Leishmaniasis, visceral

Systemisk infeksjon med Leishmania-parasitten som overføres til mennesker via bitt av sandfluer. Leishmania invaderer vertens makrofager hvor de formerer seg.

Immunsupprimerte er mest utsatt for å bli sjuke etter smitte. Ubehandlet symptomatisk infeksjon er dødelig hos >95%. 

Behandlingen er kostbar, kan være vanskelig tilgjengelig og er forbundet med bivirkninger. Residiv er ikke uvanlig. Immunsupprimerte trenger sekundærprofylakse.

Leishmania donovani complex: 

• L. donovani (antroponose, via sandfluer) i India, Bangladesh, Nepal og Øst-Afrika
• L. infantum (zoonose, via sandfluer) i Midt-Østen, Middelhavsområdet (inkl. flere europeiske land), Sentral- og Sør-Amerika. L. infantum ble kalt L. chagasi i Sør-Amerika. 

Sterkt fallende insidens i India siste 20 år, og de fleste tilfellene i verden forkommer nå i Øst-Afrika.

Enkelte arter som vanligvis gir kutan eller mukokutan leismaniasis, kan visceralisere, spesielt ved immunsvikt, f.eks. L. infantum, L. amazonensis (L. Viannia-artene i Latin-Amerika) og L. tropica (Midt-Østen).

Smittes ved bitt av sandflue, blodtransfusjon, mor-barn, deling av sprøyter eller ved transplantasjon. 

De fleste smittede utvikler latent infeksjon uten symptomer. Symptomatisk sjukdom ses særlig hos immunsvekkede (hiv med CD4 < 200x10⁶/L , medikamentell immunsuppresjon, hematologisk malignitet). Inkubasjonstid vanligvis 2-6 mnd., men kan være fra uker til flere tiår.

Triaden feber, splenomegali og pancytopeni er typisk.

• Feberen utvikler seg som regel gradvis og fluktuerer over tid.
• Nattesvette, asteni, vekttap, kakeksi, hepatomegali og lymfadenopati.
• Hyperpigmentering (Kala-Azar, indiske subkontinent).
• Sent i forløpet sees alvorlig sjuk pasient med multiorganpåvirkning, underernæring, avmagring og utfall i en rekke blodprøver.

Økt risiko for sekundære bakterielle infeksjoner pga. Leishmania-assosiert immunsuppresjon. Dødelighet > 95 % ubehandlet.

Differensialdiagnoser:

Viktigst er:

• Lymfom/hematologisk malignitet, alternativt annen malignitet.
• Hiv-indusert immunsvikt.
• Andre infeksjoner: Sepsis som ikke responderer på antibiotika, brucellose, tuberkulose og kronisk malaria.

Differensialdiagnostiske vurderinger vil variere med pasientens opprinnelse, f. eks. om pasienten er født og oppvokst i endemisk område eller bosatt i Norge og smittet på reise eller arbeidsopphold

Biokjemiske prøver og funn: Pancytopeni (initialt ikke nødvendigvis i alle cellerekkene), forhøyede leverprøver og bilirubin, hypergammaglobulinemi (i motsetning til kreft), og ved langkommet sjukdom kan man se tegn til underernæring med syntesesvikt og multiorgansvikt.

Hiv-test bør tas av alle med visceral leishmaniasis da dette får stor konsekvens for prognose og behov for sekundærprofylakse.

Direkte agenspåvisning:

• Leishmania DNA (PCR). EDTA-fullblod er førstevalg. Hvis prøven er negativ og vedvarende mistanke, anbefales aspirat/biopsi fra benmarg (på EDTA-rør) eller biopsi av lymfeknuter, lever (på fysiologisk saltvann) eller milt (på EDTA-rør eller fysiologisk saltvann). EDTA-fullblod til PCR for å følge behandlingsrespons i etterkant. Utføres ukentlig ved Mikrobiologisk avd.,  OUS Ullevål.
• Leishmania spp. inngår i enkelte multiplex-PCR-kits (f.eks. Global Fever Panel). Sjekk lokalt laboratorium for tilgjengelighet. Prøvematerialet er EDTA-fullblod. Lavere sensitivitet og som regel bare aktuelt som tillegg til konvensjonell PCR ved lang transporttid til OUS og/eller kritisk sjuk pasient etter diskusjon med mikrobiolog.
• Mikroskopi av Giemsa-farget aspirat eller biopsi fra benmarg eller annet vev. Rask diagnostikk. Aktuelt ved lang transportvei til PCR, men gir ikke species-diagnose.
• Dyrkning på NNN-medium eller andre egnede medier. Biopsier, benmargs- og miltaspirat kan dyrkes (konferer lokalt laboratorium eller Referanselaboratorium for molekylærgenetisk parasittdiagnostikk, Mikrobiologisk avdeling, Ullevål). Inntil 4 ukers svartid. Mindre aktuelt i primærdiagnostikken, evt. aktuelt ved behandlingssvikt og ønske om spesialundersøkelser for toleranseutvikling hos parasitten mot aktuelle medikamenter (utføres ikke i Norge, konf. Ref. lab. molekylærgenetisk parasittdiagnostikk, OUS).

Indirekte:

• Leishmania-antistoff i serum (sendes UNN som videresender til Folkhälsomyndigheten). Mindre nyttig enn direkte diagnostikk. Lav sensitivitet ved hiv-koinfeksjon. Kan forbli positiv i årevis etter vellykket behandling og er uegnet til kontroll etter behandling.

Hos underernærte pasienter vil re-ernæring være viktig for best effekt av anti-parasittær behandling. Anemi bør korrigeres og interkurrente infeksjoner behandles. Ved hiv-koinfeksjon bør man starte ART umiddelbart.

Behandlingen varierer med Leishmania species og immunstatus, og det er flere behandlingsalgoritmer. Det kan ta lang tid å få tak i de uregistrerte medikamentene. Kontakt sykehusfarmasøyt og tropesentrene som har noen av dem på lager.

Immunkompetent pasient:

• L. infantum: Liposomalt amfotericin B (L-AMB) (AmBisome^®) fordelt på 3 mg/kg/dag på dag 1-5, 14 og 21 (totalt 21 mg/kg)
• L. donovani ervervet på det indiske subkontinent: Ulike doseringsregimer av L-AMB kan brukes: 5 mg/kg x 1 i 2 dager (totalt 10 mg/kg), eller 10 mg/kg som engangsdose. Alternativt 3-5 mg/kg/dag i 3-5 dager (totalt 15-20 mg/kg) eller 3 mg/kg/dag på dag 1-5, 14 og 21 (21 mg/kg)
• L. donovani ervervet i Øst-Afrika er vanskeligere å kurere enn hvis ervervet på det indiske subkontinent. Kombinasjonsbehandling med pentavalent antimon (Sb^V+)* og paromomycin* inj., eller miltefosin tabl. 2,5 mg/kg/dag inntil 150 mg/dag delt på tre doser og L-AMB eller paromomycin inj. L-AMB totalt inntil 40 mg/kg. Konferer tropemedisiner.

For praktisk gjennomføring og forsiktighetsregler, samt enkelte doseringsregimer*, se omtalen av enkeltmedikamentene nedenfor.

Immunsupprimert pasient:

• L. infantum: L-AMB totalt 40 mg/kg fordelt på 4 mg/kg/dag på dag 1-5, 10, 17, 24, 31 og 38.
• L. donovani ervervet på det indiske subkontinent: L-AMB inntil 30 mg/kg fordelt på 5 mg/kg/dag på dag 1, 3, 5, 7, 9 og 11 + miltefosin tabletter 2,5 mg/kg, maks 150 mg/dag, delt i tre doser i 14 dager, eller monoterapi med L-AMB inntil 40 mg/kg fordelt på 5 mg/kg/dag på dag 1-4, 8, 10, 17 og 24.
• L. donovani ervervet i Øst-Afrika: L-AMB totalt 30 mg/kg fordelt på 5 mg/kg/dag på dag 1, 3, 5, 7, 9 og 11 + miltefosin tabl. 2,5 mg/kg, maks 150 mg/dag, delt i tre doser i 28 dager, eller monoterapi med L-AMB totalt 40 mg/kg fordelt på 5 mg/kg/dag på dag 1-5, 10, 17 og 21.

Klinisk bedring og bortfall av feber kan forventes få dager etter behandlingsstart, blodverdiene deretter, mens miltstørrelsen normaliseres langt senere. Kontroll-PCR (i EDTA-fullblod) skal bli negativ relativt raskt ved vellykket behandling og anbefales etter 1, 3 og 6 måneder, evt. lenger. Parasitten eradikeres sjelden fullstendig, og tilbakefall kan forekomme måneder og år senere, spesielt ved senere immunsvikt.

Noen pasienter utvikler leishmaniasis i huden etter tilsynelatende vellykket primærbehandling, såkalt Post-Kala-Azar dermal leishmaniasis (PKDL). Utslett med hypopigmenterte forandringer, papler og knuter i huden. Sjeldnere sår. De har vanligvis ikke systemisk påvirkning. Tilstanden er svært sjelden utenfor endemiske områder, men fungerer der som et viktig reservoar for parasitten. Sees oftere i Øst-Afrika enn på det indiske subkontinent. Hiv-pasienter med ubehandlet visceral leishmaniasis kan få PKDL som ledd i IRIS. Diagnosen stilles ved hudbiopsi og ikke i EDTA-blod eller benmarg. For PKDL fra det indiske subkontinent og hos immunsupprimerte anbefales alltid behandling, mens PKDL ervervet i Øst-Afrika kan observeres hos de fleste. De må kontrolleres i 24 måneder etter behandling pga. høy risiko for residiv.

Immunkompetente pasienter fra det indiske subkontinent:

Miltefosin tabl. L-AMB er mindre effektivt, men velges til barn < 2 år og gravide i daglige doser over 4 måneder (totalt 60-80 mg/kg).

Immunkompetente pasienter fra Øst-Afrika:

Spontan remisjon ila. 12 måneder hos 85%.

Behandling av pasienter med alvorlig eller mutilerende sjukdom, persisterende lesjoner > 6 mndr., ledsagende fremre uveitt og små barn med orale lesjoner som hindrer normalt næringsinntak. Sb^V+ 20 mg/kg/dag i.v. eller i.m. i inntil 2 mndr. i kombinasjon med paromomycin inj, eller L-AMB 2,5 mg/kg/dag i.v. i 20 dager.

Immunsupprimerte pasienter uavhengig av smittested:

L-AMB som over.

Pasienter med immunsvikt kan oppnå behandlingseffekt og symptomfrihet, men har svært høy risiko for tilbakefall så lenge immunsuppresjonen vedvarer. Dette kan også gjelde for hiv-pasienter med viruskontroll.

Alle med vedvarende hiv-utløst immunsvikt og annen varig immunsvikt anbefales sekundærprofylakse inntil CD4-tall > 200x10⁶/L  i minst 6 mndr. og Leishmania-PCR i blod er negativ, eller til evt. immunkompetanse kan oppnås ved endring eller avslutning av medikamentell immunsuppresjon. Residiv-faren blir ikke helt borte med sekundærprofylakse så lenge immunsvikten vedvarer.

Aktuelle medikamenter er de samme som til behandling, men i annen dosering, f.eks. L-AMB 3-5 mg/kg/dag hver 2.-4. uke. Pentamidin 4mg/kg/dag iv. hver 2.-4. uke, pentavelent antimon (Pentostam^® eller Glucantime^®) 20 mg Sb^V+/kg/dag iv. hver 3.-4. uke, miltefosin po kan også brukes. Konferer kompetansetjenestene i tropemedisin.

Ta gjerne kontakt med tropesentrene hvis det er aktuelt å bruke disse medikamentene.

Miltefosin (Impavido^®; uregistrert), 10 eller 50 mg tabl. Alders- og vektbasert dosering. Barn 2-11 år: 2,5-3,0 mg/kg. ≥12 år og <25 kg: 50 mg/dag, ≥12 år og ≥25 kg: 100 mg/dag og ≥12 år og ≥50 kg: 150 mg/d. Fordeles over to til tre doser/dag, maks 150 mg/døgn. Varighet 28 dager.

Tas med fettholdig mat for å redusere bivirkninger. Kvalme og oppkast vanlig, og kvalmestillende kan være nødvendig. Diaré. Hodepine. Bevegelsesintoleranse. Bivirkninger ofte verre hos barn og kvinner. Menn kan oppleve misfarging av ejakulat eller ejakulasjonssvikt.

Følg transaminaser, bilirubin, kreatinin og trombocytter ukentlig.

Oppfølging hos øyelege pga. risiko for alvorlige toksiske øyebivirkninger.

Skilles ut via galle/feces.

Teratogent. Fertile kvinner må bruke prevensjon, og mannlig partner må bruke kondom, under og i 2-4 mnd. etter behandlingen. Skilles antakelig ut i brystmelk.

Pentavalent antimon = Sb⁵⁺ (eller Sb^V+; natrium-stiboglukonat = Pentostam^® eller meglumin antimoniat = Glucantime^®; uregistrert). Kun til parenteral administrasjon. Doseres etter ekvimolar mengde pentavalent antimon (Sb^V+) vanligvis 20 mg/kg/dag i.v. i 28 dager og ikke etter mengde salt. Primær resistens på det indiske subkontinent.

Generelt lav toksisitet og god toleranse, men potensiale for alvorlige bivirkninger og krever derfor adekvat monitorering. Vanlige bivirkninger er muskel-/skjelettsmerter, hodepine, sjukdomsfølelse, anoreksi, kvalme, oppkast, magesmerter.: Arytmi (ST-T-endringer og forlenget QTc-tid, økt risiko ved tidligere pentamidin-behandling eller samtidig L-AMB-behandling), pankreatitt, levertoksisitet (50%). Anemi, leukopeni og trombocytopeni. Akutt nyresvikt, glomerulonefritt, hudreaksjoner, pneumonitt og hypersensitivitetsreaksjoner. Skilles ut i urin.

Bivirkningene er sjeldnere ved infiltrasjonsinjeksjoner i og rundt kutane lesjoner.

Oppfølging med EKG x 1-2/uke ved kontinuerlig behandling. Avbryt ved signifikant arrytmi, QTc > 0,5 sek, monitorér eller doseredusér hvis QTc > 0,45 sek eller konkave ST-segmenter.

Amylase og lipase ktr. to dager etter oppstart behandling. Ukentlig ktr. av K, leukocytter, leverfunksjonsprøver (avbryt hvis > 5 x ULN), amylase (avbryt hvis > 4 x ULN) og lipase (avbryt hvis > 15 ULN), kreatinin og urin-strimmel.

Unngås til gravide som heller bør tilbys L-AMB. WHO sier det kan gis til ammende.

Pentamidin (pentamidin isethionat som doseres etter mengden salt eller pentamidin mesylat som doseres etter mengden base) er et svakt anti-leishmania-middel, men kan brukes i kombinasjonsbehandling og evt. til sekundærprofylakse.

Gis helst i.m. eller i.v. fortynnet med NaCl over 2 t. for å unngå hypotensjon og kollaps. Gi 10-20 g glukose p.o. før inj. Overvåk BT/puls før infusjonen og hvert kvarter til 1 t. etter inf. har gått inn. Sengeleie i 2 t. etter inf.

Mildt til moderat nefrotoksisk hos inntil 30%, hypoglykemi hos 15-25%, irreversibel diabetes mellitus hos 12%, nøytropeni, kvalme, oppkast, magesmerter, hodepine og muskelsmerter. Sjeldnere, forverring av DM, elektrolyttforstyrrelser (Ca, Mg, K, Na), hepatitt, kardiotoksisitet, delir og utslett.

Ktr. fastende b-glukose og urin (protein og glukose) før hver inj. og 3 og 8 uker etter siste inj. Ktr. CK.

Unngås til gravide. WHO sier det kan gis til ammende.

Paromomycin til i.m. injeksjon, et aminoglykosid-antibiotikum. Paromomycin til injeksjon kan skaffes fra WHO.

Dosering 15-20 mg av saltet paromomycin-sulfat/kg/dag (11-15 mg/kg paromomycin base/kg/dag), vanligvis i 4 uker. Viktig å dobbeltsjekke innhold av salt versus base for korrekt dosering. WHO har tidligere sendt ut ampuller på 2 mL med 500 mg salt/mL som tilsvarer 375 mg av paromomycin base/mL (totalt 1 g salt og 750 mg base per ampulle). Ved i.m. injeksjon sees smerter på injeksjonsstedet, forhøyede transaminaser, nyrepåvirkning og ototoksisitet.

Det finnes en krem til topikal bruk ved KL, men denne har vært umulig å skaffe. De har laget preparatet på magistrell forskrivning i enkelte land på kontinentet. Ta kontakt med tropesentrene hvis aktuelt.