Amiodaron og tyreoidea

31.03.2024Versjon 2.4Forfatter: Kari Lima, Ann-Elin Meling Stokland, Sara Hammerstad, Grethe Åstrøm Ueland, Ragnar Joakimsen, Bjørn Olav Åsvold

Hensikt 

ICD-10-diagnosekoder:

E06.4 Legemiddelutløst tyreoiditt

E03.2 Hypotyreose som skyldes legemidler

 

Sikre at pasienter vurderes og behandles for tyreoideasykdom før og under behandling med amiodaron.

Bakgrunn 

Amiodaron er et økende brukt og potent medikament mot hjerterytmeforstyrrelser, men inneholder store mengder jod. En vanlig vedlikeholdsdose på 200 mg tilsvarende 6 mg fritt jod. Anbefalt inntak av jod i kosten er 50–150 µg daglig avhengig av alder. Halveringstiden av amiodarone og dens metabolitter er svært lang; 52-92 dager. Legemidlet frigjøres meget langsomt fra lagre i blant annet fettvev, lever og lunger.

 

Amiodaron kan føre til:

  • Fysiologiske endringer i tyreoideaprøvene: Ved oppstart med amiodaron vil fritt-T4 initialt øke med 20-40 % den første måneden, mens fritt-T3 reduseres med ca. 30 % de første ukene (r-T3 øker). TSH stiger ofte til verdier rundt øvre referansegrense. Etter 3-6 måneder inntrer ny "steady state" hvor TSH normaliseres, fritt-T4 (og r-T3) holder seg ved øvre referansegrense, mens fritt-T3 blir liggende ved nedre referansegrense.
  • Amiodaron-indusert tyreotoksikose (AIT) oppstår hos ca. 6-10 % av pasientene som bruker amiodaron. AIT kan opptre tidlig etter oppstart, men kan også forekomme fra flere måneder til over ett år etter seponering av legemidlet.
  • Amiodaron-indusert hypotyreose (AIH) opptrer hos ca. 5 % av pasientene.

 

Amiodaron (og dets metabolitter) har flere effekter på tyreoideahormonomsetningen som tildels begrenser de kliniske effektene av tyreotoksikose. Amiodaron hemmer omdannelsen av T4 til T3 i hypofyse, lever og andre målorganer for tyreoideahormon. I leveren reduseres opptak av T4. I myokard hemmer amiodaron omdanning av T4 til T3 og interaksjon mellom T3-tyreoideahormon-reseptor-kompleks og hjertemuskel-DNA; dette beskytter hjertet delvis mot effekter av høyt fritt T4-nivå.

 

Før behandling med amiodaron

Pasienten bør vurderes med tanke på aktuell eller tidligere tyreoideasykdom:

  • Anamnese
  • Mål TSH, fritt-T4, TRAS, anti-TPO
  • Ultralyd tyreoidea hvis struma

 

Ved tyreoideasykdom er det stor risiko for høyt eller lavt stoffskifte under behandlingen. Om mulig bør en derfor vurdere annen antiarytmisk behandling eller definitiv behandling av tyreoideasykdommen før amiodaron gis.

 

Hos alle anbefales å måle tyreoideafunksjonen 1 og 3 måneder etter oppstart av amiodaron og deretter hver 3.-6. måned eller ved kliniske symptomer.

Amiodaron-indusert tyreotoksikose (AIT) 

  • AIT type I er jodindusert tyreotoksikose som opptrer hos pasienter med autonomt fungerende tyreoideavev ved knutestruma eller Graves’ sykdom.
  • AIT type II (vanligst) er en destruktiv tyreoiditt forårsaket av jod eller mest sannsynlig direkte av amiodaron eller dens metabolitter. AIT type II utvikles oftest hos pasienter uten tidligere tegn til tyreoideasykdom.
  • Blandingsformer mellom AIT type I og II hvor begge patologiske mekanismer bidrar.

Klinikk og diagnostikk 

Mål TSH, fritt-T4, fritt-T3, TRAS, anti-TPO

Det er ofte vanskelig å skille mellom de to formene av AIT (Tabell 1) og ofte vil en mistenke at det foreligger en blandingsform.

 

Tabell 1. Kliniske og patologiske trekk ved AIT

 

Type I

Type II

Underliggende tyreoideasykdom

Ja

Nei

Patogenese Jodindusert hypertyreose Destruktiv tyreoiditt

Ultralyd tyreoidea

Diffust eller nodulært struma

Normal (hypoekkoisk) glandel eller lite struma

Fargedoppler flow sonografi

Økt vaskularitet

Lav eller ingen vaskularitet

Radiojodopptak*

Lavt/normalt/økt

Intet opptak

Tyreoidea-antistoff

Kan være tilstede

Vanligvis negativt funn

Tid etter oppstart med amiodaron

Kort (gjennomsnitt 3 måneder)

Lang (gjennomsnitt 30 måneder)

Spontant remisjon

Nei

Mulig

Foretrukket behandling

Thionamider

Glukokortikoider

Hypotyreose i etterkant av behandlingen

Lite sannsynlig

Mulig

Definitiv tyreoideabehandling

Ja

Nei

*Scintigrafi har begrenset nytte, og ultralyd med doppler foretrekkes. Da tyreostatika må seponeres en uke før radiojodscintigrafi, utføres i praksis ofte 99mTc scintigrafi.

Behandling 

Konferer med endokrinolog ved diagnosetidspunkt. Samarbeid mellom kardiolog, endokrinolog, nukleærmedisiner, radiolog og endokrinkirurg anbefales.

 

Amiodaron trenger ikke seponeres i akuttfasen. Pga lang halveringstid vil seponering ikke ha noen rask effekt på tyreotoksikosen. Amiodarons hemmende effekt på omdanning fra T4 til T3 hemmer tyreotoksikosens effekter på hjertet. Før eventuell seponering må indikasjon og behandlingsalternativer for antiarrytmisk behandling drøftes med kardiolog.

 

Pasienter med livstruende arytmi som utvikler høyt stoffskifte innlegges for overvåking av hjerterytme og kardiologisk vurdering.

 

AIT type I

Blokkering av tyreoideahormonsyntesen med tionamider i høyere doser enn ved Graves’ sykdom (dose avhenger av fritt T4- og fritt T3-nivå):

  • Karbimazol tabletter 30-60 mg /døgn fordelt på 2-3 doser
  • Eller propylthiouracil 300-800 mg/døgn fordelt på 3 doser.

 

Total tyreoidektomi bør overveies hvis man ikke får kontroll på hypertyreosen.

Pasienter som trenger livslang behandling med amiodaron, fortsetter med tionamider inntil tyreoidektomi er utført.

 

AIT type II

Glukokortikoider for å blokkere perifer virkning av tyreoideahormoner. Prednisolon startdose 0,5-0,7 mg/kg kroppsvekt i 2-4 uker (eller metylprednisolon 0,4-0,6 mg/kg kroppsvekt ved hjertesvikt) og deretter langsom nedtrapping over 2-3 måneder. Lavere startdose kan vurderes ved mild klinikk. I noen tilfeller følges tilstanden uten behandling (subklinisk hypertyreose uten forhøyet fritt T3).

 

Behandlingsrespons kan komme allerede etter en uke. 50 % har respondert etter 4 uker og 75 % etter 6 ukers behandling. Langsommere respons ved stort struma eller uttalt tyreotoksikose. For rask nedtrapping gir tendens til residiv.

 

OBS! Kortikosteroider kan gi myopati og forverre diabetes og hjertesvikt (vurder å gi metylprednisolon med mindre mineralkortikoid effekt).

 

Blandingsform/uavklart type AIT

Kombinasjonsbehandling med høydose tyreostatika og kortikosteroider fra starten, spesielt hos de med mest uttalt hypertyreose og dårlig hjertefunksjon. Initialt dårlig eller langsom respons tyder på AIT type I eller en blandingsform, og man kan forsøke nedtrapping av steroider. Rask respons tyder på AIT type II og man kan trappe ned eller stoppe tyreostatika.

 

Total tyreoidektomi

Total tyreoidektomi bør gjøres raskt hos pasienter med forverring av hjertefunksjon og tyreotoksikose som ikke responderer på medikamentell behandling. Avgjørelse om operasjon trenger tverrfaglig vurdering av endokrinolog, kardiolog, anestsiolog og endokrinkirurg. Operasjon bør utføres under god betablokkade. Det er høy mortalitet ved tyreoidektomi hos hjertesyke med ukontrolert hypertyreose (9%), men pasienter med AIT og lav EF har 30-50% mortalitet slik at utsettelse av kirurgi er også risikabelt. Etter tyreoidektomien startes full forventet substitusjonsdose med levotyroksin, ca. 1,6 µg/kg kroppsvekt/døgn.

 

Forbehandling før tyreoidektomi

  • Forbehandling med joddråper (Lugols dråper) kan ikke forventes å ha god effekt, ettersom kjertelen allerede er mettet med jod.
  • Perklorat er et alternativ. Kan brukes ved AIT type I. Blokkerer kompetitivt jodopptak i tyroideakjertelen (via Na/I symporter). Øker følsomheten og tyroideakjertelens respons til tyreostatika. Dosen bør ikke overstige 1 g/dag (skåner benmarg og nyrer)! Dosen må fordeles flere ganger pr dag pga rask turnover. Bør ikke brukes > 4 (-6) uker pga fare for benmargsdepresjon. Bør tas med mat (kvalme/gastritt). Natrium perklorat (Irenat dråpeflaske) kan bestilles som uregistrert preparat fra utlandet. Lang holdbarhet.
  • Plasmaferese kan være et alternativ.

 

Ved behov for fortsatt behandling med amiodaron

  • Ved AIT type I og fortsatt behov for amiodaronbehandling, anbefales permanent behandling (tyreoidektomi) i eutyreot tilstand.
  • Ved gjennomgått AIT type II er det ikke evidens for å anbefale tyreoidektomi før fortsatt amiodaronbehandling.

Oppfølging 

AIT følges opp i samarbeid mellom endokrinolog, kardiolog og ev. endokrinkirurg. Tett oppfølging klinisk og med tyreoideafunksjonsprøver, annenhver uke i starten av behandlingen. Videre oppfølging er individuell ut fra AIT type og respons på behandlingen.

INR må følges tett hos pasienter som bruker warfarin: Warfarineffekten øker ved hypertyreose og reduseres ved hypotyreose, og amiodaron påviker farmakokinetikken til warfarin.

Amiodaronindusert hypotyreose 

  • Det er ikke nødvendig å seponere amiodaron.
  • Levotyoksin anbefales hos alle med manifest hypotyreose ( TSH > 10 mU/L, FT4 lav), med hormonsubstitusjon som ved vanlig hypotyreose. Behandlingen kan følges opp i primærhelsetjenesten.
  • OBS! TSH-forhøyelse med normalt FT4-nivå er fysiologisk de første måneder av amiodaronbehandling og ikke uttrykk for hypotyreose (se Bakgrunn).
  • OBS! FT4-nivået kan bli liggende høyt til tross for eutyreot tilstand fordi omdannelsen fra T4 til T3 hemmes av amiodaron.
  • Etter seponering av amiodaron må levotyroksindosen ofte reduseres, og behandlingen kan ofte trappes ut, særlig hos personer uten tegn til underliggende autoimmun tyreoideasykdom (anti-TPO).

Referanser 

  1. Bartalena, L., et al., 2018 European Thyroid Association (ETA) Guidlines for the Management of Amiodarone-Associated Thyroid Dysfunction. Eur Thyroid J, 2018. 7:55–66. DOI: 10.1159/000486957
  2. Ross, D.S., et al., 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid, 2016. 26(10):1343-1421. DOI: 10.1089/thy.2016.0229
  3. Pattison, D.A., et al., Quantitative assessment of thyroid-to-background ratio improves the interobserver reliability of technetium-99m sestamibi thyroid scintigraphy for investigation of amiodarone-induced thyrotoxicosis. Nucl Med Commun, 2015. 36(4): p. 356-62. DOI: 10.1097/MNM.0000000000000260
  4. Bogazzi, F., L. Bartalena, and E. Martino, Approach to the patient with amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95(6): p. 2529-35. DOI: 10.1210/jc.2010-0180
  5. Tanda, M.L., et al., Amiodarone-induced thyrotoxicosis: something new to refine the initial diagnosis? Eur J Endocrinol, 2008. 159(4): p. 359-61. DOI: 10.1530/EJE-08-0553
  6. Martino, E., et al., The effects of amiodarone on the thyroid. Endocr Rev, 2001. 22(2): p. 240-54. DOI: 10.1210/edrv.22.2.0427
  7. Daniels, G.H., Amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86(1): p. 3-8. DOI: 10.1210/jcem.86.1.7119
  8. Dickstein, G., et al., Lithium treatment in amiodarone-induced thyrotoxicosis. Am J Med, 1997. 102(5): p. 454-8. DOI: 10.1016/S0002-9343(97)00047-8