Endokrin øyesykdom - Graves orbitopathi - GO

Gi oversikt over klassifikasjon av alvorlighetsgrad og aktivitet, som danner grunnlag for utredning og behandling av endokrin øyesykdom, også kalt Graves oftalmopati (GO), Graves orbitopati eller endokrin oftalmopati. Utover de mildeste formene bør pasienter med endokrin øyesykdom ivaretas av behandlere med erfaring i GO og med tverrfaglig kompetanse tilgjengelig. Alvorlig synstruende GO behandles på regionalt nivå.

Insidens av Graves og GO varierer mellom ulike land. En svensk undersøkelse fant insidens av Graves sykdom på 20/100.000/år med ratio kvinne: mann på ca 4:1 og en topp i aldersgruppen 40 - 60 år. GO forekom i ca 20% av disse. I en dansk undersøkelse var prevalensen av alvorlig GO hos pasienter med Graves sykdom på 5%.

Hos 90 % oppstår GO i relasjon til Graves sykdom, og øyesykdommen kan oppstå både før (20 %), under (40 %) og etter debut av hypertyreosen (40 %). Endokrin øyesykdom ses hos 3 % av pasienter med autoimmun tyreoiditt, der risikoen for sykdom er størst mens pasienten er hypotyreot.

Eutyreote pasienter uten positive tyreoidea antistoff (7 %) kan også utvikle endokrin øyesykdom. TRAS negativ Graves eller annen bakomliggende tyreoidea og immunologisk sykdom kan være årsaken. Lymfom, amyolidose og tumor orbita må utelukkes.

Endokrin øyesykdom skyldes en autoimmun betennelse i orbita og i det periorbitale vev, inkludert tårekjertler og øyelokk. TRAS stimulerer TSH reseptor på follikulære tyreoideaceller til produksjon av T3 og T4. TRAS stimulerer også TSH reseptor på orbitale fibroblaster til produksjon av glykosaminglykaner, primært hyaluronsyre, som sammen med cytokiner fører til vevsforandringene i GO. Hyaluronsyre er sterkt hydrofil og fører til ødem av orbitalt fettvev og øyenmuskler og dermed økt retrobulbært trykk og utvikling av proptose. Det er positiv korrelasjon mellom TRAS nivå og klinisk forløp av GO.

Ved symptomer på begynnende endokrin øyesykdom må pasienten følges tett da dette raskt kan utvikle seg videre

• Øyesmerter med øynene i midtstilling, ved blikk til sidene, opp eller ned
• Røde øyne med konjunktivittsymptomer
• Hodepine, spesielt foran i hodet
• Lysskyhet
• Hovne øyne, øvre og nedre øyelokk
• Rennende øyne

Ved mer alvorlige symptomer bør pasienten straks henvises øyelege

• Økende utstående øyne
• Dobbeltsyn ved syn opp, ned, tilside eller med øynene i midtstilling
• Redusert visus
• Forandret fargesyn

Aktiv endokrin øyesykdom varer vanligvis i 1 - 2 år. Det er viktig å komme tidlig igang med betennelsesdempende medisinering og god behandling av Graves' sykdom, da man i den perioden har mulighet til å påvirke alvorligheten i øyesykdommen. Når sykdommen er over i kronisk fase, vil medikamentell behandling ha liten effekt. Da vil rehabiliterende øyekirurgi være viktig.

Tyreoidea anamnese med oversikt over pågående behandling av sykdommen er viktig. Tidligere endokrin øyesykdom og tidligere behandlet Graves' sykdom med radioaktivt jod eller tyreoidektomi. Perioder med hypotyreose. Røykeanamnese.

• Blodprøver: TSH, fritt-T₄, fritt-T₃, TRAS, anti-TPO.
• Radiologi: CT eller MR av orbita gjøres hos alle med moderat til alvorlig GO, samt pasienter med ensidig øyeaffeksjon.

Alle unntatt de mildeste tilfellene henvises til senter med spesialkompetanse. Pasienter som ikke henvises bør følges tett hos endokrinolog og henvises ved tegn på økende aktivitet i øyesykdommen.

Før behandling med glukokortikoider

• God anamnese, spes mtp diabetes mellitus, hypertensjon, kardiovaskulær sykdom, tidigere hepatitt eller tuberkulose, HIV smitte, tidligere psykiatrisk sykdom
• Blodprøver: Rutinehematologi, inkl leverparametere, CRP, leukocytter med differensialtelling, glukose og HbA1c. Hepatitt serologi.
• Radiologi: thorax og ev ultralyd lever
• Andre: EKG, blodtrykk og puls.
• Vurder bentetthetsmåling og behov for behandling hos pasienter med risiko for osteoporose

1. Behandling

Behandlingsprinsippene. Se lengre ned på siden for detaljer.

• Basalbehandling av tyreoideasykdommen, med god stoffskiftebehandling og et godt oppfølgingsopplegg til alle med endokrin øyesykdom. Medisinsk oppfølgning mtp bivirkninger av steroidbehandlingen.
• Immunsuppresjon til alle med aktiv moderat til alvorlig eller synstruende GO.
• Retrobulbær stråleterapi som supplement til steroidbehandling eller alternativ til steroidbehandling hos pasiente med ikke-synstruende GO.
• Akutt eller subakutt dekompresjonskirurgi av orbita hos pasient med synstruende GO.
• Rehabiliterende kirurgi i stabil ( > 6 måneder) inaktiv sykdomsfase. Mange øyeleger ønsker stabil tyreoideasykdom i minst 1 år før rehabiliterende kirurgi. Viktig at dekompresjon av øyehulen og deretter diplopi operasjonen utføres før mer kosmetisk kirurgi av øyelokk.

2. Basal behandling

Tobakk

Røyking er en sterk og samtidig modifiserbare risikofaktor for GO med en odd-ratio mellom røykere og ikke røykere på 7,7. Risiko er proporsjonal med antall sigaretter per dag. Røykere har større risiko for utvikling av alvorlig GO og responderer dårligere på behandling, både immunsupprimerende terapi og tyreostatikabehandling av Graves sykdom. Pasienter med Graves sykdom, med eller uten GO bør derfor hjelpes til røkestopp.

Lokalbehandling

• Beskyttelse med solbriller eller filterbriller.
• Nye briller ved endret refraksjon eller prismer ved behov.
• Øyedråper, halv-viskøse på dagtid brukes tett så øynene ikke tørker ut. Viskøse dråper om kvelden. Pasienter med manglende Bells fenomen og som ikke klarer å lukke øynene mens de sover, bør anbefales øyesalve og teiping av øyelokk om natten, for å forhindre sår på sklera.
• Pasient med sår på sklera og pasient med risiko for å miste synet, med visustap og endring av fargesyn (DON - dystyroid optikus nevropathi), må henvises øyelege som øyeblikkelig hjelp for omgående behandling.
• Steroidholdige øyedråper eller antibiotika salve bør brukes kortvarig.

Tyreoideafunksjon

• Stoffskiftet bør normaliseres raskt og funksjonsverdiene holdes i øvre halvdel av ref.området. Det er viktig å unngå hypotyreose under behandlingen. Tyreostatika og tyreoidektomi har den samme effekten på forløpet av GO og påvirker ikke øyesykdommen negativt så lenge pasienten ikke blir hypotyreot. Tyreostatika gis oftest som «block and replace» for å unngå svingninger og hypotyreose under behandlingen, se Graves‘ hypertyreose.
• Hos pasienter med alvorlig endokrin øyesykdom bør total tyreoidektomi vurderes for om mulig å redusere aktiviteten i sykdommen, og hindre residiv av Graves' sykdom med tiden.
• Radiojodbehandling kan initiere og forverre GO. Økt risiko spesielt hos røykere, pasienter med høy TRAS, høy fritt-T₃ og stort struma før behandling. Også økt risiko hos pasient som tidligere har hatt endokrin øyesykdom. Man bør unngå stigende TSH etter radiojodbehandling, da det gir økt risiko for øynene. Hypotyreoseutvikling bør forhindres ved tidlig start med tyroksin. Hos risikopasient er det sterkt å anbefale steroidprofylakse i forbindelse med radiojodbehandling, f.eks med Prednisolon 0,2-0,5mg/kg/døgn over 6 -12 uker - avhengig av TRAS og klinikk.

Selen

Behandling er omdiskutert og kan ev. gis som supplement til mild aktiv GO som 100 µg daglig i 6 måneder.

3. Behandling av moderat/alvorlig og alvorig/synstruende aktiv GO (DON)

Immunsuppresjon med glukokortikoider

Det primære målet er å stoppe betennelsen og redusere alvorligheten i øyesykdommen. Steroidbehandlingen må derfor gis i aktiv sykdomsfase. Behandlingen kan ha god effekt på smerter og på restitusjon av synet, men moderat effekt på bløtdeler og øyemuskler og kan derfor ev. suppleres med stråleterapi, spesielt om pasienten har diplopi. Også liten effekt på proptose, som er tegn på langt kommet sykdom. Steroider brukes også i forbindelse med rehabiliterende kirurgi, i stabil inaktiv fase.

Dosering

• Intravenøs behandling anbefales, fremfor peroral behandling pga. bedre effekt (75 % mot 50 %) og færre bivirkninger (40 % mot 80 %). Ved synstruende GO vil mange gi 1 g i.v. i 1 eller 2 ganger, og deretter 500 mg/uke i 6 uker og 250 mg/uke i 6 uker. Lavere doser om pasienten har høy risiko for bivirkninger. Intravenøs behandling medfører risiko for levertoksisitet, og maksimal kumulativ i.v. dose er angitt på 8 g.
• Der intravenøs behandling av ulike grunner ikke kan gis, kan Prednisolon gis i tablettform, forslagsvis 60 mg/dag i 1-2 uker, 40 mg/dag i 2 uker, 30 mg/dag i 4 uker og deretter reduksjon etter klinisk effekt - ev med 2,5 mg/dag hver uke. Ev. beregnes dosene etter kroppsvekt.
• Pasienten bør følges månedlig av spesialist i øyesykdommer for evaluering av behandlingseffekt.
• Pasienten bør følges tett av endokrinolog til Graves' sykdommen er vurdert ferdigbehandlet, stoffskiftet er stabilisert og øyesykdommen er ferdigbehandlet hos øyespesialist.

Observandum i forhold til steroidbehandling: viral hepatitt, leversvikt, HIV, alvorlig hjerte-karsykdom, hypertensjon, dårlig regulert diabetes mellitus.

Følg tyreoideaparametre, glukose/HbA1c, leverfunksjon og blodtrykk månedlig under behandlingen. TRAS synker under steroidbehandlingen - bør måles hver tredje måned.

Vurder ulcus-profylakse med protonpumpehemmer, og sovemdisin. Benmasse bør undersøkes. Osteoporose-profylakse med kalsium og vitamin D til alle, og ev behandling med bisfosfonat.

4. Alternativ immunsuppresjon

Mange ulike behandlinger er forsøkt ved GO. Den mest lovende nye behandlingen er Human IGF-IR- inhibitory antibody - Teprotumumab. På grunn av manglende dokumentasjon er behandling med Rituximab, Cyklosporin, Somatostatin, IGF-IR- blokker og generell immunsuppresiv medisinering allikevel foreløpig å betrakte som eksperimentell.

5. Retrobulbær strålebehandling

Virker på strålefølsomme lymfocytter og fibroblaster og har effekt på orbitalt ødem og på øyenmuskler. Sannsynligvis samme responsrate som perorale glukokortikoider. Virkningen kommer i løpet av måneder, og behandlingen kan ikke anvendes ved akutt synstruende GO.

Indikasjon

• Supplement til perorale glukokortikoider ved moderat til alvorlig ikke synstruende GO
• Der steroidbehandling er kontraindisert
• Diplopi/redusert øyemuskelfunksjon

Kontraindikasjon

• Diabetisk retinopati
• Kjemoterapi
• Unge pasienter < 25 år (forsiktig dersom < 35 år) pga. risiko for sekundær neoplasi

Behandlingen gis vanligvis over 2 uker med Prednisolon profylakse 20 mg daglig. Kumulativ stråledose 20 Gy/orbita med 10 doser på 2 Gy gitt på hverdager.

6. Behandling av akutt synstruende GO

Dystyroid optikusnevropati (DON) eller uttalt corneaaffeksjon er en akutt medisinsk tilstand med behov for akutt behandling på regionalt kompetanse nivå.

• Methylprednisolon 1000 mg i.v./dag i 3 etterfølgende dager per uke i 2 uker
• Akutt kirurgisk dekompresjon ved manglende bedring av synet etter 2 uker

Kirurgisk dekompresjon har effekt etter få dager og effekten er best etter forutgående i.v. steroid-behandling. Ved fortsatt aktivitet postoperativt fortsetter man med immunsuppresjonen.

7. Korrigerende kirurgi

Korrigerende kirurgi foretas først når GO har vært inaktiv i over 6 måneder. Det kan gjøres dekompresjon av orbita, strabismekirurgi og øyelokkskirurgi.

Pasient med endokrin øyesykdom må følges tett av spesialist i øyesykdommer og endokrinolog. Ved alvorlig øyesykdom vil oppfølgningstiden ofte gå over flere år, og ytterligere år kan gå før rehabiliterende kirurgi er avsluttet.

Mange pasienter vil kunne ha kronisk endokrin øyesykdom og plages med tårerenning, lysskyhet og tørre øyne over mange år. Det er spesielt viktig at disse pasientene ligger bra i tyreoideafunksjon. Perioder med hypotyreose vil ofte gjøre symptomene verre.

Pasienter som får residiv av Graves' sykdom er i risiko for å kunne utvikle aktiv endokrin øyesykdom på nytt. Det gjelder også pasienter som tidligere er subtotalt tyreoideaoperert, og pasienter som får ny aktivitet i Graves' sykdommen til tross for tidligere behandling med Radioaktivt jod.