Graves' orbitopati - endokrin øyesykdom

Gi oversikt over utredning og behandling av Graves’ orbitopati (GO), også kalt Graves’ oftalmopati, endokrin øyesykdom/oftalmopati/eksoftalmus eller tyreoidearelatert øyesykdom (thyroid eye disease, TED). Utover de mildeste formene bør pasienter med GO ivaretas av behandlere med erfaring i GO og med tverrfaglig kompetanse tilgjengelig. Alvorlig synstruende GO behandles på regionalt nivå.

• Blant alle med Graves' sykdom forekommer GO hos cirka 40% og moderat til alvorlig GO hos cirka 5% (betydelig variasjon mellom studier og land).
• Hos 90% oppstår GO i relasjon til Graves’ sykdom, og GO kan oppstå både før (20%), under (40%) og etter (40%) debut av hypertyreosen. GO kan også sees hos pasienter med autoimmun tyreoideasykdom uten hypertyreose, og disse pasientene har oftest høye nivå av TSH-reseptorantistoff (TRAS).
• Eutyreote pasienter uten forhøyet TRAS kan også utvikle GO. TRAS-negativ Graves' sykdom kan være årsaken, men andre inflammatoriske tilstander i orbita (inkludert myositt) og svulster i orbita (inkludert lymfom) må da utelukkes, se Bildediagnostikk.
• Røykere har 2-8 ganger så høy risiko for GO som ikke-røykere, og risikoen er proporsjonal med antall sigaretter per dag. Røykere har større risiko for å utvikle alvorlig GO og responderer dårligere på immunsupprimerende terapi.
• Radiojodbehandling av Graves' sykdom øker risikoen for GO, slik at GO-forebyggende steroidbehandling er aktuelt ved radiojodbehandling hos risikopasienter, se Graves' sykdom.

GO skyldes en autoimmun betennelse i orbita og i det periorbitale vev, inkludert tårekjertler og øyelokk. TSH-reseptorantistoffer (TRAS) aktiverer orbitale fibroblaster ved å binde til TSH-reseptorer og indirekte også stimulere IGF-1-reseptorer. Dette gir frisetting av cytokiner og produksjon av glykosaminglykaner, primært hyaluronsyre. Aktiverte T-celler og makrofager bidrar til inflammasjonsreaksjonen. Hyaluronsyre er sterkt hydrofil og fører til ødem av orbitalt fettvev og øyemuskler. Sammen med proliferasjon av adipocytter fører dette til økt retrobulbært volum og utvikling av proptose og motilitetsforstyrrelser. Når inflammasjonsreaksjonen går tilbake, tilkommer varierende grad av fibrose.

Vanlige symptomer:

• Smerter og pressfølelse bak øynene, forverres ved forsøk på å bevege øynene. Kan føre til frontal hodepine.
• Rødhet i konjunktiva og øyelokk (men man kan også ha GO selv om øynene er bleke)
• Ruskfølelse, irritasjon, tåreflod
• Lysskyhet
• Hevelse i øyelokkene

Mer alvorlige symptomer, som tilsier at pasienten straks må henvises øyelege:

• Utstående øyne
• Dobbeltsyn
• Redusert synsstyrke
• Forandret fargesyn

Fasen med aktiv inflammasjon varer vanligvis i 1 - 2 år.

Anamnese: Symptomer på GO, tidligere tyreoideasykdom, tidligere GO, røyking.

Blodprøver: TSH, fritt-T₄, fritt-T₃, TRAS, anti-TPO.

Radiologi: CT eller MR-undersøkelse av orbita hos alle med mulig optikuspåvirkning, alle med ensidig øyeaffeksjon og alle eutyreote med normalt TRAS-nivå (for å utelukke differensialdiagnoser, se under Epidemiologi).

Klassifikasjon:

GO klassifiseres langs to akser:

• Alvorlighetsgrad: Mild, moderat til alvorlig, eller synstruende (Tabell 1)
• Klinisk aktivitet: Aktiv eller inaktiv (Tabell 2)

1. Prinsipper for behandling og oppfølging. Se lengre ned for detaljer.

• Det er viktig å komme tidlig i gang med betennelsesdempende medisinering og god behandling av Graves' sykdom. Når sykdommen går over i kronisk fase, har betennelsesdempende behandling liten effekt, og rehabiliterende øyekirurgi kan være viktig.
• Eliminere risikofaktorer:
• Røykeslutt. Røyking er en sterk og modifiserbar risikofaktor for GO, for alvorlig GO og for redusert behandlingsrespons ved GO.
• Kortikosteroidprofylakse til risikopasienter ved behandling med radioaktivt jod, se Graves' sykdom
• Unngå iatrogen hypotyreose
• Hyperkolesterolemi er risikofaktor, effekt av statinbehandling lite studert
• God behandling og oppfølging av tyreoideasykdommen.
• Alle unntatt de mildeste tilfellene henvises til øyelege. Pasienter som ikke henvises, bør følges tett hos endokrinolog og henvises ved tegn på økende aktivitet i øyesykdommen.
• Immunsuppresjon til alle med aktiv moderat til alvorlig eller synstruende GO.
• Oppfølging mtp bivirkninger hos alle som får steroidbehandling.
• Akutt eller subakutt dekompresjonskirurgi av orbita hos pasienter med synstruende GO.
• Rehabiliterende kirurgi i stabil ( > 6 måneder) inaktiv sykdomsfase. Tyreoideasykdom må være stabil, gjerne i minst 1 år, før rehabiliterende kirurgi. Ved behov for flere inngrep utføres dekompresjon av øyehulen først, deretter strabismeoperasjon og til slutt øyelokkskirurgi.

2. Basal behandling

Tyreoideafunksjon

• Stoffskiftet bør normaliseres raskt. Det er viktig å unngå hypotyreose, ettersom høye TSH-nivå kan stimulere sykdomsaktiviteten i orbita. Vurder blokkerende behandling for å unngå svingninger og hypotyreose under behandlingen, se Graves‘ sykdom. Tyreostatika og tyreoidektomi har samme effekt på forløpet av GO og påvirker ikke øyesykdommen negativt så lenge pasienten ikke blir hypotyreot. Ved moderat-til-alvorlig og aktiv GO bør tyreostatikabehandlingen opprettholdes til GO er ferdigbehandlet. Ved alvorlig GO kan total tyreoidektomi vurderes for om mulig å redusere aktiviteten i GO og for å forhindre senere residiv av Graves' sykdom.
• Radiojodbehandling kan initiere og forverre GO. Om steroidprofylakse ved radiojodbehandling, se Graves' sykdom.

Lokalbehandling

• Solbriller eller filterbriller ved lysskyhet.
• Nye briller ved endret refraksjon eller prismer ved behov.
• Øyedråper, halv-viskøse på dagtid brukes tett så øynene ikke tørker ut. Viskøse dråper om kvelden. Pasienter med manglende Bells fenomen og som ikke klarer å lukke øynene mens de sover, anbefales øyesalve og eventuelt teiping av øyelokk om natten, for å forhindre sår på cornea.
• Pasient med sår på cornea og pasient med risiko for å miste synet pga, optikusnevropati (obs. synsreduksjon og endret fargesyn) må henvises øyelege som øyeblikkelig hjelp for omgående behandling.
• Steroidholdige øyedråper eller antibiotikaholdig salve bør brukes kortvarig.

Selen

Tilskudd anbefales som supplement ved mild aktiv GO som 100 µg selen (200 µg natriumselenitt eller 100 µg selenometionin) daglig i 6 måneder.

3. Behandling av moderat/alvorlig og alvorlig/synstruende aktiv GO (bør skje av eller i samarbeid med øyelege)

Immunsuppresjon med glukokortikoider

Det primære målet er å stoppe inflammasjonsreaksjonen i orbita og redusere omfanget av øyesykdommen. Steroidbehandlingen må derfor gis i aktiv sykdomsfase. Behandlingen kan ha god effekt på smerter, hevelse omkring øynene og på restitusjon av synet. Opptil ¼ av pasientene har liten effekt av steroidbehandling. Ved manglende eller utilstrekkelig effekt kan steroidbehandlingen suppleres eller erstattes med stråleterapi eller annen anti-inflammatorisk behandling, og kombinasjonen av steroider og mykofenolat kan også brukes fra start (se nedenfor).

Før behandling med glukokortikoider:

• Kartlegging av forhold relevant for glukokortikoidbehandling, inkludert diabetes mellitus, hypertensjon, kardiovaskulær sykdom, magesår, tidligere hepatitt, tuberkulose eller HIV-smitte, tidligere psykiatrisk sykdom, osteoporose, glaukom
• Blodprøver: Rutinehematologi med differensialtelling, CRP, leverenzymer, kreatinin, glukose/HbA1c.
• Andre: Blodtrykk og puls. Bentetthetsmåling/vurdering av behov for antiresorptiv behandling, se Glukokortikoid-indusert osteoporose.
• Eventuelt: Utredning mtp. latent eller pågående infeksjon (f eks viral hepatitt).

Dosering

• Intravenøs behandling anbefales fremfor peroral behandling pga. bedre effekt (75% mot 50%) og færre bivirkninger (40% mot 80%). Ved aktiv moderat-til-alvorlig GO er 500 mg metylprednisolon i.v. en gang hver uke i 6 uker vanlig startdose, etterfulgt av 250 mg ukentlig i 6 uker, kumulativ dose 4,5 g. Det vil ofte være behov for steroidbehandling lenger enn 3 måneder. Ved synstruende GO, se nedenfor. Lavere doser om pasienten har høy risiko for bivirkninger. Høyere dose kan vurderes ved uttalte forandringer. Intravenøs behandling medfører risiko for levertoksisitet, og maksimal kumulativ i.v. dose er angitt til 8 g.
• Der intravenøs behandling av ulike grunner ikke kan gis, kan prednisolon gis i tablettform, forslagsvis 60 mg/dag i 3-7 dager, 40 mg/dag i 2 uker, 30 mg/dag i 4 uker og deretter reduksjon etter klinisk effekt. Alternativt beregnes dose etter kroppsvekt: Initialt 1 mg prednisolon per kg kroppsvekt per dag, hvoretter daglig dose reduseres med 5-10 mg en gang hver uke.
• Pasienten bør følges månedlig av spesialist i øyesykdommer for evaluering av behandlingseffekt.
• Pasienten bør følges tett av endokrinolog til Graves'-sykdommen er vurdert ferdigbehandlet, stoffskiftet er stabilisert og øyesykdommen er ferdigbehandlet hos øyespesialist.

Oppdag/forebygg bivirkninger av steroidbehandlingen: Følg vekt, blodtrykk, glukose/HbA1c, infeksjonstegn, leverenzymer, insomni. Vurder ulcus-profylakse med protonpumpehemmer, og sovemedisin. Bentetthetsmåling og osteoporoseprofylakse, se Glukokortikoid-indusert osteoporose.

4. Alternativ immunsuppresjon

Mange ulike behandlinger er forsøkt ved GO. I kliniske studier er mykofenolat mofetil/mykofenolsyre vist å ha effekt alene og tilleggseffekt i kombinasjon med steroider og vil derfor være førstevalg når steroider ikke gir tilstrekkelig effekt. Iblant gis også kombinasjonen av steroider og mykofenolat fra start. Blant andre alternativer som kan forsøkes, er tocilizumab (IL-6-reseptorantagonist) og rituksimab. EUGOGO-retningslinjer inneholder ytterligere detaljer, se referanse 1. Teprotumumab (IGF-IR-inhibitory antibody, ikke tilgjengelig i Norge) er lovende, men foreløpig utilstrekkelig kartlagt mtp. bivirkninger og svært kostbart.

5. Retrobulbær strålebehandling

Virker på strålefølsomme lymfocytter og fibroblaster og har effekt på orbitalt ødem og på øyemuskler. Virkningen kommer i løpet av måneder, og behandlingen har liten eller ingen effekt ved akutt synstruende GO.

Indikasjoner:

• Supplement til perorale glukokortikoider ved moderat til alvorlig ikke synstruende GO
• Der steroidbehandling er kontraindisert
• Diplopi/redusert øyemuskelfunksjon

Kontraindikasjoner:

• Diabetisk retinopati
• Kjemoterapi
• Unge pasienter < 25 år (forsiktig ved alder < 35 år) pga. risiko for sekundær neoplasi

Behandlingen gis vanligvis over 2 uker med prednisolonprofylakse 20 mg daglig. Kumulativ stråledose 20 Gy/orbita med 10 doser på 2 Gy gitt på hverdager.

6. Behandling av akutt synstruende GO

Dystyroid optikusnevropati (DON) eller uttalt corneaaffeksjon er alvorlige medisinske tilstander med behov for akutt behandling på regionalt nivå.

• Metylprednisolon 500-1000 mg i.v./dag i 3 etterfølgende dager, og deretter, såfremt det er initial effekt, 500 mg/uke i 6 uker og 250 mg/uke i 6 uker.
• Akutt kirurgisk dekompresjon med fjerning av mediale orbitavegg ved manglende bedring av synet etter de initiale 3 dagene med metylprednisolon.

Kirurgisk dekompresjon har effekt etter få dager og effekten er best etter forutgående i.v. steroid-behandling. Ved fortsatt aktivitet postoperativt fortsetter man med immunsuppresjonen.

7. Korrigerende kirurgi

Korrigerende kirurgi foretas først når GO har vært inaktiv i over 6 måneder. Det kan gjøres dekompresjon av orbita, strabismekirurgi og øyelokkskirurgi. Hvis det er behov for flere inngrep, gjøres de i nevnte rekkefølge.

• Ved symptomer på begynnende GO må pasienten følges tett da tilstanden raskt kan utvikle seg videre.
• Ved alvorlige symptomer (se Klinikk) må pasienten straks henvises øyelege.
• GO, unntatt de mildeste tilfellene, må følges tett av spesialist i øyesykdommer og av endokrinolog. Alvorlig GO kan kreve oppfølging i flere år, og ytterligere år kan gå før rehabiliterende kirurgi er avsluttet.
• Mange pasienter kan ha kronisk GO og plages med tårerenning, lysskyhet og tørre øyne og motilitetsforstyrrelser over mange år. Det er viktig at disse pasientene har stabil tyreoideafunksjon, ettersom perioder med hypotyreose kan forverre symptomene.
• Anslagsvis 10% av pasienter med GO får reaktivering av sykdommen senere, enten med eller uten samtidig residiv av hypertyreose. Det foreligger ikke studier om hvor høy risikoen for ny, aktiv GO er ved residiv av Graves' sykdom.