Sepsis, mistenkt utgangspunkt i urinveier
Anbefaling
Sterk anbefaling for å gi antibiotika. Standard eller alternativ behandling velges ut fra pasient og situasjon.
Behandling
- Anbefalingen gjelder for pasienter med sepsis med mistanke om utgangspunkt i urinveier (urosepsis).
- Sepsis defineres etter sepsis-3 kriterier som infeksjon og tegn til organsvikt. Mange pasienter vil ha mistenkt sepsis uten at disse kriteriene er oppfylt. For vurdering brukes skåringssystemer, klinisk skjønn og utvikling over tid, se også "Praktisk".
- Hos pasienter med høy mistanke om sepsis startes antibiotika så raskt som mulig og innen 1 time.
- Hos pasienter uten sjokk og med lavere sepsismistanke kan man gjøre utfyllende diagnostikk og observasjon før man starter antibiotika innen 3 timer.
- Bakteriologiske prøver, inkludert blodkultur, tas før oppstart.
- For pasienter med septisk sjokk; se egen anbefaling
- Før oppstart av standardregimet med ampicillin og gentamicin må man vurdere risiko for akutt nyreskade. Dersom pasienten har tilstander eller risikofaktorer som øker risiko for utvikling av akutt nyreskade, bør man utvise forsiktighet med bruk av aminoglyosider. Se "Praktisk" for vurdering av risikofaktorer.
- Husk også skifte av eventuelt inneliggende urinveiskateter.
- For ytterligere kommentarer om dosering og evaluering av antibiotikabehandlingen, se "Praktisk".
Anbefalt behandlingsvarighet ved ukomplisert forløp (inkludert eventuell oral behandling): 10 døgn
Standardbehandling
- Ampicillin iv 2 g x 4
- + Gentamicin iv 6-7 mg/kg x 1
Spesielle hensyn
Amming
Ampicillin
Kan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Gentamicin
Kan brukes. Liten absorpsjon fra barnets tarmkanal. Risiko for påvirkning av barnet er lav ved bruk av terapeutiske doser.
Gravid
Ampicillin
Kan brukes. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Gentamicin
Gentamicin eller tobramycin bør kun brukes ved alvorlige infeksjoner i svangerskapet. Det er ikke påvist økt risiko for strukturelle misdannelser etter bruk av gentamycin eller tobramycin i første trimester.
Aminoglykosider bør unngås i andre og tredje trimester fordi det ikke kan utelukkes at legemiddelet kan påvirke barnets hørsel. Både hørsels- og vestibularisskader har vært rapportert hos barn etter bruk av streptomycin og kanamycin under graviditet. Imidlertid er det ingen rapporter på ototoksisitet etter bruk av gentamicin eller tobramycin. Risikoen for toksisitet reduseres ved å unngå høy total kumulativ dose, langvarig behandling og samtidig behandling med andre oto- eller nefrotoksiske legemidler. Enkeltdose representerer trolig liten risiko. Kvinnens nyrefunksjon bør overvåkes.
Nedsatt nyrefunksjon
Ampicillin
Endret dosering.
Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.Gentamicin
Det er flere tilstander og faktorer som kan gi økt risiko for utvikling av nyreskade og hvor man bør utvise forsiktighet med med bruk av aminoglykosider.
Kroniske tilstander: Alvorlig kronisk nyresykdom (GFR <30ml/min), høy alder særlig hvis samtidig komorbiditet og polyfarmasi, bruk av nyretoksiske medikamenter eller hos organtransplanterte.
Akutte tilstander: Tegn til betydelig hypovolemi eller sirkulasjonssvikt.
Penicillin bivirkning
Ampicillin
Pasienter med ikke-straksallergisk reaksjon er i hovedsak barn eller voksne med erytem, makler, papler og ofte lokalisert kløe. Ved opplysning om tidligere slike reaksjoner bør kliniker under sykehusoppholdet vurdere om penicillinallergi fortsatt er korrekt eller ikke (avskilting).
Bivirkninger av penicilliner er i hovedsak GI-symptomer som kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med tidligere bivirkninger av penicilliner kan motta behandling med penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin straksreaksjon
Ampicillin
Pasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicillin skal ikke behandles med penicilliner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
DRESS eller SCAR er sjeldne og alvorlige, ikke-straksallergiske reaksjoner som utgjør kontraindikasjon mot bruk av penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Behandlingsalternativer
Alternativ med cefotaksim
- Cefotaksim iv 2 g x 3
Spesielle hensyn
Amming
Cefotaksim
Kan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Gravid
Cefotaksim
Eldre cefalosporiner (1., 2. og 3.generasjon) anses som trygge til bruk i svangerskapet. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Nedsatt nyrefunksjon
Cefotaksim
Endret dosering.
Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.Penicillin bivirkning
Cefotaksim
Ikke-straksallergiske reaksjoner som erytem, makler, papler eller lokalisert kløe ved behandling med penicilliner eller cefalosporiner er ikke kontraindikasjon mot behandling med cefalosporiner. Det gjelder også andre ikke-alvorlige bivirkninger, for eksempel symptomer fra gastrointestinaltraktus.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin straksreaksjon
Cefotaksim
Pasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicilliner eller cefalosporiner skal ikke behandles med cefalosporiner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Ved høy risiko for ESBL-produserende mikrober
- Meropenem iv 1 g x 3
Spesielle hensyn
Amming
Meropenem
Begrenset med dokumentasjon på bruk hos ammende. Ingen bivirkninger hos brysternærte barn rapportert. Overgang til morsmelk er minimal for meropenem og ertapenem. Opplysninger om overgang til morsmelk mangler for imipenem, men er trolig minimal.
Gravid
Meropenem
Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Tilgjengelige data har ikke gitt grunn for å mistenke økt risiko ved bruk i svangerskapet.
Nedsatt nyrefunksjon
Meropenem
Endret dosering.
Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.Penicillin straksreaksjon
Meropenem
Karbapenemer kan brukes ved penicillin- og cefalosporin straksallergi. Ved sikker karbapenem straksallergi skal karbapenemer ikke benyttes. Bruk retningslinjens alternative antibiotika.
Kontakt allergolog ved spørsmål.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Ved straksallergi mot penicillin
- Ciprofloksacin iv 400 mg x 3
Spesielle hensyn
Amming
Ciprofloksacin
Overgang til morsmelk er liten til moderat. Ciprofloksacin og ofloksacin har tradisjonelt vært lite brukt til ammende på grunn av bekymringer for negative effekter på ledd, men observasjonsstudier har ikke gitt holdepunkter for slike effekter. Brysternærte barn bør observeres for diaré, trøske og andre gastrointestinale bivirkninger.
Ciprofloksacin bivirkning
Ciprofloksacin
Inhalasjon eller systemisk bruk av ciprofloksacin, ofloksacin og levofloksacin gir økt risiko for utposning eller brist i hovedpulsåren, og økt risiko for alvorlige bivirkninger fra muskler, skjelett og nervesystemet. Se mer på Legemiddelverket sine sider: Behandling med fluorokinoloner gir økt risiko for utposning eller brist i hovedpulsåren og Kinoloner skal kun brukes ved alvorlige infeksjoner.
Gravid
Ciprofloksacin
Utvis forsiktighet, vurder alternativt antibiotikum. Humandata tyder ikke på at kinoloner slik som ofloksacin eller ciprofloksacin er teratogene. Fordi dyrestudier har vist brusk- og skjelettskader etter eksponering for fluorokinoloner, anbefales fortrinnsvis et alternativt antibiotikum.
Nedsatt nyrefunksjon
Ciprofloksacin
Endret dosering.
Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.Praktisk - slik kan anbefalingen følges
- Tilstander/ faktorer som kan gi økt risiko for utvikling av akutt nyreskade hos pasienter med sepsis hvor man bør utvise forsiktighet med bruk av aminoglykosider:
- Kroniske tilstander: Alvorlig kronisk nyresykdom (GFR <30ml/min), høy alder særlig hvis samtidig komorbiditet og polyfarmasi, bruk av nyretoksiske medikamenter, organtransplanterte.
- Akutte tilstander: Tegn til betydelig hypovolemi eller sirkulasjonssvikt.
- Vurdering av risiko for infeksjon med ESBL-produserende eller andre multiresistente bakterier:
- Pasienter med kjent kolonisering/ infeksjoner med multiresistente mikrober siste 12 måneder (for eksempel ESBL-produserende Enterobacterales spp.) antas å ha høy risiko.
- Nylig bredspektret antibiotikabehandling, langvarig sykehusopphold og omfattende abdominalkirurgi kan gi økt risiko.
- Lokale resistensforhold og reiseaktivitet til land med høy forekomst av slike mikrober kan også vektlegges.
- Angående dosering og evaluering av antibiotikabehandlingen:
- Hos pasienter som oppfattes som kritisk syke, kan man velge dosering for meropenem som ved septisk sjokk, se anbefaling
- Aminoglykosider gis så kort tid som mulig, behandling utover 2-3 døgn øker faren for toksisitet. For gentamicin måles serumkonsentrasjon daglig hos kritisk syke pasienter og doser justeres deretter.
- Ved påvist mikrobe og resistensbestemmelse, målrettes behandlingen deretter
- Overgang til oral behandling er aktuelt når pasienten er i bedring. Se også omtale under enkeltinfeksjonene i «Urinveisinfeksjoner»
- Antibiotika seponeres hvis mistanken om infeksjon avkreftes.
- Definisjoner og skåringssystemer:
- Sepsis er definert etter sepsis-3 kriterier som infeksjon og tegn til organsvikt med forverring av SOFA skår >=2 poeng. qSOFA skår ≥ 2 kan brukes som screening. NEWS2 skår >=5 indikerer også alvorlig organpåvirkning.
-
Lenker til nyttige ressurser for klinisk vurdering og mikrobiologisk diagnostikk:
- Håndbok infeksjonsmedisin. Oslo universitetssykehus Ullevål
- Metodebok i Akutt Indremedisin, Infeksjonssykdommer, Helse Bergen.
- Brukerhåndbok i mikrobiologi, Oslo universitetssykehus
- Brukerhåndbok mikrobiologi, St. Olavs hospital
- Laboratoriehåndbok mikrobiologi, Universitetssykehuset Nord-Norge
- Mikrobiologiportalen
Begrunnelse - dette er anbefalingen basert på
Sammendrag
Vi har gjennomgått et selektert utvalg retningslinjer fra henholdsvis Sverige (Svenska Infektionsläkarföreningen, 2018), Danmark (Knudsen et al., 2018), Nederland (SWAB: Stichting Werkgroep Antibioticabeleid, 2020) og «The surviving sepsis campaign» (Evans et al., 2021) med AGREE-metoden:
-
Den nederlandske retningslinjen får høy score for metodikk. Den er basert på andre lands retningslinjer og randomiserte kliniske undersøkelser. Antibiotikavalgene i retningslinjen baseres på pragmatiske vurderinger, og de har ikke vurdert smalspektret betalaktam + aminoglykosid opp mot bredspektret betalaktam. Nyere observasjonsstudier eller erfaringskunnskap er lite vektlagt.
-
«The surviving sepsis campaign» skårer også høyt på metode og transparens, men tar i liten grad stilling til konkrete antibiotikaregimer og har begrenset overføringsverdi på grunn av norske resistensforhold.
- Den svenske retningslinjen redegjør ikke for søk eller hvordan kunnskapsbasen er bygd opp, heller ikke for prosess eller diskusjoner, men den har en omfattende referanseliste som basis for en «vitenskapelig argumentasjon». Retningslinjen anses relevant fordi resistensforhold og terapitradisjon ligger tett opptil den norske.
- Den danske retningslinjen beskriver heller ikke prosess og metode og har dårlig referanseskikk. Den gir stort sett relevante anbefalinger, ut i fra norske forhold (behandlingstradisjon og resistensforhold), men disse er dårlig begrunnet.
- Kombinasjonsbehandling med penicillin/ampicillin og gentamicin ved mistenkt eller manifest sepsis ukjent fokus har vært anbefalt i lokale, regionale og nasjonale antibiotikaveiledere i Norge i flere tiår (Bruk av antibiotika i sykehus. IK-2737, 2001).
Behandlingsvalg
- Initial antibiotikabehandling ved mistenkt urosepsis bør dekke de mest sannsynlige agens i den gitte kliniske situasjonen. Enterobacterales (E. coli, Klebsiella spp. med flere), dels også enterokokker og pseudomonas er de vanligste agens ved sepsis utgående fra urinveier (SWAB Stichting Werkgroep Antibioticabeleid, 2020). I Norge viser blodkulturisolater økende andel E. coli (7,1%) og Klebsiella spp. (6,3%) som er ESBL-produserende og dermed resistente mot cefotaksim og andre 3. generasjons cefalosporiner. Resistens mot gentamicin ser ut til å ha flatet ut rundt 6% for E. coli og rundt 5% for Klebsiella spp. (Skov Simonsen, Salvesen Blix, Grave, & Urdahl, 2020). For piperacillin-tazobaktam var andelen resistens i 2020 5,4% hos E.coli og 11,2% hos Klebsiella spp. Rundt 11% av E. coli og 6% av Klebisella sp i blodkulturer er resistente mot ciprofloksasin.Forekomst av karbapenemresistente Enterobacterales i Norge er svært lav.
- Kunnskapsgrunnlaget er mangelfullt for å foretrekke ett spesifikt antibiotikaregime. Retningslinjer fra andre land gir ulike anbefalinger. Noen anbefaler empirisk behandling med enten et 3. generasjons cefalosporin, kombinasjon betalaktam/betalaktamasehemmer, karbapenem (Evans et al., 2021; Schmidt, 2020; Svenska Infektionsläkarföreningen, 2018; SWAB: Stichting Werkgroep Antibioticabeleid, 2020) mens andre også inkluderer aminoglykosidbasert regime med smalspektret betalaktam (Knudsen et al., 2018).
- Kombinasjonsbehandling med ampicillin+ gentamicin har tradisjon ved behandling av urosepsis i Norge. Regimet vil i de feste tilfeller gi god dekning for aktuelle mikrober, men det mangler gode kliniske studier som viser at det er likeverdig med, eller eventuelt bedre enn bredspektret betalaktam.
- Gentamicin utøver hurtig og konsentrasjonsavhengig bakteriedrap (Moore, Lietman, & Smith, 1987). Imidlertid er gentamicin nefrotoksisk, og behandling med aminoglykosider kan forverre begynnende organsvikt og føre til et mer komplisert forløp. Risiko for gentamicin-bivirkninger øker med økende behandlingslengde. Én nyere prospektiv studie konkluderer med at kortvarig gentamicinbehandling økte risiko for akutt nyresvikt (Ong et al., 2017). En mye sitert systematisk oversikt med 69 RCT konkluderer med økt risiko for nyresvikt uten bedre overlevelse ved betalaktam + aminoglykosid versus betalaktam monoterapi (Paul, Lador, Grozinsky-Glasberg, & Leibovici, 2014). Behandlingsregimene i studiene er i liten grad sammenliknbare med aminoglykosidregimet som anbefales i vår retningslinje (dosering x 1, behandling få dager og konsentrasjonsbestemmelse/ dosejustering). Flere nyere retrospektive studier (Carlsen et al., 2018; Cobussen, de Kort, Dennert, Lowe, & Stassen, 2016; Liljedahl Prytz et al., 2020; Picard et al., 2014) har ikke kunnet påvise at kortvarig (1-4 dager i de ulike studiene) behandling med aminoglykosid gir økt risiko for nyresvikt. Vi har også vektlagt omfattende erfaring med aminoglykosidregime i Norge. Regimer med bredspektrede betalaktamer mer resistensdrivende enn regimer med ampicillin og aminoglykosid, noe vi også har vektlagt(de Man, Verhoeven, Verbrugh, Vos, & van den Anker, 2000). Et kombinasjonsregime legger også godt til rette for deeskalering av antibiotikabehandlingen.
- Som konklusjon anbefaler vi derfor hos pasienter uten kronisk nyresykdom og med lav risiko for utvikling av akutt nyreskade å videreføre anbefalingen med ampicillin+gentamicin. Hos pasienter med kronisk nyresykdom eller høy risiko for utvikling akutt nyreskade vil et bredspektret betalaktam foretrekkes.
Behandlingsvarighet
- Se omtale i kapittel om Urinveisinfeksjoner
Referanser
