Ped ALL

IntReALL BCP 2020.
International Study for Treatment of Childhood Relapsed Precursor B-Cell ALL 2020
A Randomized Phase III Study Conducted by the Resistant Disease Committee of the International BFM Study Group

EudraCT No: 2023-509392-17-00

Protocol version: 1.1, Date November 01, 2024

Hovedutpørver: Jochen Büchner (jocbuc@ous-hf.no)

Deltagende sentra: OUS

Indikasjon

Akutt lymfoblastisk leukemi, residiv (pre B) klassifisert som standard risiko iht IntReALL BCP 2020-protokollen.

Denne støtteinformasjonen gjelder for uke 5 og 6; SCB1 konsolidering.

Uke 5 er ped ALL 045a: HD-mtx.

Uke 6 er ped ALL 045b: eto/syklo.

Kurmatrise

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppl.væske	Adm.tid	Beh.dager
Δ Metotreksat	100 mg/m²	iv	50 ml NaCl 9 mg/ml	30 min	Dag 1 i uke 5
Δ Metotreksat	900 mg/m²	iv	500 ml glukose 50 mg/ml	35,5 timer	Dag 1 i uke 5
Δ Trippel intratekal	Aldersavhengig, se tabell nedenfor	it	Blandes i samme sprøyte	Settes intratekalt av lege	Dag 1 uke 5. Gis rett før eller under mtx-infusjonen (kan også gis på dag 2)
Kalsiumfolinat	15 mg/m²	iv		bolus	Time 48 og 54 etter start av mtx, videre hver 6. time til S-mtx < 0,25 (se nedenfor *))
Δ PEG-asparaginase	1000 IE/m²	im/iv	Til iv infusjon blandes PEG-asp i 100 ml NaCl 9 mg/ml	Iv infusjon gis over 2 timer **)	Dag 2 i uke 5
Δ Syklofosfamid	440 mg/m²	iv	50 ml NaCl 9 mg/ml	30 min	Dag 1-5 uke 6
Mesna	200 mg/m² x 3	iv			Dag 1-5 uke 6. Gis før, samt 4 og 8 timer etter start av syklofosfamid
Δ Etoposid	100 mg/m²	iv	400 ml NaCl 9 mg/ml	4 timer	Dag 1-5 uke 6

**) Protokollen anbefaler å starte infusjonen rolig og øke gradvis

Doseringstabell for intratekal trippelinjeksjon:

Alder (år)	< 1	1,0-1,9	2,0-2,9	≥ 3,0
Mtx (mg)	6	8	10	12
Cytarabin (mg)	16	20	26	30
Prednisolon-natriumsuksinat (mg)	4	6	8	10

Blodprøver / kurkriterier

Uke 5 (Ped ALL 045a): Nøytrofile granulocytter > 0,5, trombocytter > 50 og tilfredsstillende klinisk status.

Uke 6 (Ped ALL 045b): Nøytrofile granulocytter > 0,5, trombocytter > 50 og tilfredsstillende klinisk status.

Benmargskontroll på dag 1 uke 5 er obligatorisk, se protokoll seksjon 11.8.1.

Antiemetika

Moderat emetogenisitet, individuell kvalmebehandling.

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

Støttemedikasjon

Pneumocystisprofylakse som før. Ved uttalt benmargshemning kan det vurderes behandlingspause for Bactrim, eller eventuelt overgang til Dapson eller pentamidin, se protokoll seksjon 11.17.1.
For eventuell sopprofylakse: Se protokoll seksjon 11.17.2.

Spesielle forholdsregler

Intratekal injeksjon:

Ved intratekal injeksjon: trombocytter ≥ 50 x 10⁹/L, gi evt. trombocyttransfusjon.
Etter injeksjonen må pasienten ligge med hodet lavt i minst 30 minutter for å bedre fordelingen av medikamentet.
Ta prøve til telling av hvite og røde, og eventuelt protein og cytospin ved hver spinalpunksjon.

PEG-Asparaginase:

PEG-Asparaginase kan gis intravenøst eller intramuskulært. Det er intravenøst som er lagt inn i kurdefinisjonen. Intravenøs PEG-asparaginase må gis i eget lumen, dvs. ikke i samme lumen som mtx-infusjonen. Dersom man heller vil gi PEG-Asparaginase im, må denne bestilles for seg (Ped ALL 097b), og PEG-Asparaginase iv i kurdefinisjonen må utelates.
Hvis tr.c. < 30 ved planlagt intramuskulær injeksjon: Gi trombocyttransfusjon først.
Anafylaksiberedskap: Adrenalin 1 mg/ml (0,1 mg/10 kg, maks 0,5 mg) im og hydrokortison (SoluCortef®), oftest 50-100 mg iv, samt deksklorfeniramin, se eHåndbok - Anafylaksiberedskap hos barn (ous-hf.no)
Pasienten må overvåkes første 15-30 min. av infusjonen, avhengig av om det har vært et asparaginasefritt intervall (på OUS betyr dette fastvakt)
Pasienten må observeres i avdelingen i minst 1 time etter infusjon, 2 timer etter intramuskulær injeksjon
Ved allergisk reaksjon på PEG-asparaginase må PEG-asparaginase erstattes med Erwinase, se protokoll
Asparaginase er assosiert med pankreatitt, og etter alvorlig pankreatitt hender det at all videre behandling med asparaginase må seponeres.
Det er anbefalt blodprøve til asparaginaseaktivitet 7 og 14 dager etter hver asparaginaseinjeksjon.

Etoposid:

Anafylaksiberedskap må være tilgjengelig ved etoposidinfusjonen.

OBS! In-line filter skal ikke brukes ved intravenøs administrasjon av etoposid da det er observert økt risiko for infusjonsrelaterte overfølsomhetsreaksjoner ved bruk av filter.
Anafylaksiberedskap ved etoposid: Adrenalin 1 mg/ml (0,1 mg/10 kg, maks 0,5 mg) im og hydrokortison (SoluCortef®), oftest 50-100 mg iv, samt deksklorfeniramin, se eHåndbok - Anafylaksiberedskap hos barn (ous-hf.no)

Hydrering/ væskebalanse:

Hydrering ved metotreksat (045a): Hydrering med bikarbonat startes samtidig med mtx-infusjonen og opprettholdes til S-mtx er < 2 µmol/L. 3000 ml/m2/døgn , Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 40 mmol, KCl 20 mmol og NaHCO3 40 mmol pr. 1000 ml. Tilstreb urin-pH > 6
Hvis urin-pH < 6,0: Gi NaHCO3 2 mmol/kg iv på 30 minutter

Hydrering ved syklofosfamid (045b): 2000 ml/m²/dag fra start av syklofosfamid til dag 5 uke 7
Mesna gis før, 4 og 8 timer etter start av syklofosfamid

*)Blodprøver, kalsiumfolinat og evt økt hydrering

Mål S-mtx time 36 og 48 etter start av mtx-infusjonen. Ved normal utskillelse av mtx gis kalsiumfolinat på time 48 og 54.
Dersom S-mtx time 36 > 10 /L, må konsentrasjonen måles hver 6.time, første kalsiumfolinatdose, 15 mg/m2, gis allerede time 42, videre kalsiumfolinatdoser justeres etter S-mtx (se tabell nederst), og fortsette inntil S-mtx < 0,25. Hvis S-mtx på time 48 er > 2 µmol/L, skal hydreringen med bikarbonat fortsette. Se protokoll.
Hvis S-mtx time 42 > 1: Suppler med ekstra kalsiumfolinat etter tabellen nedenfor
Dersom S-mtx time 42 > 5, øk i tillegg hydreringen til 4500 ml/m2
Mtx-konsentrasjonen på time 48 er bestemmende for videre hydrering, konsentrasjonsmålinger og dosering av kalsiumfolinat.
- Hvis speilet time 48 er < 0,5: Ingen ytterligere tiltak, og det er ikke nødvendig med flere konsentrasjonsmålinger
- Hvis speilet time 48 er > 0,5: måling av S-Mtx og kalsiumfolinat hver 6. time til speilet er < 0,25
- Hvis S-mtx time 48 > 1: Suppler med ekstra kalsiumfolinat etter tabellen nedenfor
- Kalsiumfolinat time 48 og time 54 skal alltid gis
- Evt. videre dosering av kalsiumfolinat:

S-mtx (µmol/L)	< 1	1- < 2	2- < 3	3- < 4	4-< 5	5
Kalsiumfolinat (mg/m²)	15	30	45	60	75	MTX-kons (µmol/L) x kroppsvekt (kg) = dose (mg)
Utregnet dose for denne pas. (mg)
Hydrering (uendret blanding)	Ingen videre hydr.	Ingen videre hydr.	3000 ml/m² per 24t	3000 ml/m² per 24t	3000 ml/m² per 24t	4500 ml/m² per 24t

Kalsiumfolinat dosert av (lege):________________________
NB! Kalsiumfolinatdoser > 20 mg/kg må gis som infusjon over 1 time pga. det høye kalsiuminnholdet
Hvis S-mtx time 48 > 5 µmol/L, eventuelt ved markert klinisk intoleranse (uttalt oppkast, diaré, nevrologiske symptomer) kan det vurderes behandling med carboxypeptidase (glucarpidase/Voraxaze)

Ekstravasasjon

Metotreksat og PEG-asparaginase er ikke vevsirriterende eller vevstoksiske

Etoposid og syklofosfamid er vevsirriterende, men ikke vevstoksiske
Cytostatika - tiltak ved ekstravasasjon

Aksidentell overdose av metotreksat intratekalt
Siden mtx leveres i ulike konsentrasjoner, er det mulig å gi f. eks. 10-dobbel dose. I så fall kan en ampulle carboxypeptidase (glucarpidase/Voraxaze) settes intratekalt.

Utskillelse

Metotreksat: vesentlig renal.

Syklofosfamid: vesentlig renal. Obs. hemorrhagisk cystitt forårsaket av toksiske metabolitter.

Etoposid: dels renal, dels fekal utskillelse.
Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Bivirkninger

Metotreksat: Nefrotoksisitet. Mukositt, spesielt uttalt ved lang infusjonstid. Etter tidligere uttalt mukositt kan det overveies å redusere infusjonstiden til 24 timer

PEG-asparaginase: Assosiert med pankreatitt, se ovenfor. Økt tromboserisko.

Syklofosfamid er benmargshemmende. Kan gi hemorrhagisk cystitt, motvirkes ved god hydrering og mesna.
Etoposid er benmargshemmende. Risiko for anafylaktiske/anafylaktoide infusjonsreaksjoner.