Alle pasienten med MPN skal risiko stratifiseres før oppstart av behandling.

• For ET og PV risikostratifiseres pasientene med tanke på trombose/blødnings risiko.
• For MF risikoklassifiseres pasientene etter risiko for overgang til sekundær AML og utvikling av beinmargssvikt.

Risikostratifisering og behandling av essensiell trombocytose

Risikoklassifiseringen ved ET predikerer først og fremst risikoen for tromboemboliske komplikasjoner. I Norge anbefales å bruke Revised International Prognostic Score (Revised IPSET) der pasientene kategoriseres i en av følgende 4 risikogrupper: veldig lav, lav, intermediær og høyrisiko.

• Veldig lav risiko: Fravær av tidligere trombose, alder < 60 år, JAK2 negativ
• Lav risiko: Fravær av tidligere trombose, alder < 60 år, JAK2 positiv
• Intermediær: Fravær av tidligere trombose, alder > 60 år, JAK-2 negativ
• Høy risiko: Tidligere trombose eller alder > 60 år og JAK2 positiv

Behandlingsmålet er å redusere arterielle og venøse trombotiske komplikasjoner, unngå blødning, samt å redusere symptomene. Pasienter med ET har nærmest lik overlevelse som normalbefolkningen. Hos noen få pasienter ser man, typisk mange år etter diagnose, overgang til sekundær MF (post-ET MF) og evt sekundær AML. Risiko er lavere ved ET enn ved PV.

Følgende behandling anbefales:

• Acetylsalisylsyre 75 mg (ASA) x 1 daglig anbefales til alle med unntak av pasienter med veldig lavrisiko pasienter uten hjerte-kar risiko. Man bør også være tilbakeholdende med ASA hos personer med CALR mutasjon uten hjerte-kar risiko og alder < 60 år grunnet økt risiko for blødning (Alvarez-Larrán et al., 2021).
• Acetylsalisylsyre 75 mg x 2 anbefales til høy risikopasienter og til pasienter som fortsatt har vedvarende mikrovaskulære symptomer til tross for bruk av Acetylsalisylsyre 75 mg x 1 og cytoreduktiv behandling.
• Acetylsalisylsyre bør ikke gis ved blodplatetall > 1500 x109/L pga økt blødningstendens, og med forsiktighet ved >1000 x109/L (evidensgrad B ) mulig som følge av økt forbruk av von Willibrand faktor. Acetylsalisylsyre startes etter platetallet er redusert til under 1000 med cytoreduksjon.
• Acetylsalisylsyre kan brukes i kombinasjon hos pasienter med gjennomgått venøs trombose og med høy risiko for hjertekar sykdom. Blødningsfare må vurderes forløpende og det anbefales at lavest mulig dosering av DOAK benyttes.
• Cytoreduktiv behandling anbefales til intermediær og høyrisiko pasienter og til lav risiko pasienter med mikrovaskulære symptomer, JAK2 mutasjon, kardiovaskulære risikofaktorer eller ved leukocytose (>15 x 109/L).
• Mål for cytoreduktiv behandling er blodplater < 400 x 109/L.
• Cytoreduktiv behandling bør gis ved blodplatetall > 1500 x 109/L, også hos lavrisiko, pga. økt risiko for blødning.
• Pasienter < 60-65 år: interferon-a som første valg, hydroxyurea eller anagrelid som andre valg (evidensgrad A) (Birgegård et al., 2018; Gisslinger et al., 2013).
• Pasienter > 60-65 år: hydroxyurea som første valg, interferon-a eller anagrelide som andrevalg (evidensgrad A) (Landtblom et al., 2018).
• Intermitterende busulfan tabletter er tredjelinjevalg hos eldre pasienter som er resistent eller intolerant for annen behandling.
• Hydroxyurea er det best dokumenterte behandlingsvalg ved ET, og er i en studie like god som anagrelide i fase 3 studie (Gisslinger et al., 2013). I en studie ble det ved bruk av anagrelide observert økt risiko for blødning, arteriell trombose og utvikling av myelofibrose.
• Det er ikke funnet noen sikker økt risiko for sekundær AML ved bruk av hydroxyurea alene, men derimot mulig økt risiko for ulike typer hudkreft. Grunnet lang eksponeringstid ved bruk fra ung alder anbefales tilbakeholdenhet med bruk av hydroxyurea hos pasienter < 60-65 år.
• Hydroxyurea må ikke brukes ved graviditet eller om graviditet planlegges.

Risikostratifisering og behandling av Polycytemia vera

Risikoklassifiseringen ved PV vurderer risiko mtp. trombotiske komplikasjoner.

• Høyrisikogruppe: alder >60 år og/eller tidligere trombose.
• Lavrisikogruppe: alder <60 år uten tidligere trombose.

Behandlingsmålet er primært å redusere risikoen for trombotiske komplikasjoner og redusere symptomer. Pasienter med PV har økt risiko for transformasjon til sekundær MF (post-PV MF) og høyere risiko enn ved ET. Behandlingsrådene har også som mål å minimalisere risikoen for senere overgang til post-PV myelofibrose og/eller akutt leukemi. Ved transformasjon er behandling og oppfølging som beskrevet i kapittel om PMF.

• Venesectio anbefales for å holde hematokrit < 45%.
• Oppstart raskt ved mistanke om PV, altså før svar på diagnostikk foreligger, spesielt ved uttalt erytrocytose.
• Acetylsalisylsyre 75 mg x 1 daglig med mindre det foreligger kontraindikasjoner. Alternativt klopidogrel dersom pasienten har intoleranse for Acetylsalisylsyre.
• Hos pasienter som allerede har fått acetylsalisylsyre og cytoreduktiv behandling men fortsatt plages med mikrovaskulære symptomer kan acetylsalisylsyre 75 mg x 2 forsøkes.
• Cytoreduksjon anbefales til høyrisiko pasienter. Behandlingsmål er hct < 0,45 og bedring/normalisering av trombocytter og leukocytter.
• Ved lavrisiko sykdom bør cytoreduksjon også vurderes ved dårlig toleranse/ikke optimal effekt av venesectio, leukocytose >15 x 109/L, symptomatisk eller progressiv splenomegali, systemiske symptomer.
• Anbefalt cytoreduktiv behandling:
  • < 60-65 år: førstevalg: interferon-a; andrevalg: hydroxyurea
  • > 60-65 år: førstevalg hydroxyurea; andrevalg: interferon-a
  • Ruxolitinib er indisert og har markedstillatelse for behandling av PV pasienter som har intoleranse for hydroksyurea. Den er under behandling i Nye Metoder (nyemetoder.no).
  • Hos unge pasienter med behov for raskt innsettende effekt velges hydroxyurea og så overgang til interferon-alfa.
• Kombinasjonsbehandling av ulike cytoreduktiv medikamenter (hydroxyurea-anagrelide, hydroxyurea- interferon-alfa, interferon-alfa + anagrelide) kan være aktuelt hos pasienter med utilstrekkelig effekt av et preparat eller intoleranse for dose økning.
• Intermitterende busulfan tabletter kan anvendes hos eldre med utilstrekkelig effekt eller intoleranse for annen behandling

Risikoklassifisering og behandlingsanbefalinger ved myelofibrose: prefibrotisk, primær og sekundær MF

Prefibrotisk myelofibrose

Pasientene bør primært risikostratifiseres som ET og bruk av acetylsalisylsyre og cytoreduktiv behandling følger de samme retningslinjer som ved ET (Guglielmelli et al., 2020).

Ved overgang til myelofibrose, risikostratifieres og behandles som for PMF.

Primær/sekundær myelofibrose

Forventet overlevelse ved myelofibrose er kortere enn ved essensiell trombocytose og polycytemia vera. Risikoklassifiseringen ved myelofibrose er relatert til risiko for transformasjon og overlevelse.

Den eneste mulige kurative behandlingen er allogen stamcelletransplantasjon. Allogen stamcelletransplantasjon er assosiert med en ikke ubetydelig risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner og tilbys kun pasienter med lav grad av komorbiditet med stor risiko for transformasjon.

Primær myelofibrose risikostratifiseres tradisjonelt med IPSS ved diagnose og DIPSS+ ved senere oppfølging. MYSEC-PM benytte til å risikostratifisere post-ET og post-PV.

Høyrisiko mutasjoner/cytogenetikk er inkludert i nye prognostiske systemer som MIPSS70+ og GIPSS og anvendes nå rutinemessig, særlig ved oppfølging/vurdering av pasienter som er transplantasjonskandidater.

For pasienter som er aktuelt for stamcelletransplantasjon fins det i tillegg et eget system MTSS (clinical-molecular myelofibrosis transplant scoring system) for vurdering av transplantasjonsrisiko (Gagelmann et al., 2019).

Nedenfor er lenke til kalkulator som beregner risikokategori og estimert overlevelse for DIPSS, DIPPSS-PLUSS, MIPSS70, MIPSS70 PLUSS og for MTSS:
pmfscorescalculator.com

Hos de fleste pasientene vil behandlingen være symptomrettet og palliativ, og må ta utgangspunkt i de aktuelle kliniske problemer. Eneste unntak kan være interferon-alfa som kan ha sykdomsmodifiserende effekt i tidlig stadium av MF, blant annet med reduksjon av JAK2/CALR/MPL allelbyrde.

Omtrent 15–20 % av MF pasientene vil før eller senere transformere til blastfase, dvs. sekundær AML, med ≥20 % blaster i blod/benmarg. Disse pasientene vil typisk gå via en aksellert fase (10-19% blaster i blod/benmarg). Ofte vil blastandel være lettere å vurdere, og mer representativt, i perifert blodutstryk enn i benmarg, dels pga. uttalt ekstramedullær sykdom.

I de prognostiske systemene gir blastandel >1–2 % i perifert blod økt risiko for sekundær AML/død. Blodutstryk for å fange opp økende blastandel i blod er derfor et viktig verktøy i oppfølging/klassifisering av MF pasienter. Blastandel over 10 % i blod og/eller benmarg skal transplantsjon som hovedregel ikke utføres før blastandelen er redusert til under 10%, unntak fra dette bør kun gjøres i spesielle tilfelle. Det blir opptil transplantasjonsgruppe å foreta den individuelle vurderingen.

Henvisning allogen stamcelletransplantasjon eller symptomatisk behandling

Ved PMF/sekundær MF er det konsensus å henvise til vurdering for allotransplantasjon hos pasienter med akseptabel komorbiditet hvis leveutsiktene i risikoscore er mindre enn 5 år vurdert ut fra ovennevnte prognostiske verktøy.

Behandling av hyperproliferasjon, splenomegali og konstitusjonelle symptomer

Interferon-a anbefales som førstelinjebehandling hos yngre pasienter (<60 år) som ikke er umiddelbare kandidater for transplantasjon. Pasienten bør være i den tidlige proliferative fase av sykdommen uten avansert fibrose eller splenomegali.

Hydroxyurea er første valg hos eldre pasienter over 60-65 år ved symptomatisk splenomegali, konstitusjonelle symptomer og for å kontrollere trombocytose og leukocytose.

Hydroxyurea og interferon-alfa har ofte begrenset effekt ved avansert sykdom med betydelig splenomegali og fibrose og bør helst brukes i tidlig stadium av MF.

JAK2 hemmere (fedratinib, ruxolitinib eller momelotinib) brukes ved symptomatisk splenomegali eller konstitusjonelle symptomer hos pasienter som ikke har tilstrekkelig nytte/toleranse for hydroxyurea eller interferon (evidensgrad A).

Momelotinib, hemmer ACVR1 i tillegg til JAK1/JAK2. Hemming av ACVR1 nedregulerer hepcidinuttrykket i leveren, resulterer i økt jerntilgjengelighet og produksjon av røde blodceller. Momelotinib er derfor indisert til behandling hos voksne MF pasienter med moderat til alvorlig anemi og som har sykdomsrelatert splenomegali eller MF symptomer. Det gjelder også hos de som har blitt behandlet med ruksolitinib eller fedratinib.

 Før start av fedratinib bør nivå av tiamin måles og korrigeres da det har blitt rapportert tilfelle med Wernickers encefalopati under behandling med fedratinib. Hos de med suboptimale respons på splenomegali med ruxolitinib har studien vist at 30% responderer på fedratinib som 2. linjesbehandling. Med suboptimal respons mener man at det er mindre enn 35 % milt reduksjon vurdert radiologisk eller klinisk der milten palperes > 5 cm under venstre costalbuen etter 6 måneders behandling.

Mange bruker også JAK hemmer som første linje behandling ved høyrisiko/uttalt splenomegali/symptombyrde. Man bør derimot være oppmerksom på at god dokumentasjon på at JAK-hemming bedrer prognose/forsinker sykdomsutvikling er mangelfull. I tillegg vil ruxolitinib/fedratinib hos de fleste pasienter kunne forverre anemi og på lang sikt øke infeksjonsfare. Den kliniske nytte av JAK hemmer bør derfor vurderes fortløpende.

MF-SAF er et nyttig verktøy som anbefales å bruke til å evaluere behandling med Jak-2 hemmer.

Respons på milt reduksjon/økning i størrelse kan vurderes klinisk, evt med CR/MR.

Alternativ cytostatika/cytoreduktiv behandling kan ha effekt ved hydroxyurea resistens, f. eks busulfan, lenalidomid og anagrelide.

Strålebehandling av milt kan gi symptomatisk bedring, men effekten varer kun 3-6 måneder. Strålebehandling kan også anvendes mot annen symptomgivende ekstramedullær hematopoiese og har nok en større rolle enn stråling av milt.

Splenektomi kan være indisert ved symptomatisk portal hypertensjon og medikament-refraktær betydelig splenomegali, men har en perioperativ mortalitet på over 10 %. Komplikasjoner oppstår hos ca 50 %. Disse pasientene bør vurderes ved universitetssykehus i forkant av kirurgi.

Avansert/akselerert fase MF definert som økende blastandel i blod/benmarg (10-19%) har dårlig prognose og fare for rask overgang til AML. Kombinasjon av hypometylerende medikament og ruxolitinib er aktuell behandling.

Behandling av anemi ved myelofibrose

Prednisolon anbefales ved Coombs/DAT positiv hemolytisk anemi.

Erytropoietin/ESA anbefales som førstelinjebehandling (ca 25-50% oppnår effekt), lavest hos transfusjonstrengende pasienter og høyest hos eldre pasienter og hos de med s-erythropoietin < 250. Det kan også ha en rolle ved JAK hemmer mediert anemi.

Momelotinib, som nevnt tidligere,hemmer i tillegg hepcidin produksjon og har vist å øke Hb nivå. En studie som sammenlignet momelotinib med ruxolitinib hos høyrisk MF pasienter som tidligere ikke har fått Jak-hemmer har vist at det er 47 % transfusjonsuavhengighet i momelotinib gruppe versus 27 % i ruxolitinib gruppe ved 6 måneders oppfølging.

Hos pasienter som tidligere har fått en JAK-2 hemmer har studien også vist å resultere i transfusjonsuavhengighet hos 30 % som fikk momelotinib sammenlign med 20 % hos pasienter som fikk Danazol. Momelotinib resulterer i tillegg signifikant bedring av total symptom skår (TSS) og milt reduksjon sammenlign med Danazol (Verstovsek et al., 2023a).

Forebygging av trombose

MF pasienter har økt risiko for både trombose og blødning. Forebygging av trombose må derfor balanseres mellom de to risikoene. Vurderingen bør gjøres fortløpende avhengig den kliniske situasjon.

• Acetylsalisylsyre 75 mg x 1 anbefales til MF pasienter med høy risiko for trombose. Det bør ikke gis til pasienter med alvorlig grad av øsofagus varicer, har alvorlig trombocytopeni eller hatt gjentatte blødninger i muskler og ledd.

Prognostiske scoringssystemer ved primær og sekundær myelofibrose

Det er utviklet flere prognostiske scoringssystemer i løpet av de siste årene (Tabell). Disse scoringssystemene er viktige for planlegging av behandlingen, spesielt der hvor allogen stamcelletransplantasjon kan være aktuell behandling. De ulike prognostiske verktøy kan hos en og samme pasient av og til gi noe ulike resultat og må brukes med skjønn. IPSS er det vanligste og er validert ved diagnose, DIPSS brukes i oppfølging av pasientene. En anbefaler å begynne med disse scoringssystemene, da de ikke krever ytterligere cytogenetisk og molekylærgenetisk analyser. De øvrige scoringssystemene er basert på genetisk analyser og en anbefaler i utgangpunktet disse for pasienter med intermediær 2 og høy risk IPSS/DIPSS score og som vurderes som kandidat for allogen stamcelletransplantasjon. MYSEC er validert for pasienter med sekundær myelofibrose. MTSS er spesifikt forbeholdt transplantasjon og tar også med donor valg i scoringssystemet.

Lenke til kalkulator som beregner risiko kategori og estimert overlevelse for DIPSS, DIPPSS-PLUSS, MIPSS70, MIPSS70 PLUSS og for MTSS hos PMF pasienter:
pmfscorescalculator.com

Allogen stamcelletransplantasjon

Allotransplantasjon bør vurderes hvis leveutsiktene er mindre enn 5 år vurdert ut fra prognostisk scoringssytem og det ellers ikke foreligger sikre kontraindikasjoner.

Allogen stamcelletransplantsjon ved myelofibrose er assosiert med en betydelig risiko for tidlige komplikasjoner som infeksjoner, graftsvikt og veno-okklusiv sykdom, spesielt første året.

Allo-HSCT tilbys som hovedregel ikke til pasienter over 75 år grunnet risiko for komplikasjoner. For pasienter over 70 år bør allo-HSCT kun tilbys pasienter uten betydelig komorbididet som har grunnet MF forventet levetid uten transplantasjon er betydelig mindre enn 5 år. Transformasjon til akselerert fase (10-19% blaster i blod/benmarg) er assosiert med svært dårlig prognose, spesielt visst det også foreligger høy risk genetisk avvik som kompleks karyotype og eller TP53 mutasjon.

Henvisning til transplantasjon

Siden transplansjon i akselerert fase og blastfase er assosiert med betydelig risiko for residiv og aktuelle pasienter bør derfor henvises tidlig til Norsk gruppe for allogen stamcelletransplantasjon bør hematopietisk stamcelletransplantasjon.

Ved henvising skal det foreligge resultat av analyse av karyotype og høyriskmutasjoner, og risiko estimat i angitte scoringssytemer.Henviser må også angi en grundig vurdering av komorbiditet samt en vurdering av transplantasjon spesifikk komorbiditets indeks (HCT-CI).

Spesielle forhold før transplantasjon

Akselerert fase/blastfase

Ved blastandel over 10 % i blod og/eller benmarg bør transplantasjonen utsettes til andel blaster er redusert Gagelmann et al, Blood Adv 2022). Ved myelofibrose er flere anti-apototiske proteiner som gir resistent mot behandling med venetoclax samt standard kjemoterapi. Respons på både intensiv kjemoterapi og HMA/Ven basert behandling er svært varierende i retrospektive studier med opp mot 40% for HMA/venetoclax og 0- 60% for intensiv kjemoterapi. Nyere studier viser at HMA kombinert med Jak2 hemmere gir lav andel responser mens HMA sammen med venetoclax gir CR hos 44 % og med lavere mortalitet enn intensiv terapi. (Ajufo et al., 2023).

Splenomegali

Betydelig splenomegali (>20–22 cm i lengste diameter) er assosiert med dårlig utfall, spesielt graftsvikt. JAK2-hemmer, fortrinnsvis ruksolitinib, bør gis til alle pasienter med primær eller sekundær myelofibrose og sykdomsrelatert splenomegali og/eller symptomer hvor transplantasjon er planlagt. Konsensus i den skandinavise BMT-gruppen er at også ikke-symptomatiske pasienter bør ha JAK2-hemmer, men dette er utenfor godkjent indikasjon.

Når splenomegalien er refraktær til førstelinje JAK2-hemmer (>22 cm), er det fire muligheter hvis pasienten fortsatt er er aktuell for transplantasjon:

1. gå rett til transplantasjon, fortrinnsvis med myeloablativ kondisjonering,
2. bytte til alternativ JAK2-hemmer (best dokuemtert med med fedratinib),
3. miltbestråling (oftest 1 Gy x 3) rett i forkant av kondisjoneringen eller
4. splenektomi. Valget gjøres av transplantasjonslege basert på pasient- og sykdomsspesifikke risikofaktorer.»

Pasienter med miltstørrelse over 22 cm tilbys behandling med JAK2-hemmer. Ruxolitinib gir like god respons som momelotinib når det gjelder reduksjon av miltstørrelse som første linjes behandling (Mesa et al., 2017). Momelotinib pasienter krever dessuten mindre blodtransfusjon. Blant pasienter som ikke oppnås tilstrekkelig respons med ruxolitinib har Jarkarka-2 studien vist at 31 % oppnår respons med fedratinib (Harrison et al., 2020).

Miltbestråling rett kan vurderes hos pasienter med utilstrekkelig effekt av JAK2-hemmer, er assosiert med redusert residivrisiko (Gagelmann et al., 2024) og gjøres da rett før oppstart av kondisjoneringen, både fordi effekten er kortvarig og for å unngå problemer med cytopenier etter stråling.»

Splenektomi er assosiert med betydelig risiko for per- og postoperative komplikasjoner og bør kun utføres unntaksvis og da ved universitetssykehus.

Følgende parametere ble brukt som risikofaktorer (RF) for å predikere risiko ved splenektomi i en studie (Tefferi et al., 2017):

• Alder > 65 år
• Transfusjonsbehov
• Leukocytter > 25
• Blastandel > 5 % i perifert blod

Risiko og overlevelse

• Høyrisiko: 3–4 RF, median overlevelse 0,3 år
• Intermediær risiko: 2 RF, median overlevelse 1,3 år
• Lavrisiko: 0–1 RF, median overlevelse 2,9 år