• Acetylsalisylsyre 75 mg til alle med unntak av veldig lavrisiko pasienter og pasienter med blodplatetall >1500 x 109/L
• Indikasjon for cytoreduktiv behandling:
  • Intermediær og høyrisiko pasienter
  • Lavrisiko pasienter med mikrovaskulære symptomer, ved kardiovaskulære risikofaktorer, ved leukocytose (>15 x 109/L)
  • Alle med platetall >1500 x 109/L
• Førstelinje cytoreduktiv behandling ved ET:
  • Alder < 60-65 år: interferon-a
  • Alder > 60-65 år: hydroxyurea

• Acetylsalisylsyre 75 mg til alle
• Venesectio eller cytoreduktiv behandling for å holde Hct<45 %
• Førstelinje cytoreduktiv behandling ved PV
  • Alder < 60-65 år: interferon-a
  • Alder > 60-65 år: hydroxyurea

• Henvising til vurdering mtp allogen stamcelletransplantasjon for pasienter med median forventet levetid kortere enn 5 år. Utvalgte pasienter med livstruende cytopenier eller stort transfusjonsbehov
• Førstelinjebehandling ved DIPPS lavrisiko/ intermediær med konstitusjonelle symptomer/ splenomegali
  • Alder < 60-65 år: interferon-a
  • Alder > 60-65 år: hydroxyurea
• Førstelinjebehandling ved DIPPS intermediær-2/høyrisikosykdom med konstitusjonelle symptomer/ splenomegali
  • JAK2-hemmer: fedratinib eller ruxolitinib
  • 30 % blant de som ikke responderer på ruxolitinib responderer på fedratinib på miltreduksjon.
• Førstelinjebehandling ved anemi:
  • Erytropoietin analog eller danazol
  • Prednisolon ved DAT+ hemolytisk anemi
  • JAK-2 hemmer: Momelotinib ved moderat til alvorlig anemi, også hos de som har fått fedratinib eller ruxolitinib.

Hydroxyurea

Hydroxyurea er et ikke-alkylerende, uspesifikt myelosuppressivt medikament. Startdosen er 500mg 1 til to 2 ganger daglig. Hos eldre anbefales startdosen 500mg x 1. Det bør i starten foretas relativt hyppig måling av hematologiske parametere og eventuell doseøkning for å oppnå et stabilt blodplatetall i området 200 – 400 x 109/L og hematokrit <45%. Hydroxyurea behovet ligger ofte på 10-14 tabletter à 500mg per uke. Max dose bør ikke overkride 35 mg/kg. Hos eldre pasienter kan man komme til målet med lavere ukedoser. Hvis det oppstår cytopeni, må dosen reduseres slik at antallet nøytrofile granulocytter ikke blir lavere enn 1,0-1,5 x 109/L. I noen tilfeller blir nøytropenien dosebegrensende, men om man likevel klarer å oppnå et blodplatetall på < 600 x 109/L, kan dette i noen tilfeller ansees tilfredsstillende. Ved avbrudd i behandlingen stiger blodplatetallet i løpet av 1-2 uker. Det kan etter seponering komme en betydelig stigning av blodplatetallet og økt tromboserisiko.

Hudsår, aktinisk keratose og plateepitel forandringer er vanlig etter noen års behandling. GI plager kan ses. Feber er uvanlig, men kan være uttalt. Observasjonstudier viser mulig økt risiko for ulike typer hudkreft. Lavterskel for årlig kontroll hos hudlegen. Leggsår som ikke gror kan være et problem hos eldre pasienter, og hydroxyrurea bør erstattes av ennen behandling. Hos noen kan blodplatetallet flukturere betydelig ved hydroxyurea behandling. Hos slike pasienter anbefales annen cytoreduktiv behandling.

Hydroxyurea må ikke brukes under graviditet eller hvor graviditet planlegges, og bør seponeres minst 3 måneder før planlagt graviditet både hos kvinner og menn.

Interferon-alfa

Interferon supprimerer vekst av multipotente hematopoietiske progenitor celler. Flere ikke randomiserte studier har vist vedvarende effekt, men kun hos en stor andel av pasientene må behandlingen avsluttes grunnet introleranse.

Pegylert interferon-alfa doseres fra en gang per uke, til annen hver uke eller med lengre intervall avhengig av respons. Pegylert interferon-2α finnes i sprøytestørrelse 135 eller 180 mikrogram ferdigfylt sprøyte. Sprøyten er merket med graderinger tilsvarende 135mikrogram (mcg), 90mcg og 45mcg. Startdosen for pegylert interferon alfa-2α er 45mg subcutant ukentlig, med ukentlig doseeskalering til 90 påfølgende uke før doseøkning til 135mg og eventuelt 180mg /uke ved manglende hematologisk effekt. De fleste pasientene responderer på en dose mellom 90 og 135mg per uke. Full effekt forventes etter opptil tre måneder. Kan også forlenge intervallet til annen hver uke eller lenger avhengig av respons. Erfaringsmessig ønsker fleste pasienter lengre intervall med større dose hver gang enn å dele opp i mindre doser men gis hyppigere.

I tilfeller der det haster med å få ned celletallet kan man starte først med hydroksyurea.

Ro-peginterferon alfa 2b er nylig blitt innført til behandling av PV som annen og senere behandling.

Interferon er førstevalg ved cytoreduktiv behandling ved MPN under graviditet eller når graviditet planlegges.

Tretthet, influensalignende symptomer og humørforandringer er de mest vanlige bivirkninger, men er ofte forbigående. Paracet samme dag og dagen etter administrasjon av peg-Interferon er hos noen pasienter nødvendig for å kunne gjennomføre behandlingen.

Interferon kan hos noen pasienter indusere eller forverre depresjon hos disponerte pasienter. Myalgi og aktivering av eksisterende eller latent autoimmun sykdom, inkludert hypo- og hyperthyreose og utvikling av diabetes mellitus, er ikke uvanlig. Leverenzymer og thyroideaverdier bør monitoreres under behandlingen. Man bør ta en pause fra behandlingen ved økning av transaminaserr over 2 ganger normale. Behandlingen gjenopptas i lavere dose etter normalisering av transaminaser.

Årlig øyelege kontroll er anbefalt da det i sjeldent tilfelle kan påvirke synet.

Anagrelid

Anagrelid har en selektiv effekt på megakaryocytter og reduserer trombocyttnivået like effektivt som hydroxyurea (Gisslinger et al., 2013).

Startdosen er 0,5mg x2. Det bør gjøres tellinger 1-2 ganger ukentlig de første uker, idet blodplatetallet kan falle meget raskt. Dosen kan økes etter 1-2 uker om blodplatetallet ikke faller. Ukentlig doseøkning må ikke være >0,5mg/dag, oftest vil mindre doseøkninger være mest gunstig for ikke å få for raske blodplatefall. Maksimaldosen bør ikke overstige 3 mg i en enkelt dose. De fleste tolererer dosering to ganger daglig, men dosering 3-4 ganger daglig kan være nødvendig ved uttalte bivirkninger (hjertebank, hodepine). Kombinasjonen Anagrelid og Acetylsalisylsyre kan øke risiko for blødning.

Bivirkningene er vanligst de første ukene av behandlingen. Palpitasjoner og tachycardi er de mest vanlige bivirkningene og kan behandles med en liten dose betablokker. Noen får diare (inneholder laktose) og loperamid kan eventuelt brukes. Anagrelid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med tidligere hjertesvikt eller arytmier.

Anagrelid må ikke brukes under graviditet eller hvor graviditet planlegges, fordi det ikke finnes data om eventuell skader på fosteret.

JAK hemmere

I Norge er tre Jak-hemmere innført til behandling av myelofibrose; Ruxolitinib, fedratinib og momelotinib. De ulike JAK-hemmerne har noe ulike bivirkingsprofil og individuelle variasjon i effekt. Skifte til annet medikament i klassen bør vurderes ved manglende/suboptimal effekt eller intolerante bivikninger.

Ruxolitinib

Ruxolitinib var første godkjente JAK hemmer og hemmer både JAK 1 og JAK2.

Ruxolitinib er innført for behandling av sykdomsrelatert splenomegali eller symptomer hos voksne med myelofibrose (nyemetoder.no). Medikamentet har effekt uavhengig av drivermutasjon og hemmer altså JAK/STAT signaleringen som er overaktiv ved alle MPN. Ruxolitinib har ofte effekt på allmensymptomer i løpet av et par dager, mens effekt på splenomegali tar lengre tid, med median tid til best respons mellom 3 til 6 måneders.

Dosering myelofibrose:

Startdosen er 20mg 2 ganger daglig ved blodplatetall >200 x 109/L, 15mg 2 ganger daglig ved blodplatetall 100-200 x 109/L, og høyeste anbefalte startdose er 5mg 2 ganger daglig ved blodplatetall 50 - 100 x 109/L.

Pasienter med trombocytopeni bør titreres med forsiktighet. Ved anemi velger man også ofte forsiktig dosering i starten.

Bivirkninger kan komme når som helst under behandlingsforløpet.

Økende cytopeni, særlig anemi, er vanlige bivirkninge. Det er nødvendig med regelmessige hematologiske tellinger og klinisk vurdering. Anemi er hos mange pasienter ofte forbigående

Økt infeksjonstendens, opportunistiske, er et problem ved bruk over lang tid, spesielt hos pasienten som immunsupprimert av andre årsaker. Herpes zoster profylakse er anbefalt over lang tids bruk.

Ved seponering på grunn av manglende respons eller bivirkning bør seponering skje over et par uker for å unngå rebound effekt med sterk symptomatisk sykdom. Ved behov for rast nedtrapping av JAK-hemmer bør kur med steroider overveise for å redusere rebound.

Fedratinib

Fedratinib (nyemetoder.no) er en selektiv hemmer av JAK2 som også er aktiv ved myelofibrose uavhengig av type drivermutasjon.

Studier tyder på likeverdig effekt av fedratinib og ruxolitinib i første linje (Harrison et al., 2020; Pardanani et al., 2015) . Rundt 30 %, av de som svikter på ruxolitinib respondere på fedratinib (Pardanani et al., 2021). Fedratinib kan også benyttes ved intoleranse for ruxolitinib.

Anbefalt dose er 400mg x 1 ved plater >50 x 10 x 109/L men kan også starte forsiktig og titrere opp da kvalme og diare kan være et problem i starten. Fedratinib blokkerer opptak av tiamin og Wernickes encefalopati er rapportert hos ca. 1 % av pasientene behandlet med Fedratinib. Det skal utføres tester av tiaminnivåer, fullstendig blodtelling, leververdier, amylase/lipase, ura og kreatinin ved baseline før behandlingsstart, regelmessig under behandlingen og som klinisk indisert. Ved tiaminmangel skal behandlingen ikke startes før tiaminnivå er korrigert. Substitusjon av tiamin forhindrer utviklingen av Wernickes encefalopati og anbefales til alle som behandles med Fedratinib.

Momelotinib

Momelotinib er en Jak hemmer som øker Hb nivå via hemning av ACVR1 reseptor som fører til redusert produksjon av hepcidin. Resultaten blir økt frigjøring av jern fra mesoendotelial system og mer jern tilgjengelig for erythropoiese.

Momelotinib er innført til behandling ved myelofibrose (nyemetoder.no) med symptomatisk splenomegali eller konstitusjon ved samtidig moderat til alvorlig anemi, hos MF pasienter. Beslutningen gjelder både pasienter som ikke tidligere har fått JAK-2 hemmer, eller som ikke har respondert optimalt på JAK-2 hemmer.

Anbefalt dose er 200 mg én gang daglig. Lavere startdose ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (150 mg).

Medikamentet kan startes direkte uten gradvis nedtrapping av annen Jak-hemmer.

Doseendringer bør vurderes ved hematologiske og ikke-hematologiske toksisiteter (se Preparatomtale eller Felleskatalogtekst).

Alle grader - diaré (23 %), trombocytopeni (21 %), kvalme (17 %), hodepine (13 %), svimmelhet (13 %), utmattelse (12 %), asteni (11 %), magesmerter (11 %) og hoste (10 %).

Trombocytopeni er den vanligste alvorlige bivirkningen (11 % grad 3-4) og årsaken til dosereduksjon (7 %) og/eller seponering (2 %) (Verstovsek et al., 2023b).

Graviditet ved MPN

Myeloproliferative neoplasier øker risikoen for komplikasjoner under graviditeten, som tidlig abort, abruptio placenta, pre-eklampsi, og intrauterin vekstretardasjon. Abortrisikoen ved ET er 3- 4 ganger høyere enn i normalbefolkningen. Det er økt risiko for venøs trombose, særlig post partum. Risikoen er høyere ved tidligere trombose.

Det foreligger kun begrenset informasjon om behandlingen av MPN under graviditetet.

I nyere internasjonale retningslinjer skilles mellom høyrisiko graviditet (tidligere venøs eller arteriell trombose, tidligere MPN relatert blødning, tidligere MPN relatert svangerskapskomplikasjon slik som uforklart første trimester abort, intrauterin vekstretardasjon, intrauterin død eller dødfødsel, alvorlig pre-eklampsi, abruptio placenta, betydelig blødning pre- eller postpartum, og betydelig trombocytose (>1000-1500 x 109/L), og lavrisiko graviditet uten disse karakteristika.

Ved graviditet anbefales:

Hematokrit holdes under 45 % (ved PV),

Lavdose acetylsalicylsyre 75 mg daglig fra graviditeten er konstatert

Acetylsalicylsyre bør seponeres 1 uke før forventet fødsel og erstattes med lavmolekylært heparin. Acetylsalicylsyre gjenopptas etter fødsel. Profylaktisk lavmolekylært heparin i 6-8 uker etter fødsel.

Ved tidligere trombose eller alvorlig svangerskapskomplikasjon bør man i tillegg vurdere lavmolekylært heparin profylakse dose gjennom hele graviditeten, men slutte med acetylsalicylsyre om det blir blødningskomplikasjoner. Hvis blodplatetallet blir høyere enn 1500 x 109/L, bør man vurdere interferon-a. Hvis det tidligere har forekommet alvorlig blødning, bør man unngå platehemmer og bruke interferon-alfa for å redusere trombocyttallet (Harrison et al., 2011). Interferon er kontraindisert ved amming, vesentlig pga manglende sikkerhetsdata.

Det er viktig at det er et nært samarbeid mellom hematolog og gynekolog ved behandling av gravide med MPN. Det er indisert med hyppig ultralyd inkludert doppler av arteria uterina for å kunne påvise vekstretardasjon eller redusert placentasirkulasjon, og derved behov for å oppgradere behandlingen.

For utfyllende opplysninger, se hovedprogrammet nmpn.org.

Trombotiske komplikasjoner ved MPN

MPN pasienter har betydelig forhøyet risiko for både tromboemboliske hendelser og blødning og dette er hovedårsaken til morbiditet og mortalitet ved MPN. Man bør ved alle former for trombeembolisk sykdom, både arterielle og venøse, tenke på underliggende MPN. Særlig ved atypiske venetromboser (sinusvene trombose, Budd-Chiari og splanknikus venetromboser) kan MPN foreligge, også selv om de perifere hematologiske verdiene er nær normale. MPN pasienter med JAK2 mutasjon har høyest risiko for trombose.

Hos pasienter med MPN er det viktig å screene og behandle ytterligere risikofaktorer for å forebygge evt kardiovaskulære hendelser.

Unge kvinner med MPN bør unngå å bruke østrogenholdige prevensjon.

Akutt arteriell trombose bør behandles som hos pasienter uten MPN i tillegg til rask reduksjon av hematokrit (ved PV) og forhøyet platetall. I alvorlige situasjoner (f.eks. cerebrale infarkt) benyttes erytrocyttafarese ved svært høy Hb (forventet +5 venesectio) eller flebotomi ved hematokritt over 0,45 og plateaferese ved uttalt trombocytose. Hydroxyurea bør startes så snart som mulig.

Akutt venøs trombose behandles også etter vanlige retningslinjer, og det er som ved arterielle tromboser viktig med normalisering av hematokrit og platetall, og HU bør startes så fort som mulig. Hos yngre kan man heller i rolig fase bytte til interferon-alfa.

Det er ingen prospektive studier som sammenligner alternative antikoagulasjonsbehandlinger ved MPN, og heller ingen studier som sammenligner korttids- og langtidsbehandling. Inntil prospektive studier foreligger, anbefaler de fleste warfarin hvis det er indikasjon for peroral antikoagulasjonsbehandling. Klinisk erfaring med bruk av DOAC i behandling og profylakse av trombose ser dog ut til å være trygt og blir mer og mer vanlig (Barbui et al., 2021). Kombinasjon av platehemming og antikoagulasjon er assosiert med ikke ubetydelig økt blødningsrisiko, og bør brukes med stor forsiktighet. Ved MPN og tidligere venøs trombose, og stor risiko for arteriell trombe kan kombinasjonen overveies.

Blødningskomplikasjoner ved MPN

Akvirert von Willebrands syndrom assosiert med høye platetall (over 1000 x109/L) er den vanligste årsaken til blødning ved ET og PV. Ved blødning og trombocytemi er viktigste tiltak å redusere platetallet. Hydroxyurea er det anbefalte medikamentet som gir raskest platefall. Interferon-alfa kan evt innsettes når man har god sykdomskontroll. Plateaferese kan være indisert ved ekstrem trombocytose hvor det er behov for meget rask reduksjon av platetallet, men må kombineres med cytoreduktiv behandling.

Elektiv kirurgi

Pasienter med MPN har både økt risiko for trombose og blødning ved kirurgi. Generelt anbefales å bruke cytoreduktiv behandling for å normalisere blodverdiene før elektiv kirurgi. Etter større kirurgi må pasientene raskt restarte antikoagulasjon/platehemmer med tanke på trombotiske komplikasjoner, spesielt abdominale etter splenektomi.

Kløe

Kløe kan være uutholdelig ved MPN og mange av pasientene har denne plagen ved diagnose. De fleste blir bedre etter oppstart venesectio og cytoreduktivbehandling. Antihistaminer eller serotonin reopptakshemmere (SSRI) kan også gi symptomlindring. Ruxolitinib har blitt rapportert å være effektiv hos pasienter med alvorlig kløe. Fototerapi med bruk av psoralen og ultrafiolett A lys har også vist å kunne hjelpe noen.