Febril nøytropeni

Alvorlig nøytropeni: nøytrofile granulocytter <0.5 x 10⁹/L,  eller forventet fall til < 0.5 x 10 ⁹ /L i løpet av de neste 48 timene.

Feber: En enkelt temperaturmåling ≥38.3 °C eller vedvarende temperatur ≥38.0 °C i mer enn én time.

Risiko: Klinisk skjønn er viktigst for vurdering av risiko.

MASCC er et skåringsverktøy for identifisering av lav-risiko pasienter for komplisert forløp. Skår ≥21 indikerer liten risiko for komplikasjoner. Pasienter med febril nøytropeni og lav risiko for alvorlig forløp inkluderer klinisk stabile pasienter uten leukemi, pneumoni eller organsvikt hvor en kan vurdere tidlig overgang til peroral antibiotika.

Andre faktorer enn de inkludert i MASCC skår må også vurderes. Pasienten stratifiseres til høy risiko for alvorlig utfall ved minst én av disse faktorene:

• Forventet nøytropeni > 7 dager
• Alvorlig komorbiditet
• Pneumoni eller annen kompleks infeksjon
• Uttalt mukositt
• Nylig endret mental eller nevrologisk status
• Gastrointestinale symptomer (magesmerter, kvalme, brekninger eller diare)
• Betydelig forhøyede leverfunksjonsprøver (5 x øvre grense transferaser)
• Nyresvikt (kreatinin-clearence < 30 mL/min)
• Raskt progredierende kreftsykdom

Fra gammel metode: Feber må vurderes i sammenheng med allmenntilstand, vitale parametre og grad av barrierebrudd. Pasienter kan ha andre sepsis-symptomer som takypnoe, takykardi, hypotensjon og/eller mental endring som tegn på alvorlig infeksjon (qSOFA, følg pasient med NEWS score). Enkelte pasienter kan bli hypoterme.

Diagnose, kreftbehandling og andre risikofaktorer har betydning for etiologi og resistensforhold og dermed også for utredning og empirisk behandling.

Risikofaktorer som sentralt venekateter, urinkateter, mukositt, kolitt mm. påvirker antatt etiologi.

Følgende mikrobiologiske agens er vanligst:

Bakterier

• Grampositive bakterier: Staphylococcus aureus, koagulase-negative stafylokokker, streptokokker og enterokokker kommer ofte fra katetre.

• Gramnegative bakterier: Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas, Stenotrophomonas. Enterobacteriales (eks. E. coli og Klebsiella) forekommer hyppigst ved mukositt.
• Anaerobe bakterier sjeldnere, oftest Bacteroides.
• Polymikrobielle infeksjoner utgår oftest fra tarm.
• Kjent kolonisering øker risiko for infeksjon med resistente bakterier, f.eks. ESBL, VRE og MRSA.

Sopp

• Viktigste faktorer som gir høy risiko for soppinfeksjoner er langvarig (>3 uker) agranulocytose (<0,1 x 10⁹/L), hematologisk grunnsykdom (spesielt AML og stamcelletransplanterte) og langvarig behandling med kortikosteroider. Disse pasientene står oftest på forebyggende behandling, eks. et bredspektrum triazol.
• Candida albicans er vanligst, men C. glabrata øker med stigende alder. Se kapittelet om Invasiv candidiasis.
• Aspergillus fumigatus og andre muggsopper. Se kapittelet om Invasiv aspergillose.
• Pneumocystis jirovecii forekommer, spesielt når det ikke er gitt forebyggende behandling.

Virus

• Herpes simplex virus (HSV) type 1 og 2 gir vanligvis hud- og slimhinneaffeksjon, men kan forårsake invasiv og disseminert sykdom. Effektiv forebyggende behandling mot HSV og varicella gis vanligvis til høyrisikopasienter.
• Herpes zoster med klassisk, atypisk eller disseminert forløp. Se kapittelet om Herpes zoster
• Vanlige luftveisvirus som SARS-CoV2 og influensa kan gi langvarige og alvorlige forløp og pasientene bør tilbys antiviral behandling. Se kapittel om Covid-19 og Influensa.
• Andre herpesviridae som Epstein-Barr-virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), HHV-6, parvovirus B19 og adenovirus kan forårsake feber og infeksjoner, oftest pga. reaktivering av latent infeksjon, sjeldnere nysmitte. Vanligst hos stamcelletransplanterte pasienter, ved T-celle-hemmende (f.eks. fludarabin) eller annen immundempende behandling (f.eks. kortikosteroider i høye doser). Se kapitler om Epstein-Barr-virus-infeksjon og Cytomegalovirus-infeksjon.

Inflammasjonstegn er ofte mindre uttalte og kan mangle hos nøytropene pasienter. Feber og redusert allmenntilstand kan være det eneste tegnet på en livstruende infeksjon. Generelle kroppssmerter og uttalt matthet er vanlig. Enkelte nøytropene pasienter utvikler ikke feber og forverret allmenntilstand kan da være eneste infeksjonstegn.

Infeksjonsfokus kan være vanskelig å identifisere, men kilden til bakteriemi er som oftest egen tarmflora, munnhuleflora eller hudflora assosiert med intravasale katetere.

Klinisk undersøkelse bør omfatte:

• Hudstatus
• Slimhinner
• Inspeksjon av perianalregion mtp. perianalabscess (palpatorisk ømhet kan være eneste funn)
• Innstikksteder for PVK, SVK, arteriekran, dialysekatetre, tunnellerte katetre
• Urinveiskatetre og perkutane dren

Diagnostikk er viktig, men må ikke forsinke oppstart av antibiotikabehandling.

• Blodkultur: to sett (minst én venepunksjon) og fra intravasale katetre. Noen sykehus har egne flasker for soppdyrkning, se lokal laboratoriehåndbok. Større blodvolum bedrer diagnostikken. Det skal ikke tas blod fra arteriekran.

• Bakteriell diagnostikk: mikroskopi/dyrkning/PCR: ekspektorat, dyp neseprøve, sårsekret, urin, SVK-innstikksted, intravasale katetere/spiss (ved tegn til infeksjon rundt innstikksted eller lang tid siden innleggelse). Pneumokokk- og Legionella antigen i urin.
• Galaktomannan-antigen (muggsopp) og ev. betaglukan-antigen (gjærsopp/PCP) i serum og BAL-væske (ved lungeinfiltrater) er aktuelt ved mistanke om soppinfeksjon og som overvåking i nøytropenifasen.
• Virusundersøkelse: Nasypharynxprøve, BAL, hud-/slimhinnelesjoner, serøse væsker og fullblod.
• Spinalvæskeundersøkelse gjøres på klinisk indikasjon.
• Røntgen thorax: tas på alle.
• CT-undersøkelser: bør tas der det er indisert ut fra kliniske funn/anamnese, men inflammasjonsfunn kan mangle ved nøytropeni.
• Bronkoskopi med BAL: lav terskel for å henvise ved funn av lungeinfiltrater, spesielt ved høy risiko for invasiv soppinfeksjon.

Ved alvorlig sepsis/septisk sjokk: se Sepsis.

Empirisk antibiotikabehandling skal være igangsatt innen én time fra symptomdebut og bør være igangsatt tidligere hos pasienter med høy risiko for alvorlig forløp.

Empirisk antibiotikabehandling er den samme ved lav eller høy risiko for alvorlig utfall.

Våre anbefalinger er i samsvar med Nasjonal faglig retningslinje publisert av Helsedirektoratet.

Empirisk behandling i sykehus

• Antibiotika med baktericid effekt mot vanlig forekommende bakterier skal brukes. Alle bredspektrede β-laktamer (unntatt penicilliner og kloksacilliner), aminoglykosider og fluorokinoloner er i praksis baktericide mot gramnegative bakterier.
• Kombinasjonsbehandling for Pseudomonas aeruginosa med enten piperacillin-tazobaktam eller meropenem og aminoglykosid eller ciprofloksacin («dobbel gramnegativ dekning») kan vurderes ved kritisk syk pasient for å ta høyde for resistent P. aeruginosa eller andre gramnegative bakterier. Konferer med spesialist i infeksjons- eller intensivmedisin og revurder behandling når stabil pasient.

• Ta generelt hensyn til lokale resistensforhold, bærerskap og pasientgruppe. Ved tidligere påvist bærerskap av ESBL eller høy prevalens i avdelingen bør empirisk behandling dekke for ESBL. Ved bærerskap av MRSA eller VRE eller reise til høyendemisk område i løpet av siste 3 måneder bør empirisk behandling dekke for disse mikrobene ved alvorlig sepsis/septisk sjokk. Se kapittelet Infeksjoner med multiresistente bakterier. 
• Empirisk grampositiv dekning med f.eks. glykopeptider eller oksazolidoner skal unngås (dersom ikke kjent bærerskap eller nylig opphold i høyendemisk område).
• Vankomycin er kun aktuelt ved mistanke om MRSA eller kateterinfeksjon eller der det er isolert hvite stafylokokker eller resistente enterokokker.
• Revurdering (mikrobiologiske funn med resistensbestemmelse og klinikk) med de-eskalering av regime etter 3-5 dager.

• Eskalering med bredere antibakteriell dekning ved progredierende eller nye symptomer eller funn.

Empirisk behandling utenfor sykehus

Alle pasienter med febril nøytropeni bør primært behandles i sykehus. Peroral behandling (f.eks. klindamycin/ciprofloksacin eller amoksicillin-klavulansyre) kan benyttes hos lavrisikopasienter uten påvist bakteriemi eller komplisert fokus, MASCC ≥ 21, lite komorbiditet, ingen barrierebrudd, ingen organsvikt, mulighet for daglig vurdering per telefon, pårørende tilgjengelige og kort vei til sykehus.

Empirisk standardbehandling i Norge er smalspektret β-laktam i kombinasjon med aminoglykosid eller bredspektrede β-laktam i monoterapi.

Gentamicin bunnkonsentrasjon < 0,5 mg/L er nødvendig for å forebygge nefrotoksisitet, se Konsentrasjonsbestemmelse av antimikrobielle midler.

Aminoglykosider skal ikke gis ved GFR < 30 mg/L, aminoglykosidbehandling siste 2 uker, myelomatose, nylig eller planlagt cisplatinbehandling eller høydose metotreksat.

^aTobramycin ved mistanke om Pseudomonas.

Behandlingsvarighet vurderes fortløpende ut ifra kliniske forhold.

Vurder seponering av antibiotika etter minst 72 timers iv behandling hvis hemodynamisk stabil pasient uten feber siste 48 timer, uavhengig av granulocyttnivå. Dette gjelder kun når mikrobe eller infeksjonsfokus ikke er påvist.

Dersom påvirket pasient og vedvarende feber, vurder behandling som dekker for P. aeruginosa. Ved bakteriemi tilpasses varighet påvist fokus og mikrobe.

Candida albicans er vanligst, men i høyrisikogrupper er forekomsten av Aspergillus spp. og annen muggsopp økende. Candidemi oppstår vanligvis etter 5-10 dager eller senere i nøytropen fase. Behandlingen må ofte startes på mistanke, men identifisering av agens er viktig siden dette ofte vil ha betydelig konsekvens for videre behandlingsstrategi og prognose for den underliggende sykdommen.

Indikasjon for behandling

• Manglende klinisk respons etter 5 dagers antibiotikabehandling og langvarig nøytropeni.
• Ny feberepisode under langvarig, bred antibiotikabehandling
• Hos pasienter som får forebyggende bredspektret triazol skal det først gjøres grundig diagnostikk før endring til terapeutisk regime.

Ekinokandiner (fungicide midler) er vanligvis empirisk førstevalg, men ved radiologiske-, kliniske- eller laboratorifunn som gir mistanke om muggsoppinfeksjon bør andre midler foretrekkes, f.eks. isavukonazol, vorikonazol, posakonazol (høyere doser) eller liposomalt amfotericin B.

Seponere eller bytte intravasale katetre ved påvist candidiasis. 

Se Invasiv candidiasis (Behandling) og Invasiv aspergillose (Behandling) for behandlingsalternativer og dosering.

Hvis man vurderer sentralvenøse kateter som utgangspunktet for infeksjon skal kateteret vurderes fjernet, og systemisk antibiotika og ev. antibiotikalås vurderes. Hvis blodkulturer raskt blir sterile, og det er klinisk fremgang, kan kateteret vanligvis beholdes. Ved komplikasjoner som vanskeliggjør kateterseponering eller -bytte, må infeksjonen behandles målrettet inntil kateteret kan fjernes.

Noen funn i blodkultur er alltid indikasjon for å fjerne/bytte intravasale katetre, f.eks. S. aureus, Pseudomonas, Stenotrophomonas og Candida spp.

Se også Intravaskulær kateter-relatert bakteremi/fungemi (KRB/F)

Lokale retningslinjer bør følges.

Beskyttende isolat (enerom med eget toalett) er vanlig praksis ved nøytropeni < 0.2 x 10⁹/L, men det er både faglige og psykososiale grunner til at det ikke alltid er hensiktsmessig å gjennomført.. Hvis isolasjon benyttes kan den oppheves når benmargen viser tegn til regenerasjon; nøytrofile ≥0.2 x 10⁹/L.

Immunitet vil ofte svekkes etter kjemoterapi, og pasientene er mer utsatte for alvorlig forløp av infeksjoner. De mest aktuelle vaksinene er mot pneumokokker, influensa, Covid-19 og oppfriskningsdose DTP-polio. Vaksinasjon etter autolog og allogen stamcelletransplantasjon bør startes etter 3 mnd. Pasienter med svekket cellulært immunapparat skal ikke vaksineres med levende vaksiner som eks. varicella-, MMR- BCG- og gulfeber-vaksinene. For detaljerte anbefalinger, se underkapitlene i Vaksinasjon ved immunsvikt - FHI