Tobramycin

Tobramycin er et aminoglykosidantibiotikum med aktivitet mot en rekke aerobe bakterier. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa og Staphylococcus aureus er som regel følsomme. Effekten mot streptokokker og enterokokker er liten, men kan økes i kombinasjon med betalaktamer (synergieffekt). Tobramycin er særlig indisert ved alvorlige Pseudomonas-infeksjoner. Anaerobe bakterier er alltid resistente.

Virkningsmekanismen er hemming av bakterienes proteinsyntese. Bakteriedrapet er konsentrasjonsavhengig (bakteriedrepende evne øker med stigende konsentrasjoner) med postantibiotisk effekt (hemming av bakterievekst vedvarer en viss tid etter endt eksponering). Dette gjenspeiles i doseringsregimer for tobramycin.

Bivirkninger

De viktigste bivirkningene er nefro- og ototoksisitet. Nefrotoksisiteten er oftest reversibel, mens hørselsskader ofte er permanente. Toksisitetsrisiko øker med blant annet alder, redusert nyrefunksjon, hypovolemi, samtidig behandling med legemidler med liknende bivirkningsprofil (f. eks. amfotericin B, vankomycin, diuretika, ACE-hemmer, A2-blokkere, NSAIDs, ciklosporin, cisplatinholdige cytostatika, jodholdige kontrastmidler) og total aminoglykosideksponering (gjentatt behandling, forlenget behandling, forhøyede bunnkonsentrasjoner). Bivirkninger kan inntreffe også ved konsentrasjoner innenfor anbefalt referanseområde. Anafylaksi kan forekomme.

Farmakokinetikk

Tobramycin metaboliseres ikke. Om lag 90 % av tilført tobramycin blir utskilt uendret i urinen, og halveringstiden øker dermed ved redusert nyrefunksjon. Doseintervallet bør tilpasses nyrefunksjonen. Halveringstiden er vanligvis ca. to timer, men kan variere til tross for normal kreatinin (for eksempel ved variasjon/endringer i distribusjonsvolum, tidlig fase av akutt nyresvikt og lav muskelmasse). Tobramycins vannløselighet krever spesielle doseringshensyn ved behandling av overvektige pasienter. Legemiddelet doseres etter kroppsvekt og fordi det i liten grad fordeles til fettvev, må dosen nedjusteres ved BMI > 30 for å unngå overdosering. Myelomatose og massiv ascites kan også påvirke farmakokinetikken.

Serumkonsentrasjonsmålinger kan brukes for å gi tilpasset dosering til den enkelte pasient. Riktig konsentrasjonsnivå av tobramycin gjennom doseringsintervallet øker sannsynligheten for optimal effekt og reduserer risiko for konsentrasjonsavhengige bivirkninger. Farmakokinetisk variasjon gjør at samme dose ikke gir samme konsentrasjon hos ulike pasienter eller gjennom et alvorlig sykdomsforløp. Forandringer i væskevolum, proteinbinding og clearance hos alvorlig syke kan medføre behov for hyppig prøvetaking med påfølgende dosevurdering. Pasienter med overvekt, myelomatose og massiv ascites har også behov for økt monitorering ved bruk av tobramycin.

Indikasjon for tidlig s-konsentrasjon hos voksne > 18 år (1)

GFR < 60 ml/min, akutt endring i nyrefunksjon, kritisk syk, BMI < 18 eller > 30, høy grad av skrøpelighet og/eller alder > 80 år.

Prøvetaking før andre og tredje dose

• Prøve til måling av bunnkonsentrasjon tas 1 - 6 timer FØR neste planlagte dose. Vent på svar før neste dose gis. (1)
• Alternativ til bunnspeil (særlig aktuelt når 1. dose gis på natt): prøve 6–14 timer etter påbegynt infusjon. (1)

Hos pasienter uten indikasjon for måling av tidlig serum konsentrasjon

• Ta s-konsentrasjon før 4. dose (bunnspeil). Videre dosering i henhold til s-konsentrasjon. (1)
• S-konsentrasjon gjennomføres 2 ganger/uke ved stabil s-konsentrasjon og nyrefunksjon. (1)

Monitorering hos barn (2)

1. Rutiner for mål av gentamicin/tobramycin bunnkonsentrasjon:
   1. Serum kreatinin (s-kreatinin) måles samtidig med andre blodprøver, eller innen første 48 timer etter oppstart gentamicinbehandling. Vurdering av kreatinin-verdier gjøres i forhold til alder på bakgrunn av aldersavhengig referanseområde for lokalt laboratorium eller publisert i Nasjonal brukerhåndbok i Medisinsk Biokjemi.
   2. Hos barn med normale s-kreatinin verdier måles s-gentamicin før 5. behandlingsdose
      • Hvis s-gentamicin er > 1,0 mg/L vurderes enten å seponere tobramycin eller man forlenger doseintervall med 12. timer.
   3. Hos barn med forhøyet s-kreatinin verdi vurderes enten å seponere gentamicin eller å forlenge doseintervallet for gentamicin med 12 timer og måle s-tobramycin før neste dose.
      • Hvis s-tobramycin er > 1,0 mg/L vurderes enten å seponere tobramycin eller man forlenger doseintervall med 12 timer.
   4. Hos barn som mottar andre nyre- eller ototoksiske medikamenter, eller barn med betydelig nedsatt nyrefunksjon/høye kreatininverdier, må indikasjon for behandling med tobramycin og doseringsintervall vurderes individuelt.
      • Hvis tobramycin gis kan 0-prøve tas før 2. eller 3. behandlingsdose
      • Hvis s-tobramycin er > 1,0 mg/L vurderes enten å seponere tobramycin eller man forlenger doseintervall med 12 timer.
2. Toppkonsentrasjon: Måling anses ikke nødvendig ved dosering med høy dose aminoglykosid en gang i døgnet. En rekke studier har vist at man nesten alltid oppnår tilstrekkelig høye toppkonsentrasjoner ved slike doseringsregimer. Unntak fra dette kan være kritisk syke pasienter med sepsis, multi-traume eller brannskader. Disse pasientene kan ha et høyt distribusjonsvolum og høyere dosering kan være nødvendig for å oppnå toppkonsentrasjoner > 12–15 mg/l.

Pasientforberedelse

Analysen krever ingen spesielle pasientforberedelser, men tidspunkt for prøvetaking i forhold til tidspunkt for legemiddelinntak er viktig for fortolkning.

Prøvetakingstidspunkt, se indikasjon

Prøvemateriale

Serum (eventuelt heparin- eller EDTA-plasma)

Prøvetaking

Serumrør med gel

Prøvebehandling

Blodet blandes ved å vende røret minimum 8 ganger straks etter prøvetaking. Prøven oppbevares stående i minst 30 minutter og sentrifugeres innen 2 timer.

Prøvevolum

Ønsket: 1,5 mL serum/tilsendt helt fylt serumrør med gel

Minimumsvolum: 0,5 mL avpip. serum

Holdbarhet og oppbevaring

Kjøleskaptemperatur: 3 døgn

Oppbevares 5 døgn på laboratoriet

Analysen utføres ved

Medisinsk biokjemi, SI Elverum

Analysekode

TOBRA

Utføres

Daglig

Aminoglykosider (gentamicin/tobramycin) til voksne ( > 18 år) (1)

Ved konsentrasjoner utenfor det veiledende terapiområdet må man kontrollere at pasienten har fått tobramycin som forskrevet og at prøven er tatt på riktig tidspunkt relatert til inntak før man vurderer dosejustering.

Hvis konsentrasjonen er reelt for høy eller for lav, bør videre dosering tilpasses pasientens klinikk for å redusere muligheten for henholdsvis toksisitet og terapisvikt. 0-prøvene tas for å monitorere akkumulering (økende bunnkonsentrasjoner under behandling med samme dose tyder på redusert renal utskillelse) og toksisitet (toksisitetsrisiko øker ved bunnkonsentrasjoner over referansenivået, men kan inntreffe også ved lavere nivåer). 1-times- og 8-timersprøvene tas for å vurdere effekt.

se tabell Analytisk og biologisk variasjon