For differensiert og lite differensiert thyroideakarsinom bør medikamentell behandling utover TSH-suppresjon først vurderes når det foreligger radiojodresistens, definert som:

1. Påvisbare metastaser som ikke (lenger) tar opp jod
2. Påvisbare metastaser som tar opp jod, men som ikke lenger responderer
3. Vurdering av annen behandling bør også̊ foretas etter kumulativ radiojodaktivitet 22,2 GBq (600mCi) pga senbivirkninger av radiojod

Både differensiert, lite differensiert og medullær thyroideakarsinom kan ha et naturlig indolent forløp. Det er derfor generell konsensus om at det bør foreligge symptomatisk, organtruende eller raskt progredierende sykdom som ikke kan kontrolleres ved lokale tumorrettede tiltak før det vurderes oppstart med tyngre systemisk tumorrettet behandling som multikinasehemmere.

Anaplastisk thyroideakarsinom er derimot en svært aggressiv kreftform med begrenset dokumentasjon for effekt av systemisk tumorrettet behandling. Nytteverdi av medikamentell kreftbehandling må vurderes på individuell basis og bør eventuelt innsettes uten vesentlig forsinkelse.

TSH-suppresjon

Pasienter med fjernmetastaser fra differensiert og lite differensiert thyroideakarsinom skal ha livslang TSH-suppressiv behandling med L-tyroksin, slik at TSH er < 0,1 mIE/L, for å unngå TSH-mediert vekststimulering av kreftceller. Noe lettere suppresjon, dvs. TSH 0,1-0,5 mIE/L, kan benyttes for pasienter med høy risiko for kardiovaskulære effekter som atrieflimmer (Carhill et al., 2015). Unntaket er TSH-stimulering før radioaktiv jodbehandling, oftest ved bruk av rekombinant TSH før radiojodbehandling, alternativt ved seponering av L-tyroksin i 4-5 uker. Anaplastisk og medullær thyroideakarsinom er ikke følsomme for TSH-stimulering. Disse pasientene skal derfor kun ha L-tyroksin i substitusjonsdose med TSH-mål i nedre del av referanseområdet, 0,5 – 2,0 mIE/L.

Differensiert thyroideakarsinom

Tradisjonell cellegiftbehandling har liten effekt ved differensiert thyroideakarsinom. De mest brukte cellegifter er anthracycliner (doxorubicin, epirubicin) og platinum-forbindelser (cisplatin, karboplatin). Doxorubicin er angitt med responsrate på cirka 30 %, men referansene er gamle og varigheten av respons er kort. Taksaner har fått en plass i senere tid, evt. sammen med strålebehandling. Vi anbefaler ikke rutinemessig bruk av cytostatika.

For pasienter med radiojodrefraktær, metastatisk DTC er målrettet behandling med perorale hemmere av tyrosinkinasereseptorer eller hemmere av kinaser i intracellulære signalveier aktuelt. Slik målrettet behandling har vist bedret progresjonsfri overlevelse i placebokontrollerte studier. Preparatene tåles ulikt, og en del pasienter får bivirkninger over tid, der hypertensjon, forlenget QT-tid, proteinuri, kvalme, redusert matlyst og vekttap, diare og redusert allmenntilstand kan medføre dosereduksjoner, pauser eller seponering av medikamentene. Mer alvorlige bivirkninger som organperforasjon, fisteldannelse, tromboemboliske hendelser og blødninger kan også forekomme. Grunnet mulighet for bivirkninger og påvirket livskvalitet er det viktig at pasientene med metastatisk radiojodrefraktær sykdom vurderes nøye med hensyn til når det er aktuelt med oppstart av målrettet terapi med kinasehemmere. Generelt bør pasientene som vurderes for målrettet behandling ved radiojodrefraktær sykdom ha progressiv sykdom uten andre gode lokoregionale behandlingsalternativer (kirurgi, lokal strålebehandling), med symptomgivende eller organtruende tumormanifestasjoner.

Målrettet behandling omfatter blant annet angiogeneseinhibitorer og proteinkinase-/tyrosinkinasehemmere (TKI). Noen aktuelle medikamenter er multikinasehemmere (MKI) med effekt mot flere reseptorer. Målproteiner er tyrosinkinasereseptorer som VEGF-reseptor, RET og NTRK, og intracellulære enzymer i viktige signalveier som MAP-kinase eller mTOR signalvei.

Det foreligger tre fase 3 studier for DTC:

1) DECISION-studien undersøkte sorafenib vs. placebo (Brose et al., 2014) og viste økt progresjonsfri overlevelse på̊ 10,8 md. vs. 5,8 md., men ikke økt total overlevelse. Overkrysning var tillatt etter første progresjon.

2) SELECT-studien undersøkte lenvatinib vs. placebo (Schlumberger et al., 2015) og viste økt progresjonsfri overlevelse på̊ 18,3 md. vs. 3,6 md., men ikke økt total overlevelse. Overkrysning var tillatt ved første progresjon. Standarddose ga mye bivirkninger, men pasienter med dosereduksjon kunne også oppnå klinisk effekt.

Lenvatinib og sorafenib er tilgjengelig for bruk ved radiojodrefraktær, metastatisk sykdom gjennom H-reseptordningen. I prinsippet er behandlingen kontinuerlig inntil progresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter med blandet respons kan vurderes for lokal tumorrettet behandling (kirurgi, ekstern strålebehandling) av progredierende lesjon(er) mens kinasehemmer kontinueres for å ta ut maksimal effekt i øvrige tumorlokalisasjoner. Det er ikke formelt undersøkt hvilket medikament som er det foretrukne i førstelinjebehandling, men ekspertkonsensus heller mot lenvatinib. Dersom man starter med lenvatinib men over tid må redusere dosen eller seponere grunnet bivirkninger kan man skifte til sorafenib, eller omvendt. Det er viktig at pasientene som behandles med målrettet behandling følges opp nøye av leger med erfaring fra slik behandling. Evaluering bør gjøres med bildediagnostikk, tumormarkører er av mindre nytte.

3) COSMIC-311-studien undersøkte kabozantinib vs. placebo for pasienter med radiojodrefraktær, metastatisk DTC/PDTC, med progress etter tidligere behandling med lenvatinib eller sorafenib (Brose et al., 2021). Studien viste ved interimsanalyse at kabozantinib, som er en multikinasehemmer (MKI) mot flere reseptorer som er involvert i tumorvekst og angiogenese, gir signifikant forlenget progresjonsfri overlevelse sammenliknet mot placebo. Kabozantinib er per tid til vurdering ved denne indikasjonen i Nye metoder.

Ved papillære og follikulære karsinomer finnes translokasjoner med fusjonstranskript som involverer RET genet hos cirka 10%. En fase 1-2 studie med den selektive RET-kinasehemmer selperkatinib (LIBRETTO-001) inkluderte 19 pasienter med RET fusjons-positivt thyroideakarsinom inklusiv 13 pasienter med papillær thyroideakarsinom og 3 med lite differensiert thyroideakarsinom, med responsrate 79% (Wirth et al., 2020). En oppfølgende rapport fra samme studie etter inklusjon av 66 pasienter med RET-fusjons-positivt thyroideakarsinom, rapporterte en responsrate på 82,5 og 95,8 % hos pasienter hhv med og uten tidligere behandling med multikinasehemmere, median progresjonsfri overlevelse kunne ikke beregnes, men 3-års progresjonsfri overlevelse var 75,2 og 87,3% hos pasienter hhv med og uten tidligere behandling med multikinasehemmere. Sikkerhetsprofilen var vedvarende god (Wirth et al., 2024). Selperkatinib ble vedtatt innført til behandling i 2. eller senere linjer i Beslutningsforum i oktober 2024. Medikamentet ligger til vurdering i 1. linje i Nye metoder. Pralsetinib er en annen selektiv RET kinasehemmer som har vist svært lovende responsrater ved RET-endret thyroideakarsinom (Subbiah et al., 2021) men legemiddelselskapet har siden trukket tilbake thyroideakarsinom som indikasjon.

Det foregår utprøving av en rekke medikamenter som viser interessante responsdata, men der studiene er små, uten placebogruppe, og derfor usikre, der behandlingen er eksperimentell og det foreløpig ikke foreligger godkjenning. Blant medikamenter som prøves ut, der nye studier vil vise om behandlingen blir implementert ved radiojodrefraktær, metastatisk DTC kan nevnes BRAF-hemmere, NTRK-hemmere, og immunterapi.

I en fase 2 studie har BRAF-hemmer vemurafenib vist antitumor effekt med responsrate 38,5% ved progressiv, radiojodrefraktær, metastatisk BRAF V600E-mutert PTC (Brose et al., 2016).

RET proto-oncogene koder for en transmembran tyrosinkinasereseptor der RET genforandringer kan medføre konstitutiv aktivering, enten ved spesifikke mutasjoner, amplifikasjoner eller translokasjoner.

Translokasjoner som involverer tropomyosinkinase (NTRK)-genet forekommer sjeldent ved ulike kreftformer inklusiv ved DTC, med der pasienter med påvist fusjonstranskript kan ha høy responsrate ved bruk av NTRK-hemmere som larotrektinib eller entrektinib (Doebele et al., 2020; Hong et al., 2020). Entrektinib er godkjent på tumoragnostisk indikasjon ved NTRK-fusjonspositiv kreft mens larotrektinib er til vurdering i Nye metoder på samme indikasjon.

Immunterapi er ikke etablert for DTC, men utprøvende behandling pågår i en randomisert studie med kombinasjon av lenvatinib og det monoklonale antistoffet pembrolizumab mot PD-1 reseptor.

Lite differensiert thyroideakarsinom

Lite differensierte thyroideakarsinom (PDTC) utgjør en gruppe mellom de differensierte og de udifferensierte. Dette er ofte relativt store tumorer med histologisk blandingsbilde av differensierte og lite differensierte områder, men leveutsiktene er bedre enn ved anaplastisk thyroideakarsinom. Onkologisk behandles disse i likhet med differensierte karsinom, men lite differensierte karsinom har sjeldnere terapeutisk relevant jodopptak. Ekstern strålebehandling er mer brukt fordi det ofte er lokalavansert sykdom med mikroskopisk eller makroskopisk gjenværende kreftceller postoperativt. For disse pasientene må det gjøres individuelle vurderinger med hensyn til fraksjonering av ekstern strålebehandling. En del av pasientene kan leve i mange år, og bør tilbys strålebehandling med høy dose mot risikoområdet med gjenværende sykdom ofte inn mot trachea, og lavere dose mot lavrisikoområder på hals ( avsnitt 7). Andre pasienter med tydelig redusert allmenntilstand, eventuelt høy alder og mer aggressiv sykdom med større gjenværende tumor postoperativt kan ha nytte av mer grov fraksjonering mot tumorområdet på halsen, særlig dersom det er samtidig fjernmetastaser, for eksempel 3 Gy x 15-18.

Dersom det er et histologisk blandingsbilde med differensierte komponenter og man ønsker å forsøke radiojodbehandling, bør dette gis før ekstern strålebehandling for å unngå «stunning» av strålingen som kan redusere jodopptaket. Behandling med kinasehemmere kan vurderes på̊ samme indikasjoner som for differensierte karsinom.

Anaplastisk thyroideakarsinom

Anaplastiske thyroideakarsinom presenterer typisk med aggressiv lokalavansert og ofte metastatisk sykdom, med svært dårlig prognose der median levetid er cirka 4 md. og med 5-års overlevelse < 10%.

Av målrettet behandling foreligger en fase 2 studie med bruk av lenvatinib for pasienter med ulike typer inkurabel thyroideakarsinom, der 17 av de inkluderte pasientene hadde anaplastisk karsinom. For disse pasientene var responsrate 24%, med stabil sykdom over noe tid hos 47%, og med median overlevelse 10,6 md. (Tahara et al., 2017).

Hos en subgruppe foreligger BRAF V600E-mutasjon, og en studie har vist klinisk nytte ved peroral behandling med BRAF-hemmer dabrafenib i kombinasjon med MEK-hemmer trametinib (Subbiah et al., 2018). Studien inkluderte 16 pasienter, som alle hadde fått tidligere strålebehandling og/eller kirurgi, med responsrate 69% og med 12 md. estimert total overlevelse 80%. Oppfølgende data fra samme studie ble publisert i 2022 og rapporterte data fra 23 evaluerbare pasienter med responsrate på 56% og 12 md. (Subbiah et al., 2022). En liten studie benyttet kombinasjonen av dabrafenib og trametinib neoadjuvant til seks pasienter med BRAF V600E mutert anaplastisk karsinom, der alle seks kunne opereres med påfølgende postoperativ strålebehandling, og med 12 md. overlevelse 83% (Wang et al., 2019). Respons ble sett både hos pasienter som kun fikk dabrafenib/trametinib (3/6) og pasienter som fikk kombinasjon pembrolizumab/dabrafenib/trametinib (3/6). En oppfølgende fase 2-studie er pågående. Behandling med dabrafenib og trametinib er ikke godkjent ved BRAF V600E mutert anaplastisk thyroideakarsinom i EMA og må søkes benyttet på off-label indikasjon.

Av eksperimentell behandling basert på molekylær karakterisering, vil nestegenerasjons gensekvensering kunne avdekke mutasjoner som i sjeldne tilfeller kan tenkes å få terapeutisk konsekvens. Noen få pasienter med anaplastisk thyroideakarsinom har translokasjoner som involverer RET-, NTRK- eller ALK-genene, med fusjonsproteiner som er potensielle drivere av kreftsykdommen, og som kan være tilgjengelig for spesifikk målrettet behandling etter individuell søknad eller på forhåndsgodkjent tumoragnostisk indikasjon.

Kombinasjon av immunterapi og kinasehemmer ved anaplastisk thyroideakarsinom er publisert i små serier. En liten studie beskriver seks pasienter med metastatisk anaplastisk karsinom og to med lite differensiert karsinom, som fikk immunterapi med PD-1-hemmeren pembrolizumab i kombinasjon med lenvatinib (Dierks et al., 2021). Hos fire av seks ATC-pasienter tilkom komplett respons med median progresjonsfri overlevelse 16,5 md. Pasientene med komplett remisjon mer enn to år hadde enten høy tumor mutasjonsbyrde (TMB > 10 mutasjoner/megabase) eller PD-L1 uttrykk i mer enn >50% av tumorcellene. Det pågår en fase 2 studie med kombinasjon pembrolizumab og lenvatinib.

Immunterapi alene er også testet i en fase 2 studie som inkluderte 42 pasienter med lokalavansert eller fjernmetastatisk anaplastisk thyroideakarsinom (Capdevila et al., 2020). Behandling med PD-1-hemmeren spartalizumab ga en total responsrate på 19 %. Stratifisering utfra PD-L1-uttrykk hos pasienter der denne informasjonen var tilgjengelig viste ingen respons hos PD-L1-negative pasienter (0/12), men 29% responsrate hos PD-L1-positive pasienter (8/28).

For øvrig henvises til kapittel 7.3.3.2 og 7.4.2 angående behandling av ATC.

Ingen cytostatika er dokumentert å gi lenger levetid eller bedre livskvalitet for pasientene. For utvalgte unge pasienter med utbredt metastatisk sykdom, og som er i rimelig god allmenntilstand, kan det forsøkes kjemoterapi regime med f.eks. karboplatin og taksan, men dokumentasjon er sparsom.

Medikamentell behandling med nyere stoffer bør om mulig foregå i studier. Det må gjøres en individuell vurdering av hver enkelt pasient med tanke på om det er grunnlag for å prøve palliativ onkologisk intervensjon, eller kun støttebehandling og symptomlindring. Man kan eventuelt støtte seg til anbefalinger fra ATA, som nylig er oppdatert i 2021 (Bible et al., 2021).

Medullært thyroideakarsinom

MTC er en sjelden sykdom, og man antar at per år har 17 nye pasienter i Norden behov for oppstart av systemisk behandling. Heller ikke for medullær thyroideakarsinom er tradisjonelle cytostatika effektive. Det foreligger tre fase 3 studier med bruk av målrettet behandling:

ZETA-studien, en fase 3 studie med vandetanib vs. placebo (Wells et al., 2012) rapporterte signifikant median progresjonsfri overlevelse, 30,5 md. vs. 19,3 md., signifikant bedret partiell respons og klinisk effekt, og signifikant lavere kalsitonin-nivå i blod i utprøvingsarmen. Total overlevelse var ikke forskjellig, noe som ikke var å vente siden placeboarmen ble tilbudt aktivt stoff ved progresjon.

EXAM-studien, en fase 3 studie med kabozantinib vs. placebo (Elisei et al., 2013) viste median progresjonsfri overlevelse 11,2 md. vs. 4 md. og signifikant bedret respons og progresjonsfri overlevelse ved ett år. Inklusjonskriteriene var strengere enn i ZETA-studien, overkrysning var ikke tillatt.

Vandetanib og kabozantinib er godkjent for bruk ved medullært thyroideakarsinom gjennom H-reseptordningen, for vandetanib er godkjenningen siden begrenset til å gjelde for RET-mutert MTC. For å starte behandling skal det foreligge progresjon av sykdommen og med symptomgivende eller truende metastaser. Pasientene må̊ følges nøye. Behandlingen bør gis av onkolog som har erfaring med TKI. Evaluering bør gjøres med bildediagnostikk, tumormarkører er av mindre nytte. Det er ikke etablert hvorvidt vandetanib eller kabozantinib bør velges i 1. linje.

LIBRETTO-531-studien, en fase 3 studie med den selektive RET- hemmeren selperkatinib vs. vandetanib eller kabozantinib i 1. linje viste median progresjonsfri overlevelse ved 12 md. På 86,8% vs. 65,7%, responsrate på 69.4% vs. 38,8% og mer gunstig bivirkningsprofil for selperkatinib (Hadoux et al., 2023). Selperkatinib ble vedtatt innført til behandling i 2. eller senere linjer i Beslutningsforum i oktober 2024. Medikamentet ligger til vurdering i 1. linje i Nye metoder. Pralsetinib er en annen selektiv RET kinasehemmer som har vist svært lovende responsrater ved RET endret thyroideakarsinom (Subbiah et al., 2021) men legemiddelselskapet har siden trukket tilbake thyroideakarsinom som indikasjon.

Et.

Bivirkninger av tyrosinkinasehemmere (TKI) og oppfølging av pasientene

De ulike medikamentene har ulik bivirkningsprofil, men listen under gjelder for mange.

Håndtering av bivirkninger (adverse effects = AE) er nøkkelen til suksess ved TKI-behandling. Informasjon til pasienten og forebygging er essensielt. De fleste AE er håndterbare.

Hos 50–70 % pasienter må̊ TKI dosereduseres/seponeres på̊ grunn av bivirkninger. Flere av medikamentene kan imidlertid fortsatt gi kliniske relevante effekter tross dosereduksjon. Generell tilnærming er å seponere TKI ved AE med CTCAE-grad 3 eller høyere og reintrodusere, eventuelt i redusert dose, ved tilbakegang av AE.

AE er stort sett forbundet med mekanismer ved VEGFR-hemming.

• Hypertensjon
• Hånd-fot syndrom og exanthemer – obs fotosensitivitet
• Diare/kvalme/oppkast
• Redusert matlyst/vekttap/fatigue
• Proteinuri
• Redusert nyrefunksjon
• Redusert hjertefunksjon
• Forlenget QTc (spesielt for vandetanib, men også̊ sett ved lenvatinib)
• Nedsatt sårtilheling
• Blødning og tromboserisiko
• Økt TSH – behov for økt l-tyroksindose
• Gastrointestinale-perforasjon/fistler
• Posterior reversibel leukoencephalopati
• Andre

Pasientene må̊ følges nøye. Behandlingen bør gis av onkolog som har erfaring med TKI-behandling.