestøtte, HMAS og allogen stamcelletransplantasjon) bør startesetter 3 mnd. Pasienter med svekket cellulært immunapparat kan vaksineres med vaksiner som inneholder inaktivert smittestoff, men de bør ikke vaksineres med levende vaksiner som f. eks. BCG- og gul feber-vaksinene.

Influensavaksine (ikke-levende) gis til alle som har gjennomgått HMAS og allogen stamcelletransplantasjon før årets influensaepidemi bryter ut.

Pneumokokkvaksiner skal tilbys HMAS-pasienter (blåresept § 4.3). Pneumokokkvaksinen PKV 20 (Apexxnar^®) gis 3, 4 og 7 måneder etter HMAS og allogen stamcelletransplantasjon. Pasienter med kronisk transplantat-mot-vert sykdom (GVHD) gis også PKV 20 etter 12 måneder. Pasienter uten GVHD tilbys PPV 23 (Pneumovax^®) etter 12 måneder.

Kombinasjonsvaksine mot tetanus, difteri, kikhoste, polio og Haemophilus influenzae gis etter 6, 7, og 12 måneder (blåresept § 4.3).

MMR-vaksine (levende) vurderes individuelt etter 24 måneder hos pasienter som er seronegative mot meslinger, og som ikke har kronisk GVHD eller mottar immunsuppressiv behandling.

Zostervaksine (Shingrix®) (ikke-levende) er godkjent fra 18 år og gis som to doser med to til seks måneders intervall. Den kan tilbys pasienter med nedsatt immunforsvar eller som mottar immunsupprimerende behandling.. Den levende vaksinen (Zostavax®) anbefales ikke til immunsvekkede.

Vannkoppevaksinene (Varilrix®) eller (Varivax®) (levende svekket varicellavirus) kan vurderes individuelt til pasienter som ikke tidligere har hatt vannkopper, 24 måneder etter HMAS og allogen stamcelletransplantasjon og som ikke har kronisk GVHD eller mottar immunsuppressiv behandling.

Vaksinasjonspoliklinikken, Infeksjonsmedisinsk avdeling, Ullevål, tar imot henvisninger for vurdering av vaksinasjon av immunsvekkede pasienter.