Nevroendokrine tumores i tynntarm og nedre gastrointestinaltraktus

Det finnes detaljerte retningslinjer for utredning og behandling av nevroendokrine neoplasmer i gastrointestinaltraktus, både nordiske, europeiske og nasjonale (Norsk nevroendokrin tumorgruppe).

Krefttypen kalles nå nevroendokrine neoplasmer (NEN) og deles inn i følgende undergrupper: de høyt differensierte nevroendokrine svulstene (NET) og de lavt differensierte nevroendokrine karsinomer (NEC).

NET i tynntarm utredes og behandles vanligvis ved Rikshospitalet (Seksjon for lever- og pancreaskirurgi/Regionalt kompetansesenter for nevroendokrine svulster). NEN i appendix, colon og rectum behandles ved Ullevål (Seksjon for kolorektalkirurgi). Lokalavanserte NEN i rectum opereres ved Radiumhospitalet.

NET erstatter nå den tidligere benevnelsen karsinoid, som nå kun brukes om nevroendokrine appendixkarsinoider og lungekarsinoider. NET utgjør under 2 % av alle svulster i fordøyelsessystemet, og er hyppigst lokalisert i tynntarm (21 %), appendix (12 %), pancreas (12 %), rektum (7 %) og ventrikkel (4 %). Av de ca. 1100 registrerte tilfellene per år i Norge er halvparten høyt differensierte med langsom vekst (NET), mens resten vil være lavt differensiert (NEC). NET metastaserer like lett som andre tumores, men veksten er ofte langsommere. Noen typer NEN vokser imidlertid meget hurtig. I slike tilfeller bør pasienten komme til behandling raskest mulig. Dette gjelder spesielt NEC og NET med høy Ki-67 %. Mange pasienter har avansert sykdom ved diagnosetidspunkt. Under 30 % er aktuelle for kurativ kirurgi ved diagnose.

Forekomsten av nevroendokrine neoplasmer (NET) er sterkt økende og kan ha flere forklaringer, deriblant bedret diagnostikk og sterkt øket bruk av radiologiske undersøkelser som CT og MR som ofte påviser NET som et tilfeldig funn i undersøkelse av andre tilstander. Prevalensen øker som følge av dette og kun kolorektalkreft i fordøyelsessystemet har høyere prevalens i Norge. Ved diagnosepunkt har ca 40 % lokalisert sykdom og de resterende har regional eller metastastisk sykdom.

Klassifikasjon 

Det foreligger to TNM-klassifikasjoner, én utarbeidet av European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS), og én utarbeidet av Union internationale contre le cancer (UICC). Disse sammenfaller for nevroendokrine tumores i tynntarm. Det vises til egen litteratur. Histopatologisk graderes nevroendokrine tumores (NEN) i henhold til differensiering og prosentandel Ki-67-positive celler (WHO 2019):

1. Nevroendokrin tumor, NET G1: Høyt differensiert nevroendokrin tumor (Ki-67 < 3 %)  
2. Nevroendokrin tumor, NET G2: Middels differensiert nevroendokrin tumor (Ki-67 3-20 %)
3. Nevroendokrin tumor, NET G3: Høyt differensiert nevroendokrin tumor (Ki-67 >20 %) (Ny klassifikasjon fra 2019)
4. Nevroendokrint karsinom, NEC. Lavt differensiert nevroendokrint karsinom (Ki-67 > 20 %)
5. Mixed nevroendocrine non nevroendocrine neoplasms (MiNEN) en blanding av adenokarsinom og nevroendokrint karsinom der minst 30 % av en komponent er til stede. (Begercellekarsinoid regnes ikke lenger som en nevroendokrin neoplasme men som en type adenokarsinom og behandles som et adenokarcinom utgått fra appendix)

Differensieringsgrad har betydning for prognose. Høy differensiering har 5-års overlevelse 65 % og 10-års overlevelse 45 %; ved lav differensiering er median overlevelse 11-12 måneder.

Diagnostisk tilnærming vil avhenge av den kliniske problemstillingen. Noen vil ha symptomer relatert til svulstvekst med smerter, eventuelt ileus. Noen debuterer med levermetastaser. I økende grad er NET et tilfeldig funn ved billeddiagnostikk, endoskopi eller operasjon. 10-20 % av pasientene med NET vil kunne ha symptomer fra hormoner produsert av svulsten(-e).   Det klassiske karsinoid syndrom med diaré, flushing, og en uhyre sjelden gang bronkokonstriksjon, skyldes serotonin og ses hos 20-30 % av pasientene med tynntarms-NET med levermetastaser.  Karsinoid hjertesykdom rammer 10-20 % med karsinoid syndrom.

Diagnostisk kartlegging

• Biopsi av tumor (der dette er mulig, ikke rutine ved tynntarmstumor)
• CT-abdomen (med arteriell og portovenøs 3-fase), CT thx, CT bekken, evt. MR
• S-CgA (Chromogranin-A)
• Hormoner ved klinisk mistanke om symptomgivende hormonproduksjon
• U-5-HIAA (5-hydroksyindoleddiksyre; nedbrytningsprodukt av serotonin) ved tynntarms NET og origo incerta, måles i morgenurin, etter ideelt sett 8-timer uten vannlating
• 68Gallium-DOTATOC-PET (Rikshospitalet) ved mistanke om NET
• FDG-PET ved mistanke om lavt differensiert svulst (NEC)
• Gastroskopi/koloskopi/MR eller CT tynntarm/ballongenteroskopi/kapselenteroskopi/koloskopi ved ukjent primærtumor etter billeddiagnostisk utredning
• Rektal ultralyd og evt. MR ved rektumtumor
• Ekko-cor (klaffefibrose) ved bilyd eller hormonelt aktiv sykdom 

Reseksjon er per i dag eneste behandlingen som kan kurere pasienten. 

Hovedprinsippet er kirurgisk reseksjon av primærtumor med tilhørende lymfeknuter og resektable metastaser dersom man håper å få pasienten kreftfri. Tidligere mente man at prognosen ble bedret hos pasienter med ikke-resektable metastaser ved å fjerne primærtumor og eventuelle resektable glandelmetastaser. Nyere studier sår sterk tvil om at dette er nyttig for pasienten dersom ikke primærtumor og lokale glandler gir symptomer. Anbefalingen nå er at hos pasienter med ikke-resektable metaster er det kun aktuelt å fjerne primærtumor, og eventuelle glandelmetastaser dersom disse gir symptomer. Det må imidlertid alltid vurderes å fjerne primærtumor og eventuelle glandelmetastaser hos yngre pasienter med levermetastaser som kan bli levertransplantasjonskandiater (kurativ intensjon) dersom all ekstrahepatisk malignitet fjernes.

Ved ikke-resektabel sykdom hos pasienter med høyt differensierte tumores, kan tumorreduserende kirurgi (cytoreduktiv kirurgi, debulking) være aktuelt for å redusere symptomer og tumormengde. Cytoreduktiv kirurgi er normalt ikke indisert ved NEC.

Perioperativ behandling

Ved hormonelt aktiv sykdom (karsinoid syndrom) og ved tynntarms NET med levermetastaser (og metastaser ved origo incerta), gis somatostatinanalog 500 μg i 500 NaCl med 50 μg/time intravenøst perioperativt.

Viser til handlingsprogrammet for spesifikk håndtering etter organlokalisasjon.

Lokalisasjon i tynntarm

Reseksjon av primære tumores og krøsmetastaser og eventuelt retroperitoneale metastaser. Eventuelt høyresidig hemikolektomi ved tumor i terminale ileum. Obs: multiplisitet hos ca. 40 %, palpér hele tynntarmen, eventuelt peroperativ enteroskopi. Noen pasienter har uttalt desmoplastisk reaksjon sentralt i mesenteriet og kan være inoperable. Sentrale krøsmetastaser med affeksjon av vena mesenterica superior kan gi betydelige plager pga. venøs stase. I slike tilfeller kan stenting av venen overveies. Neo-adjuvant medikamentell behandling er normalt ikke aktuelt da det er svært uvanlig at slik behandling vil få svulstene til å bli mindre.

Lokalisasjon i appendix

Her vil vanligvis diagnosen NEN foreligge etter appendektomi.

• Svulster <1 cm*: Appendektomi regnes som kurativt gitt at tumor er G1 eller G2 og det er frie reseksjonsrender, og det ikke påvises dybdeinnvekst i mesoappendiks på 3 mm eller mer.
• Svulster 1–2 cm*: Appendektomi regnes som kurativt dersom det er frie reseksjonsrender, det ikke påvises innvekst i blod- eller lymfekar og det ikke er dybdeinnvekst i mesoappendiks på 3 mm eller mer.
• Svulster ≥2 cm: Indikasjon for hemikolektomi med glandeldisseksjon. G3 svulster uansett størrelse: Indikasjon for hemikolektomi med glandeldisseksjon.

*Dersom appendektomi ikke regnes som kurativt etter disse retningslinjene anbefales hemi-kolektomi med glandeldisseksjon, tilsvarende komplett D2 høyre hemikolektomi.

Gjennombrudd av serosa regnes ikke isolert som en indikasjon for hemikolektomi. Foreligger ikke-resektable fjernmetastaser, er det vanligvis ikke indikasjon for hemikolektomi.

(Begercellekarsinoid regnes ikke lenger som en nevroendokrin neoplasme men som en type adenokarsinom og behandles som et adenokarsinom utgpått fra appendix).

Lokalisasjon i colon

NET kan oppstå i ascendens og cøkum. I resten av kolon vil man finne NEC. NET behandles som tynntarms-NET, NEC som adenokarsinom. Lokalavansert NEC henvises onkolog for vurdering av neoadjuvant behandling. 

Lokalisasjon i rektum

• Ved G1 svulster < 1 cm radikalt fjernet er det ikke indikasjon for ytterligere utredning og oppfølging.
• Ved G1 svulster ≥ 1 cm og G2 svulster uansett størrelse anbefales CT/MR abdomen og bekken, CT thorax og 68Ga-DOTATOC PET.
• Ved G3 svulster/NEC uansett størrelse anbefales CT thorax, CT/MR abdomen og bekken og 68Ga-DOTATOC PET/18FDG-PET.
   

Rektale NEN < 2 cm kan fjernes endoskopisk dersom det ikke påvises innvekst i muscularis propria mens NEN ≥2 cm fjernes kirurgisk (Transanal Endoskopisk Mikrokirurgi [TEM] eller Total Mesorektal Eksisjon (TME), avhengig av differensieringsgrad og eventuell innvekst i eller gjennom muscularis propria. Ved NEC vurderes neoadjuvant behandling. 

Ved inkomplett fjernet G1 og G2 svulster anbefales – i tillegg til bildediagnostikk som nevnt ovenfor – rektoskopi årlig i 3 år, deretter etter 2 år.

Metastaser/lokalavanserte svulster

Pasienter med NET G1-2 og NET G3 med Ki 67 under 30 % henvises til Regionalt Senter for nevroendokrine svulster, Rikshospitalet. NEC og NET G3 med Ki 67 over 30 % henvises Kreftsenteret, Ullevål seksjon for gastrointestinal kirurgi. Behandling vil avhenge av symptomer, primærtumors utgangspunkt og differensieringsgrad og kan innebære følgende:

• Leverreseksjon
• Leverembolisering, eventuelt kjemoembolisering, eller radiofrekvensablasjon
• Levertransplantasjon kan overveies hos ytterst selekterte pasienter uten ekstrahepatisk sykdom, med høyt differensiert tumor og Ki-67 < 5-10 %
• Kjemoterapi ved lavt differensierte svulster
• Radioterapi er mest aktuelt for NEC som en del av multimodal behandling. Det er også aktuelt i palliativ behandling av hjerne- og skjelettmetastaser av alle NEN.
• Radioaktiv peptidbehandling
• Somatostatinanalog/mTOR-hemmerer/tyrosin kinasehemmere for hormon-symptomlindring og tumorveksthemmende virkning ved NET

Appendix

Ved høyt differensiert nevroendokrin tumor i appendix der appendektomi anses tilstrekkelig som behandling (se over): Ingen kontroll.

Andre

• NET: 6mnd, 1 år, 2 år, 3 år, 4 år, 5 år, 7 år, 9 år og 12 år.  
• NEC: 3 mnd, 6 mnd, 1 år, 1½ år, 2 år, 2½ år, 3 år, 4 år og 5 år.

Oppfølgingslengden justeres ned i forhold til pasientens alder, komorbiditet og antatt prognose/ behandlingsalternativer ved eventuelt residiv.

Ved kontroller bør det gjøres CT. CgA bør ikke gjøres grunnet lav sensitivitet.

C26.0 Tynn- og tykktarm (inkl. appendix) samt ved tvil om utgangspunkt.