Ipilimumab er et humant monoklonalt antistoff mot cytotoksisk T-lymfocytt antigen-4 (CTLA-4). Normalt nedregulerer CTLA-4 T-celle-aktivering. Ipilimumab potenserer dermed T-celle-aktivering.

Bakgrunn: Ipilimumab og glykoprotein-peptid-vaksine (Gp 100-vaksine) ble testet i en trearmet studie, MDX-010. Studien inkluderte pasienter som hadde inoperabelt stadium III/IV-melanom med progresjon av sykdommen etter systemisk behandling. Ipilimumab ga, som det første medikamentet noensinne, signifikant forlenget overlevelse (Hodi et al., 2010). Hos omtrent 20 prosent av pasientene gir ipilimumab langtidsoverlevelse.

Ipilimumab gis med 3 mg/kg hver 3. uke. Totalt 4 kurer. Det anbefales hyppige kontroller hos onkolog under behandling med ipilimumab, samt godt samarbeid med fastlege og lokalsykehus. Leverprøver, hormonprøver og hematologi må tas før hver kur. Evaluering med CT/MR hver 3. mnd.

Det anbefales ikke ipilimumab til pasienter med rask sykdomsprogresjon eller stort sykdomsvolum. Det må tas høyde for at en forbigående vekst (pseudoprogresjon) av tumormanifestasjoner kan forekomme. Dette er særlig viktig dersom kritiske organer er truet.

Pembrolizumab og nivolumab; PD-1 (programmed cell death 1) er en reseptor uttrykt på T-celler og liganden PD-L1 er utrykt på tumorceller, og ved binding mellom disse nedsettes T-celle aktivering. PD-1 hemmere blokkerer denne bindingen og gir en økt T-celle respons.

Både pasienter som har fått påvist BRAF V600-mutasjon i tumor og de som ikke har mutasjonen bør vurderes for immunterapi.

Pembrolizumab bakgrunn: Keynote-006 studien randomiserte pasienter mellom pembrolizumab (10mg/kg Q2W eller Q3W (pooled data siden effekten av de to pembrolizumab armene var ganske like)) og ipilimumab som 1. linjes behandling. Etter Keynote-006 studien ble pasientene fulgt i Keynote-587 studien hvor de kunne motta ny runde med pembrolizumab etter progresjon. Etter 10 års oppfølging var total overlevelse (OS) hhv 34 prosent vs 23,6 prosent. Hos de pasientene som fullførte ≥94 uker ned pembrolizumab var 8 års overlevelse 80,8 prosent. Blant de pasientene som fikk andre runde med pembrolizumab etter progresjon var median melanom spesifikk overlevelse 51,9 måneder (95 % CI 30-114.7 måneder) for pembrolizumab og 17,2 måneder (13,9–25,9 måneder) for ipilimumab [HR = 0.66], dvs pembrolizumab alene kan gi langtidseffekt og kan gi effekt på nytt etter ny behandlingsrunde (Long et al., 2024a).

Nivolumab bakgrunn: CheckMate-067 studien sammenlignet behandling med nivolumab som monoterapi eller i kombinasjon med ipilimumab mot ipilimumab monoterapi. Pasientene hadde avansert (inoperabelt eller metastatisk) melanom og var tidligere ubehandlet.

10 års oppfølging viser 37 prosent overlevelse for nivolumab pasientene. 3 års overlevelse var på 51 prosent noe som samsvarer godt med resultatene i Keynote 066 studien hvor nivolumab ble sammenlignet med dacarbazine og viste en 3 års overlevelse på 51,2 prosent.

Blant pasientene som var i live og progresjonsfri ved 3 år i CheckMate 067-studien var 10 års melanom spesifikk overlevelse 97 prosent, dvs nivolumab alene kan også ha en svært god langtidseffekt (Wolchok et al., 2025).

Bivikninger: Bivirkningene ved bruk av medikamentet er autoimmunlignende symptomer. De vanligste er kolitt, hepatitt, hypofysitt og dermatitt. Disse funnene er senere bekreftet i flere store kliniske studier, inkludert når ipilimumab er gitt i første linje. Pasientene skal informeres om rask kontakt ved bivirkninger, særlig ved diaré. Bivirkninger kan komme sent, noen ganger mer enn ett år etter infusjonene.

Forsiktighetsregler ved bruk av PD1-hemmer:

• Pasienter med stor tumorbyrde og rask progresjon. I disse tilfeller bør man vurdere evt. BRAF hemmer dersom BRAF mutert.
• Pasienter med ECOG > 2.
• Pasienter med store ustabile hjernemetastaser: Først etter at lokal behandling med strålebehandling (stereotaktisk, gammakniv eller totale hjernefelt), eller forbehandling med BRAF-hemmer dersom BRAF-mutasjon foreligger, kan immunterapi vurderes.
• Pasienter med aktiv, autoimmun sykdom som behandles aktivt med immunsuppressiva.

Nivolumab gis 480 mg hver 4 uke, eller evt 240 mg iv hver 2 uke hos mer fragile pasienter, mens pembrolizumab gis 400 iv hver 6 uke, evt 200 mg iv hver 3 . uke hos fragile pasienter.. Lever-prøver, hormonprøver og hematologi må tas før hver kur. Ved plagsomme eller alvorlige bivirkninger gjøres ikke dosereduksjon. Det anbefales å utsette kur til bivirkningene er under kontroll.

Nivolumab og pembrolizumab regnes som omtrent likeverdige i effekt og bivirkningsprofil. I utgangspunktet vil valg av medikament være det medikament som gir best prisanbud i

LIS-samarbeidet. Avvik fra dette må begrunnes i pasientjournal.

Bivikninger: Bivirkningene ved bruk av immunsjekkpunkt hemmere er autoimmunlignende symptomer. De vanligste er fatigue, kolitt, hepatitt, pneumonitt, hypofysitt, thyreoiditt, nefritt og dermatitt. Sjeldne og alvorlige bivirkninger som meningitt/encephalitt og myositt kan forekomme. Hos transplaterte pasienter er det rapportert GVHD reaksjoner og avstøting av transplantert vev.Pasientene skal informeres om rask kontakt ved bivirkninger,. Bivirkninger kan komme sent, noen ganger mer enn ett år etter infusjonene.

Omtale av bivirkningshåndtering finnes i kapittelet om Medikamentell behandling.

Immunterapi gjennomføres ved sentre som har erfaring med dette og som har et opparbeidet system for trygg bivirkningshåndtering.

Behandlingsvarighet er to år basert på studiene som er gjennomført så langt. Det anbefales responsevaluering hver 12. uke. Behandlingen seponeres ved klare tegn til progress eller ikke-håndterbar toksisitet. Ved bekreftet komplett respons kan kortere behandlingstid vurderes, det behandles gjerne en ekstra syklus dvs 12 uker og kontrolleres med PET-CT Dersom progress tilkommer > 6 måneder etter at medikamentet ble seponert etter behandling med respons, kan rebehandling vurderes.

Immunterapi: PD-1 hemmere i kombinasjon med anti-LAG3

Relatlimab er et monoklonalt antistoff som blokkerer LAG-3, en immunsjekkpunktreseptor som hemmer T-celleaktivitet ved å binde til MHC klasse II. Dette styrker cytotoksiske T-celler og reduserer immunundertrykkende Treg, som sammen øker immunresponsen mot tumorceller. Relatlimab brukes saman med PD-1-hemmeren nivolumab for en synergistisk effekt. Kombinasjonen har vist særlig effekt hos pasienter med høyt LAG-3-uttrykk.

Bakgrunn: I Relativity -047 studien fikk pasientene 1.linjes behandling randomisert mellom nivolimab 480 mg og relatlimab 160 mg fast dose iv hver 4. uke mot nivolumab 480 mg iv hver 4 uke alene.

Median progresjonsfri overlevelse (PFS) var hhv 10.2 måneder (95 % CI, 6.5-14.8) mot 4.6 måneder (95 % CI, 3.5-6.4), HHR = 0.78 (95 % CI, 0.64-0.94 måneder) i siste publiserte data frå studien (Long et al., 2023). Median overlevelse (OS) var ikke nådd for kombinasjons behandlingen mot 34.1 måneder for nivolumab behandling alene, HR =0.80 (95 % CI, 0.64-1.01; P= 0.059).

Responsrate (ORR) var hhv 43,1 prosent mot 32,6 prosent.

Bivikningene var de samme som tidligere observert ved PD-1 og anti-CTLA4 behandling, med grad 3-4 bivirkninger hos 21,1 prosent av kominasjonsbehandlings pasientene mot 11,1 prosent hos pasinetene behandlet med nivolumab alene.

Immunterapi: PD-1 hemmere i kombinasjon med anti-CTLA-4

CheckMate 067 (Larkin et al., 2019) studien sammenlignet behandling med nivolumab 1mg /kg iv i kombinasjon med ipilimumab 3mg/kg hver 3. uke inntil 4 kurer med påfølgende nivolumab behandling monoterapi, mot nivolumab 3mg /kg iv som monoterapi hver 2. uke, mot ipilimumab 3mg /kg monoterapi inntil 4 kurer. Pasientene hadde avansert (inoperabelt eller metastatisk) melanom og var tidligere ubehandlet.

10 års endelige data viste at de nivolumab-holdige behandlingsarmene fortsatt var signifikant bedre enn ipilimumab monoterapi på alle parametere (Wolchok et al., 2025). Studien var ikke designet med statistisk styrke til å kunne vise forskjell mellom kombinasjonsbehandling og nivolumab monoterapi.

Kombinasjons-behandlingen viste overlevelse (OS) på hhv 43 prosent, 37 prosent og 19 prosent for de tre armene. Median overlevelse var hhv på 71.9, 36,9 og 19,9 måneder. HR for død = 0.53 (95 % CI, 0.44-0.65) for kombinasjonsarmen mot ipilimumab, og 0.63 (95 % CI, 0.52-0.76) for nivolumab mot ipilimumab. Median melanom spesifikk overlevelse (MMSS) var over 120 måneder dvs ikke nådd for kominasjonsarmen, 49.9 måneder med nivolumab og 21,9 måneder med ipilimumab.

Blant pasientene som var i live og progresjonsfri ved 3 år, var 10 år melanom spesifikk overlevelse 96 prosent med kombinasjonsbehandling, 97 prosent med nivolumab og 88 prosent ved ipilimumab.

Anbefalt dose er 1 mg/kg nivolumab iv og 3 mg/kg ipilimumab iv hver 3. uke de første 4 dosene, deretter 480 nivolumab iv hver 4. uke.

Bivirkninger er hyppigere og mer alvorlige med kombinasjonsbehandling enn med monoterapi. I CheckMate 067 var det 59 prosent som fikk bivirkninger grad 3–4 av kombinasjonsbehandling, og 23 prosent som fikk det av nivolumab monoterapi. De vanligste bivirkningene for kombinasjons-behandling var diaré, utmattelse, kløe, utslett, kvalme, feber, nedsatt appetitt, ALT/AST økning og hypotyreoidisme.

Behandlingsstopp på grunn av bivirkninger skjedde hos 40 prosent som fikk kombinasjonsbehandling, og 12 prosent som fikk monoterapi.

Diagnostisk test (PD-L1 ekspresjon) skal nå tas opp som rutine ved melanom ved norske patologiavdelinger.

Beslutningsforum besluttet å åpne for bruk av kombinasjonen i 1. og 2. linje. Basert på publiserte kliniske data, vil opp mot 30 prosent av pasientene kunne ha god effekt (objektiv respons) av 2. linjes kombinasjonsimmunterapi. Det er anslått median overlevelse rundt to år, og en del av pasientene vil trolig oppnå langtidsoverlevelse. Med 2. linjes behandling ipilimumab oppnår kun cirka 10–15 prosent effekt (objektiv respons), og median overlevelse er trolig under ett år (Olson et al., 2021; Pires da Silva et al., 2021).

Det anbefales at de patologiske avdelinger benytter samme metodikk for PD-L1 analyse som allerede innført. Således anbefales PD-L1 test på representativt metastatisk vev fra en ferskest mulig biopsi. For å ta i bruk relatlimab-nivolumab til behandling av pasienter skal PD-L1 ekspresjon være ≤1 %.og ipilimumab- nivolumab skal være uegnet.

Kjemoterapi

Kjemoterapi er i dag lite i bruk ved melanom (Eggermont et al., 2004). Studier har vist at BRAF-muterte har svært lav responsrate på dakarbazine, ned mot 5 prosent, og det anbefales tilbakeholdenhet med bruk av dakarbazine hos disse. Hos BRAF-negative pasienter som ikke egner seg for ipilimumab, kan kjemoterapi fremdeles vurderes selv om forventet responsrate er lav (10–15 prosent). DTIC 850mg/m2 hver

3. uke eller 1000mg/m2 hver 3.–4. uke. Alternativt kan det tilbys Temozolomide (Temodal) 200mg/m2 i fem dager gitt med fire ukers syklus. Temozolomide har i flere fase-III studier vist lik effekt på progresjonsfri overlevelse som DTIC (Middleton et al., 2000). Temozolomide gis peroralt. Det passerer blod-hjerne-barrieren og kan egne seg ved metastaser til CNS, eller hos pasienter som ønsker tablettbehand-ling. Det kan gi alvorlig og langvarig trombocytopeni, og benmargsfunksjonen bør følges nøye (Agarwala, 2009; Eggermont et al., 2004). Pasientene må være behandlingsmotiverte og i god allmenntilstand. De må informeres om at responsraten er svært lav. Terskelen for å avbryte behandlingen må være lav dersom plagsomme bivirkninger inntreffer, eller det er mistanke om manglende effekt.

ILP og ECT

Pasienter med multiple metastaser til en underekstremitet kan få intensiv lokal cytostatikabehandling i de tilfeller der metastasene ikke kan fjernes kirurgisk (Kroon et al., 2009). OUS Radiumhospitalet har landsfunksjon i Norge for ILP («isolated limb perfusion») hvor det anvendes hypertermi og intra-arteriell melfalan, enten alene eller i kombinasjon med tumornekrose faktor (TNF) (Grünhagen et al., 2005).

Elektrokjemoterapi (ECT) med Bleomycin kan vurderes ved plagsomme overflatiske lesjoner under forutsetning av at pasienten ikke har lungesykdom. Pasienter som skal vurderes for slik behandling må henvises direkte til OUS Radiumhospitalet.

Anbefalinger

Pasienter med inoperabelt stadium III eller stadium IV med BRAF-mutasjon

1. linje

1. PD-1 hemmer monoterapi eller i kombinasjon med CTLA-4 antistoff
   • Hos pasienter med god funksjonsklasse, og som er informert om - og villig til - å akseptere en høyere risiko for bivirkninger, mucosale melanomer, asymptomatiske hjernmetastaser, vurderes kombinasjonen av nivolumab og ipilimumab.
   • Hos pasienter hvor ipilimumab-nivolumab er uegnet og PD-L1 utrykk er ≤1 % vurderes relatlimab -nivolumab.
2. BRAF/MEK hemmer i kombinasjon med MEK hemmer ved stor tumorbyrde og svært rask utvikling av sykdom . Vurder om det er mulig å bytte til ipilimumab + nivolumab etter 6–8 uker.
3. Vurder inklusjon i studier.

2. linje

1. BRAF-MEK behandling hos BRAF V600 muterete pasienter etter immunterapi svikt.
2. Vurder inklusjon i studier.

Pasienter med inoperabelt stadium III eller stadium IV uten BRAF-mutasjon

1. linje

1. PD-1 hemmer monoterapi eller i kombinasjon med CTLA-4 antistoff.
   • Hos pasienter med god funksjonsklasse, og som er informert om - og villig til - å akseptere en høyere risiko for bivirkninger, mucosale melanomer, asymptomatiske hjernmetastaser, vurderes kombinasjonen av nivolumab og ipilimumab.
   • Hos pasienter hvor ipilimumab-nivolumab er uegnet og PD-L1 utrykk er ≤1 % vurderes relatlimab -nivolumab
2. Vurdering inklusjon i studie.

2. linje

1. Dobbel immunterapi (PD-1+ CTLA4 hemmere)
   • Dersom PD-1 hemmer monoterapi gitt i første linje.
2. Ipilimumab
   • Dersom pasienten initialt responderte på PD-1 hemmer kan ipilimumab forsøkes i 2. linje. Dette forutsetter også at pasienten er i god funksjonsklasse, har lite tumor volum og langsomt utviklende sykdom.
3. DTIC eller Temodal
   • Forventet respons ved DTIC/Temodal er liten, men kan vurderes unntaksvis hos pasienter med god funksjonsklasse som har kontraindikasjoner immunterapi (1. linje) og pasienter som progredierer på immunterapi (2. linje).

Pasienter med behandlingsresistente multiple metastaser til en ekstremitet

ILP (isolated limb perfusion)

Pasienter med behandlingsresistente hudmetastaser

Elektrokjemoterapi

* PD-1 hemmer monoterapi eller PD-1 hemmer + anti CTLA4

Anbefaling

• Ved metastatisk sykdom bør pasienten diskuteres på melanom-MDT. Kirurgi kan gjøres først og fremst hos pasienter med ett fokus. Det forutsettes tilfredsstillende billedutredning på forhånd. Adjuvant behandling er aktuelt.