ANCA assosierte vaskulitter

Vi vil takke Wenche Koldingsnes som gjennom mange år har lagt ned et godt stykke arbeid i prosedyren om ANCA- assosierte vaskulitter.

 

Det videre arbeidet med AAV- prosedyren er nå overtatt av en arbeidsgruppe bestående av medlemmer fra alle 4 helseregioner:

• Tina Therese Pedersen, St. Olavs hospital (leder)
• Synøve Kalstad, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Aksel Thuv Nilsen, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Ragnar Gunnarsson, Rikshospitalet
• Helle Bitter, Sørlandet sykehus
• Lucius Bader, Haukeland Universitetssykehus

 

Revisjonen har tatt utgangspunkt i den siste prosedyren utarbeidet av Wenche Koldingsnes, og den er endret i henhold til arbeidsgruppens vurderinger. Hovedendringer er gjort i henhold til PEXIVAS-studien, som også innbefatter en ny tabell for Prednisolon behandling. Det er i tillegg utarbeidet nye råd om lengde på vedlikeholdsbehandling og det er laget et eget kapittel om behandling av eosinofil granulomatose med polyangitt. AAV-prosedyren ble oppdatert oktober 2020 og publisert i desember 2020. Siste versjon er publisert i september 2021, etter høring.

For spørsmål, kontakt fagrådets representant Pernille Bøyesen

Definisjon, Chapel Hill Consensus Definition 2012 1

Nekrotiserende vaskulitt, med få eller ingen immunnedslag, som hovedsakelig affiserer små kar (dvs kapillærer, venuler, arterioler og små arterier) assosiert med MPO-ANCA eller PR3-ANCA. Ikke alle pasienter har ANCA (ANCA negative).

 

Mortalitet

2-puklet dødskurve 2

• Økt dødelighet første år pga. aktiv sykdom og infeksjon
• Igjen økt mortalitet etter ca. 8 år pga. hjerte-kar sykdom, infeksjon og malignitet

Standardisert mortalitetsratio er i løpet av siste 10-15 år redusert fra ca. 4 til 2,6.

 

Prediktorer for redusert overlevelse 345:

• Høy alder
• Initial hjerteaffeksjon
• Initial alvorlig nyreaffeksjon
• Gastrointestinal affeksjon
• Etablert organskade ved behandlingsstart

 

Morbiditet

• Morbiditeten er betydelig både pga. sykdomsrelatert skade og medikamentskade 6.
• Lang tid med høydose kortikosteroider (Prednisolon > 20mg daglig) gir mye skade 47.
• Kortikosteroider utover 6 mnd. øker også infeksjonsrisiko 8.
  En retrospektiv studie av MPA /GPA med alvorlig nyreaffeksjon, viser økt forekomst av alvorlig infeksjon og utvikling av diabetes hos de som ble behandlet med metylprednisolon puls, Solu-Medrol (1,5 g over første 3 dager) i forhold til de som ikke fikk slik behandling 9.

 

Residiv øker organskade 10

Faktorer som påvirker residivfrekvens 101112131415

• GPA har mer residiv enn andre AAV
• PR3 ANCA positive pasienter har mer residiv
• Negativ ANCA ved overgang til vedlikeholdsbehandling, gir mindre residiv 16
• Stigning i ANCA titer er dårlig markør for residiv
  • ANCA stigning har best prediktiv verdi hos pasienter som debuterer med alvorlig nyreaffeksjon eller lungeblødning og som behandles med rituximab 17
  • Ved stigning i ANCA bør man dog være obs på mulig residiv, med oppfølging deretter
• Initial hjerteaffeksjon gir økt risiko for residiv
• Kreatinin > 200 μmol/L ved debut gir færre residiv (jo mer redusert nyrefunksjon ved debut, jo færre residiv)
• For lav intensitet i induksjonsbehandling
  • Jo mindre cyclofosfamid, jo mer residiv, vist for GPA og MPA
  • Jo kortere tid på Prednisolonbehandling, jo mer residiv, også bekreftet i ny metaanalyse av studier etter introduksjon av rituximab 18
• Kortere tid med vedlikeholdsbehandling gir mer residiv (azathioprin + Prednisolon i 2 år vs. 4 år) 19
• Reduksjon av vedlikeholdsbehandling
  • Økende residiv ses ved nedtrappende immunsuppresjon

Definisjon, Chapel Hill Consensus Definition 2012 1

Nekrotiserende granulomatøs inflammasjon som vanligvis affiserer øvre og nedre luftveier, og nekrotiserende vaskulitt som affiserer hovedsakelig små til middels store kar. Nekrotiserende glomerulonefritt er vanlig.

 

Kliniske karakteristika

• Sykdommen karakteriseres av vaskulitt og granulomdannelse.
• Klinisk finnes både begrenset, i hovedsak granulomatøs form, og systemisk form.
• Debutalder: gjennomsnitt 50 år, men variasjon fra barn til > 80 år

 

Organaffeksjon 1015

• Øvre luftveier og nyrer 80%
• Lunge 60-75%
• Hud / øye / nervesystem 35% (for hvert organsystem)
• Hjerte 10-20%
• Mage-tarm kanal 5-10%

 

Begrenset form

Kan arte seg forskjellig, med kun affeksjon av et enkelt organ (som subglottisk stenose eller retrobulbær granulom med proptose, enkelt granulom i for eksempel nyre eller lunge), eller begrenset til affeksjon av øvre luftveier, uten at pasienten er systemisk syk.

• 50% av pasientene med begrenset GPA er ANCA negative
• Ved begrenset GPA ses mye residiv og lokal skadeutvkling 20

 

Systemisk form

Ved systemisk form ses allmennsymptomer, ofte hudvaskulitt, episkleritt, lungeaffeksjon, evt. med alveolitt og lungeblødning, og nyreaffeksjon med raskt progredierende nyresvikt.

• Husk, ved GPA kan alle organer affiseres.

 

Residiv

GPA har høyest residivfrekvens av de systemiske vaskulitter, ofte kommer residivet innen 2 år, men man kan se residiv etter 10 år i remisjon.

Risikofaktorer for residiv 1113162122

• Generelt har PR3-ANCA positive pasienter mer residiv enn MPO-ANCA positive, eller ANCA negative pasienter.
• Initial hjerteaffeksjon
• Granulomatøs sykdom versus systemisk vaskulitisk GPA
• Høy alder
• Lav intensitet i induksjonsbehandling
  • Jo mindre cyclofosfamid, jo mer residiv
  • Jo kortere tid på Prednisolon, jo mer residiv
• Bærere av gule stafylokokker i nese har mer residiv i øvre luftveier 23

 

Færre residiv ses ved:

• Behandling med TMS – gjelder residiv i øvre luftveier 2425
• Jo mer alvorlig nyreaffeksjon, jo mindre residiv 11

Definisjon, Chapel Hill Consensus Definition 2012 1

Nekrotiserende vaskulitt, med få eller ingen immunnedslag, som hovedsakelig affiserer små kar (dvs. kapillærer, venuler, eller arterioler). Nekrotiserende arteritt som affiserer små og mellomstore arterier kan være tilstede. Nekrotiserende glomerulonefritt er svært vanlig. Pulmonal kapilaritt kan sees. Granulomatøs betennelse er ikke tilstede.

 

Kliniske karakteristika 26272829

Pasienten er i snitt 10 år eldre enn GPA, gjennomsnittsalder ved debut er 60 år.

 

Organaffeksjon (varierende tall i ulike studier)

• Nyre 79 -100%
• Hud 20-60%
• Perifere nerver 9-58%
• Mage-tarm kanal 18-31%
• Lunge 25-60%
• ENT 8-36%

 

Mortalitet

• MPA har høyere mortalitet enn GPA og EGPA
• Høy alder og alvorlig nyreaffeksjon bidrar til økt mortalitet
• Rask reduksjon av Prednisolon bidrar til økt residivfrekvens 30

Definisjon, Chapel Hill Consensus Definition 2012 1

Eosinofilrik og nekrotiserende granulomatøs inflammasjon som ofte affiserer luftveier, og nekrotiserende vaskulitt som oftest affiserer små til mellomstore kar, og er assosiert med astma og eosinofili. ANCA er oftere positiv når det foreligger glomerulonefritt.

 

Kliniske karakteristika 313233

Debutalder ca. 50 år, kjønnsfordeling lik.

30-40% er ANCA positiv, oftest MPO-ANCA. ANCA positive pasienter har mer residiv enn ANCA negative.

Eosinofili i blod: Gjennomsnitt 7,6 x10⁹/L, men verdier > 30 kan ses.

 

Organaffeksjon

• Lunger 91%
• Perifere nerver 55%
• Nese-bihuler 48% (ofte nesepolypper)
• Hud 40%
• Hjerte 27%
• Mage-tarm kanal 23%
• Nyre 22%

 

Spesielle trekk

• lungeinfiltrater er mer flyktige enn ved GPA og MPA
• mononevritis multiplex er vanlig og krever rask behandling for å unngå pareser og langvarige nevropatiske smerter som komplikasjon
• hjerteaffeksjon bidrar til økt mortalitet i akuttstadiet

Grundig anamnese og full klinisk undersøkelse er nødvendig

 

Mål med diagnostikken

• Stille rett diagnose, utelukke andre diagnoser, først og fremst infeksjon
• Kartlegge utbredelse / organaffeksjonen ved AAV

 

Blodprøver

Tas for å avklare grad av inflammasjon og organaffeksjon. Med tanke på differensialdiagnoser tas også immunologiske tester og infeksjonsprøver.

• Hb, lkc, trc, eos og differensialtelling
• SR, CRP
• urin stix, urin mikroskopi og kvantitering av proteinuri, albumin –kreatinin ratio.
• kreatinin, eGFR, urat
• ALAT, ALP, albumin, glukose (evt HbA1c), - Na, K, Ca (bl.a. mtp SoluMedrol)
• ANCA (PR3- og MPO-ANCA), anti-GBM
• ANA, kryoglobuliner
• IgG, IgA, IgM
• Hepatitt B og C, TB-quantiferon, evt. HIV test
• Lipidstatus
• Troponin

 

Radiologiske undersøkelser

• CT thorax (kan vurderes om det kan tas uten kontrast)
• CT bihuler og evt. CT tinningben
• MR orbita ved øyeaffeksjon
• Nærmere undersøkelse av annen aktuell organaffeksjon ved CT, MR, evt. PET eller angiografi

 

Andre undersøkelser

• Obligatorisk:
  • EKG
  • Ekkokardiografi ved EGPA, evt MR cor eller 18F-FDG-PET med hjerteprotokoll
    • Ekkokardiografi ellers ved symptomer og/eller forhøyet troponin
  • ØNH-status, evt. hørselstest
  • Bentetthetsmåling (pga. planlagt langvarig steroidbehandling)
• Ved symptomer eller funn som antyder organaffeksjon:
  • Øyestatus
  • Lungefunksjonstester /bronkoskopi
  • Nevrografi (evt. EMG)
  • andre organundersøkelser

 

Vevsundersøkelser

• Biopsi fra minst ett affisert organ:
  • nese / bihuler
  • nyre
  • lunge
  • muskel
  • perifer nerve
  • annet affisert organ

 

Bakteriologisk undersøkelse

• Bact. us. nese
• Urin bact. us.
• Ved hoste: ekspektorat bact us, vurder TB dyrkning
• Ved feber ta blodkulturer

Bruk

• BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score 2003)
• VDI (Vasculitis Damage Index)

 

BVAS og VDI er validerte sykdomsskår, se The European Vasculitis Society, EUVAS, sin hjemmeside, http://www.vasculitis.org/

klikk på ”Disease scoring” hvor det finnes nærmere beskrivelse av BVAS og VDI.

Online kalkulator for BVAS, finnes her: http://golem.ndorms.ox.ac.uk/calculators/bvas.html

 

Sykdomsaktivitet- BVAS

Skår kun symptomer og funn som skyldes aktiv vaskulitt. BVAS er ikke et symptomskår over alt pasienten angir, men et skår av det som lege mener skyldes aktiv pågående vaskulitt (BVAS gir max. 63 poeng)

Ekskluder andre årsaker:

• Infeksjoner, hypertensjon, allergi etc.
• Varig skade av tidligere aktiv vaskulitt eller av behandling, skal skåres i VDI ikke i BVAS

 

"New/worse”

• Brukes dersom det finnes behandlingsindikasjon for minst en av de avkryssede tilstander
• Første gangs skåring, ved debut:
  • skår alt som skyldes vaskulitt som ”new/worse” selv om det har vart i > 3 mnd.

”None”

avkryssing innebærer en eller flere av følgende:

• ingen patologi i organsystemet
• symptomer/funn har vart i > 3 mnd. (skåres i VDI).
  • Men, dersom du mener at symptomet/funnet må behandles, skal det skåres i BVAS.
• Et symptom/funn som har vært tilstede i løpet av de siste 3 mnd., men som ikke er tilstede ved undersøkelsen, skåres ”none”

 

”Persistent disease”

gir max. 33 poeng i BVAS, og krever avkryssing nederst til høyre i papirskjema eller i separat boks i GTI/NorVas register.

Persisterende sykdom innebærer:

• all patologi som finnes er kronisk og skyldes lavgradig pågående vaskulitt
• og har vært tilstede i de siste 3 mnd.
• og der skal ikke være noen funn eller symptomer som er nye eller forverrede
• Eksempel: pas er i induksjonsbehandling, men ennå ikke kommet i remisjon

 

Før endelig BVAS skåring kan det være nødvendig å avvente utvikling/avklaring, f.eks.

• svar på spesialundersøkelser
• utvikling av symptomer

for eksempel for å kunne skille infeksjon fra aktiv vaskulitt i øvreluftveier.

 

Lag et notat (kan skrives i tekstfeltet ”Annet” i GTI/NorVas skjema), og korriger skåring ved neste kontroll.

 

Remisjon

Det finnes ingen konsensus internasjonalt for definisjon av remisjon, men de fleste angir:

• komplett remisjon:
  • BVAS = 0 og Prednisolon ≤ 7,5 mg 34
    • denne definisjonen anbefales

eller (BSR guidelines)

• On drug remission:
  • Prednisolone < 10mg & BVAS ≤ 1 for ≥ 6 months
• Drug-free remission
  • ≥ 6 months off all treatment

eller (RAVE study)

• BVAS = 0 and no Prednisolone for 4 weeks 35

• vedvarende (”sustained”) remisjon:
  • BVAS = 0 i ≥ 6 mnd.
• partiell remisjon:
  • bedring i BVAS med minst 50%, men BVAS > 0

 

Resistent sykdom

• Ingen bedring eller forverring i løpet av første 4 uker.
  • eller
• Manglende respons, dvs. ≤ 50% reduksjon i BVAS etter 4-6 uker
  og/eller manglende på bedring i minst 1 major affeksjon (♦ i BVAS) i løpet av 4-6 uker
  • eller
• Kronisk persisterende sykdom med min 1 major affeksjon (♦ i BVAS) eller 3 minor affeksjon etter 8 ukers behandling 34
  • eller
• Forverring eller ny manifestasjon ved pågående behandling med Predisolon ≥ 20 mg/dag

 

Ved resistent sykdom, vurder alltid følgende spørsmål:

• Er den primære diagnose rett?
• Er behandlingen optimal, dvs. har man nådd måldoser i behandlingen?
• Skyldes det aktuelle en aktiv sykdom eller kan det være skadeutvikling?
• Kan det aktuelle skyldes infeksjon, annen komorbiditet eller malignitet?

 

Residiv

Vurderes kun etter at pas er kommet i remisjon

Vanligvis kreves

• Allmensymptomer: 2 av følgende (kan mangle med begrenset, lokalisert sykdom)
  • Feber
  • Nattesvette
  • Vekttap
  • Sykdomsfølelse
• Forhøyet CRP

 

Alvorlig residiv

• Ny eller gjentatt sykdomsaktivitet (etter oppnådd i remisjon) i et livsviktig organ, som truer organfunksjon og som krever intensiv behandling
• Andre årsaker til organaffeksjon, spesielt infeksjon skal være utelukket.
• Organmanifestasjon markert med ♦ BVAS, betyr ”major item” og definerer alvorlig residiv
• Også annen alvorlig manifestasjon som legen bedømmer til å kreve full induksjonsbehandling, vil registreres som alvorlig residiv.
• Eksempler på andre tilstander enn de som er merket ♦ i BVAS:
  • Klinisk, radiologisk eller bronkoskopisk tegn på lungeblødning eller store granulom (biopsi kan være nødvendig for uavklarte fortetninger)
  • Truet syn/plutselig synstap, signifikant proptose som ved økende orbita granulom
  • Signifikant subglottisk eller endobronkial stenose
  • Ny multifokal lesjon på cerebral MR som gir mistanke om cerebral vaskulitt/meningitt
  • Gastrointestinal blødning eller perforasjon

 

Lett residiv

• Tegn på residiv eller ny vaskulitt (etter oppnådd remisjon) i ikke-livsviktig organ, og som krever forbigående intensivering av behandling.

• Eksempel, forutsatt at det skyldes aktiv vaskulitt:

• Neseblødning med skorper og smerte
• Ny redusert hørsel
• Aktivt nasal ulcerasjon eller prolifererende nasal masse v/endoskopi
• Orale ulcera
• Utslett
• Myalgi, artralgi, artritt (må skilles fra kroniske symptomer f.eks. ved fibromyalgi eller artrose)
• Episkleritt eller skleritt
• Lungesymptomer uten eller med minimale radiologiske forandringer (hoste, dyspnoe)

 

Organskade- VDI

Skill mellom aktiv vaskulitt og skade (BVAS versus VDI)

 

BVAS

• All skåring gjelder aktiv vaskulitt

• VDI skårer ”permanent skade”(dersom skåret én gang, vil poenget alltid beholdes)
  • VDI skårer alle ”non-healing scars”, som har oppstått etter debut av sykdom
  • Skaden eller symptomet skal ha stått i min. 3 mnd.
    • hjerteinfarkt, operasjoner og lignende (men skåres etter 3 mnd.)
  • Man skårer alle skader som oppstår etter debut av sykdom, ikke bare vaskulitt-relatert skade.
  • Skår forandringer som har vart i 3 mnd. selv om de deretter går tilbake, som f.eks. hudulcera

 

Eksempel på symptomer som skal skåres i VDI og ikke i BVAS:

• Skorper og tetthet i nese, hvis det representerer skadet slimhinne, og ikke aktiv vaskulitt
• Nevropatiske symptomer, som representerer nerveskade og ikke ny aktiv vaskulitt. Gir ofte langvarige symptomer, som skyldes den initiale skade.

Oversikt over AAV behandling

Man skiller mellom induksjonsbehandling for å få pasienten i remisjon og etterfølgende vedlikeholdsbehandling. Induksjonsbehandlingen er mer intensiv enn vedlikeholdsbehandlingen som skal bevare remisjon og hindre residiv 36.

 

 

 

Mål for behandling: Komplett remisjon (BVAS = 0) innen 3 mnd., og som vil vedvare i ≥ 6 mnd.

Består av kortikosteroider + immunsuppresjon, enten ved cyclofosfamid eller rituximab (eventuelt mycofenolat mofetil, methotrexate) + ulike typer ”støttebehandling”

 

Induksjon kortikosteroider

Alle pasienter skal ha kortikosteroider, men kortest mulig tid med høy dose.

 

I henhold til resultater fra Pexivas- studien er Prednisolon protokollen endret.

I Pexivas-studien ble det testet 2 ulike protokoller for Prednisolon-dosering, «standard dose» og «lav dose». Nyre- og pasientoverlevelsen var lik i de 2 Prednisolon protokollene, og det sees færre alvorlige infeksjoner første året på «lav dose» Prednisolon. Derfor anbefales nå den laveste dosen fra Pexivas- studien nå som 1. valg for Prednisolonbehandling (kalles standarddose), men «standard dosen» fra Pexivas (kalles høydose) er forbeholdt svært alvorlig sykdom/helt spesielle tilfeller 37 – se tabell.

 

Det anbefales å starte med metylprednisolon 500-1000 mg iv. i 3 påfølgende dager hos de med alvorlig sykdom

Men obs: Sannsynlig økt risiko for alvorlige infeksjoner og utvikling av diabetes, spesielt hos eldre og ved alvorlig nyreaffeksjon 9

 

Ved start på standarddose på 0,5mg/kg, anbefales hos de med alvorlig sykdom å gi 60 mg i uke 1.

 

 

 

 

 

 

 

 

OBS:

• All immunsuppresjon kan gi økt risiko for utvikling av lymfom og andre maligne lidelser, spesielt i hud (non- melanom hudkreft). På grunn av økt risiko for hudkreft, bør eksponering for sollys og UV-stråler begrenses med klær/solkrem med høy solbeskyttende faktor.
• Bruk Norsk Revmatologisk Forening sine pasientinformasjonsskriv.

 

Induksjon rituximab (RTX) 35383940

Data fra RAVE-studien 1235 indikerer at RTX er bedre enn CYC for induksjon av remisjon hos pasienter som er PR3-ANCA positive, og RTX gir mindre residiv hos PR3-ANCA positive pasienter.

Dose og hyppighet av dosering er ikke endelig avklart for RTX. Ved de randomiserte studier, har man brukt såkalt ”lymfomprotokoll” ved induksjon (375 mg/m² overflate gitt én gang pr uke i 4 uker). De fleste sentra bruker dog RA-protokoll (1000 mg iv. x 2, gitt med 2 ukers intervall) som anses likeverdig 41.

 

• Start med metylprednisolon 500-1000 mg x 1 daglig i 3 dager
  • Vurder å utelate metylprednisolon hos eldre, og ved alvorlig nyresvikt, se avsnitt om kortikosteroider
• Fortsett med nedtrappende Prednisolon som beskrevet tidligere

 

Prosedyre ved rituximab:

• Rituximab
  • 1000 mg iv. x 2, gitt med 2 ukers intervall
  • 30-60 min. før infusjon av rituximab gis:
    • 1 g paracetamol
    • 10 mg cetrizin p.o.
    • 125 mg metylprednisolon (Solu-Medrol®)
      i 100 ml NaCl 9 mg/ml iv. over 15 min.

 

Blod/urinprøver etter oppstart rituximab:

Prøver tas for å oppdage bivirkninger og komplikasjoner til behandling og etter hvert for å oppdage tidlige tegn på residiv.

Før oppstart ta blodprøver som under ”Utredning”. Husk spesielt IgG

• Blodprøver hver 2. uke i 3 mnd
  • Hb, lkc, trc, maskinell diff.
  • CRP
  • Urinstix og mikroskopi
  • Kreatinin, urin protein, albumin-kreatinin ratio
  • ALAT, ALP, albumin
• Hver 3. mnd. i 1 år, senere min. hver 6. mnd.:
  • Hb, lkc, trc, maskinell diff.
  • CRP
  • Urin stix og mikroskopi
  • Kreatinin, urin protein, albumin-kreatinin ratio
  • ALAT, ALP, albumin
  • ANCA (PR3- og MPO-), IgG, IgA, IgM (IgG tas alltid før neste RTX dose)
  • Lymfocyttkvantitering
    
    • T-/B-/NK- lymfocytter tas før behandling med RTX.
    • Kvantitering av B-celler (CD19/CD20-celler) anbefales
      • etter 3 -4 mnd ved manglende remisjon (for evt. å intensivere behandling)
      • etter 12 mnd.; retur av B-celler ved 12 mnd. er risikofaktor for residiv
      • alternativt tas B-celler som rutine ved 3 og 6 mnd. og deretter hver 6. mnd. under/etter RTX behandling med hensikt å dosere RTX pulser etter B-celler og ANCA titer (se under vedlikeholdsbehandling)
      • ved infeksjonsproblem (residiverende/langvarig/alvorlig infeksjon)

 

Spesielle komplikasjoner ved rituximab:

Hypogammaglobulinemi

• Definisjon av alvorlighetsgrad
  • Lett: IgG 5-6,9 g/L
  • Moderat: IgG 3-4,9 g/L
  • Alvorlig: IgG < 3 g/L

 

Hypogammaglobulinemi, risiko øker ved 4243

• Lav IgG ved start av RTX
• Høy kumulativ dose CYC forut for RTX

 

Økt infeksjonsrisiko 4445

Risikofaktorer

• Høy kumulativ dose CYC forut for RTX
• Stort fall i IgG etter første behandlingssyklus
• Tidligere alvorlig lunge- eller nyreaffeksjon
  • OBS alvorlige lungeinfeksjoner ses spesielt ved strukturelle lungeforandringer
• Sannsynligvis skal man være spesielt obs ved hypogammaglobulinemi, IgG < 50% av nedre normalgrense

 

Tiltak

Tiltak ved hypogammaglobulinemi +/- infeksjon

• Utsett neste RTX i 2-4 uker som en første sjekk om hypogamma er vedvarende
• Reduser dose til 500 mg dersom 1000 mg har vært gitt tidligere
• Vurder seponering

Tiltak ved hypogammaglobulinemi og infeksjon

• Behandle infeksjon på vanlig måte
• Gi substitusjon med immunglobulin iv. (Kiovig®/Octagam®) 0,4 g/kg (25-35 g) hver 3.-4. uke
  • behandlingsmål for IVIG: IgG 8 g/L før neste dose
• Overgang til pasientadministrert sc. infusjon av immunglobulin (Gammanorm® / Hizentra®) x 1-2/uke, når det er klart at det blir langtidsbehandling (dvs. IgG faller raskt når man øker intervall for IVIG)

Dersom infeksjon og/eller IgG < 3g/L, og aktiv sykdom:

• Behandle infeksjon
• Fortsett RTX i dose 500 mg og gi substitusjon med immunglobulin (Kiovig®/Octagam®) 0,4 g/kg hver 3.-4. uke, med overgang til sc. infusjon som over, når pasienten er i remisjon

 

Indikasjon for substitusjonsbehandling med immunglobulin

1. Residiverende infeksjoner tross antibiotika ved hypogammaglobulinemi
2. IgG < 3g/L, selv uten residiverende infeksjon (ingen konsensus på dette)

 

Neutropeni 46

man kan se neutropeni tidlig, innen 2 uker fra RTX dose, og sent, 2-5 mnd. etter gitt RTX (late onset neutropeni)

Tiltak:

• Ingen infeksjon: Se an tilstanden, den går over uten behandling i løpet av 2-3 uker
• Dersom infeksjon, må denne behandles på vanlig måte

RTX behandling kan gjentas uten at neutropeni nødvendigvis oppstår igjen.

 

Induksjon cyclofosfamid (CYC) 2147

Da CYC ble introdusert som behandling ved GPA, ble det gitt som tabletter både i induksjons- og vedlikeholdsbehandling. Langtidsoppfølging har vist økt forekomst av malignitet, spesielt blærekreft 48.

I forsøk på å gi behandling som ga mindre kumulativ dose med CYC, ble pulsbehandling innført mange steder. Ved daglig tablett-behandling blir den kumulative dose ca. 2 ganger det man får ved pulsbehandling. Det er også funnet mer leukopeni og mer infeksjoner ved daglig po. CYC. Derimot er det mindre residiv ved po. CYC enn iv. puls på lang sikt. Dette relateres til høyere kumulativ CYC dose ved daglig tablettbehandling.

 

Behandlingsprotokoll:

Start med metylprednisolon 500-1000 mg x 1 daglig i 3 dager

Vurder å utelate metylprednisolon, se tidl. om RTX behandling.

Fortsett med nedtrappende Prednisolon som beskrevet tidligere.

 

Anbefaler iv. pulsbehandling med CYC, se tabell

 

1. valg er CYC etter CYCLOPS protokoll

2. valg er CYC etter tidligere UNN-protokoll. Vurderes spesielt ved svært syk pasient med livstruende eller organtruende sykdom. Begrunnelsen for flere pulser med 2 ukers intervall er at langtidsoppfølging av EUVAS studier viser økt residiv ved mindre intens immunsuppresjon initialt. Lavere kumulativ CYC dose i induksjon, gir mer residiv, også vist i UNN-studier 1021

 

• CYC peroral puls er et alternativ for pasienter som har problem med å komme til sykehus:
  • Gi samme totaldose i tabletter som ved iv. puls, men dosen fordeles over 3 påfølgende dager
• Et alternativ er daglig p.o. CYC, dosering 2 mg/kg (max. 200 mg/dg) i 3 mnd. (dersom ikke remisjon etter 3 mnd., fortsett til remisjon med 2 mg/kg/dg). Etter 3 mnd./remisjon fortsett evt. med redusert dose, 1,5 mg/kg/dg, i 3 mnd.

 

Doseendring av CYC relatert til alder og nyrefunksjon

(ref EUVAS studier)

 

 

 

Komplikasjoner til CYC behandling:

 

Benmargshemning

• CYC pulsbehandling utsettes til
  • lkc ≥ 4,0 x 10⁹/L
  • neutrofile gran.c ≥ 2,0 x 10⁹/L
  • trc >140 x 10⁹/L
  • Dersom cytopeni residiverer, reduser CY pulsdose med 33 %
• Lave nadir verdier, redusér CYC dose:
  • lkc nadir 1-2 x 10⁹/L eller neutrofil nadir 0,5-1,0 x 10⁹/L - > reduser CYC med 40%
  • lkc nadir 2-3 x 10⁹/L eller neutrofil nadir 1,0-1,5 x 10⁹/L - > reduser CYC med 20%

 

Alvorlig infeksjon

Utsett CYC - puls til infeksjonen er sanert

BLOD-/URINPRØVER ETTER OPPSTART CYC

Prøver før hver CYC puls

• Hb, lkc, trc, maskinell diff.
• CRP
• Urin stix og mikroskopi
• Kreatinin, urin protein, albumin-kreatin ratio
• ALAT, ALP, albumin

• ved første 3 pulser tas også Hb, lkc, trc etter 7-10 dager for å få kontroll på når nadir (laveste verdi) inntreffer

 

OBS økt risiko for blærecancer etter CYC

Spesielt økt risiko ved høy kumulativ dose CYC.

Henvis til cystoskopi ved persisterende nonglomerulær hematuri.

 

 

Induksjon mycofenolat mofetil (MMF)

MMF kan vurderes som induksjonsbehandling ved debut av mindre alvorlig sykdom/ikke-organtruende sykdom hos en MPO-ANCA positiv pasient.

Ved residiv kan MMF vurderes ved mindre alvorlig sykdom og hvor bedre alternativer ikke kan brukes. Dette er basert på to nye randomiserte studier hvor MMF er sammenliknet med CYC ved GPA og MPA.

1. Induksjonsbehandling av nysyk GPA/MPA 49

• skal ikke gis ved raskt fallende nyrefunksjon eller GFR< 15 ml/min.
• mer residiv ses hos PR3-ANCA positive pasienter

2. Induksjonsbehandling ved residiv av GPA/MPA 50

• MMF er dårligere ved alvorlig sykdom (BVAS > 19)
• Mer residiv ved MMF enn CYC po. (ikke-signifikant)

PROSEDYRE:

• Vurder å starte med metylprednisolon 500-1000 mg x 1 daglig i 3 dager
• Nedtrappende Prednisolon som beskrevet tidligere
• MMF 2 g/dg evt. øk til 3 g/dag etter 4 uker

 

BLOD- OG URINPRØVER ETTER OPPSTART MMF

• som ved RTX, men uten B-celler
  • obs også MMF kan gi hypogammaglobulinemi

 

Induksjon methotrexate (MTX)

MTX kan vurderes ved begrenset affeksjon, uten truende organaffeksjon 5152

Men langtidsoppfølging viser at residivfrekvens er høyere enn ved induksjon med CYC, og totalt sett fikk de MTX-behandlede pasienter mer immunsuppresjon en de som ble behandlet med CYC.

→ MTX synes derfor ikke å være det optimale induksjonsregime

Bør ikke brukes ved nyreaffeksjon og ved eGFR < 50

 

PROSEDYRE:

• Vurder å starte med metylprednisolon 500-1000 mg x 1 daglig i 3 dager
• Fortsett med nedtrappende Prednisolon som beskrevet tidligere
• Methotrexate po. eller sc., MTX sc. er å foretrekke for bedre og mer stabil blodverdi
• Dose 20-25 mg/uke, trappes opp over max. 4 uker
• Folsyre 1 mg/dg, minimum 5 mg/uke

 

BLOD- OG URINPRØVER ETTER OPPSTART MTX

• som ved RTX, men uten B-celler

 

Induksjon ved livstruende/kritisk syk pasient, kombinasjon av CYC og RTX 5354

• CYC 15 mg/kg i.v. puls hver 2. -3. uke, gi 3-5 pulser
• RTX 1 g x 2 med 2 ukers mellomrom
  
  

BLOD- OG URINPRØVER VED KOMBINASJONSBEHANDLING CYC+RTX

• følg retningslinjer for kontroll av hver av medikamentene
• vær ekstra obs på benmargshemming, hypogammaglobulinemi og infeksjonstendens

 

Plasmaferese

Resultater fra den store Pexivas-studien som studerte effekt av plasmaferese på >700 pasienter med alvorlig GPA/MPA (GFR < 50ml/min eller lungeblødning). Studien viser ingen effekt av plasmaferese på nyreoverlevelse/pasientoverlevelse, eller på alvorlig infeksjon det første året 37.

 

Inntil resultat fra Pexivas-studien har PE vært gitt som tillegg til standard induksjonsbehandling til alvorlig syk pasient, definert som

• alvorlig nyreaffeksjon: kreat > 500 μmol/L og/eller
• lungeblødning

Plasmaferese gis som 60 ml/kg x 7 over 2 uker 555657

 

Plasmaferese er indisert ved kombinasjonen positiv anti-GBM og PR3-ANCA/MPO-ANCA

Subglottisk stenose

Cirka 10% av GPA-pasienter utvikler subglottisk stenose 58. Medikamentell behandling av subglottisk stenose er kontroversielt, da tilstanden kan tilkomme frakoblet fra øvrig sykdomsaktivitet og sjeldnere responderer på immunmodulerende behandling. Lokal behandling med intralesjonelle kortikosteroider, laser og/eller dilatasjon bør da vurderes ved lungeavdeling eller ØNH- avdeling med slik erfaring. Sjeldent er trakeostomi nødvendig.

AAV-ILD

Det er økende fokus på sammenhengen mellom interstitiell lungesykdom (ILD), inkludert lungefibrose, og positiv MPO-ANCA uten andre tegn på vaskulitt. Per mai 2020 foreligger det verken større studier på denne gruppen eller noen behandlingskonsensus. Man antar at 20-30% av disse vil utvikle AAV på et senere tidspunkt, og resultatene ved tidlig AAV-behandling har i små studier vært sprikende 59.

Infeksjonsprofylakse

 

Pneumocystis jiroveci pneumoni (PJP)

Profylakse hos sterkt immunsupprimert pasient (under behandling med cyclofosfamid og /eller rituxmab induksjon)

• TMS 1 tbl daglig, obs interaksjon med Methotrexate og vurder redusert dose ved nyresvikt. Erfaring tilsier at profylaksedose med TMS ofte lar seg greit kombinere med MTX- behandling.
• Dapsone 100 mg x 1 dg
• Pentamidin inhalasjon 300 mg x 1 pr mnd

 

Varighet på TMS profylakse vurderes ut fra en rekke risikofaktorer:

• Tidligere PJP
• CD4 tall < 200
• Prednisolon ≥ 20 mg
• Lungesykdom eller lungeaffeksjon av AAV
• Alder

 

Profylakse mot alvorlige infeksjoner generelt

TMS 1 tbl daglig gir reduksjon i alvorlige infeksjoner 60, alternativer er Ciproxin og Augmentin.

 

Vaksiner

• Influensavaksine årlig
• Pneumokokkvaksine tidligst mulig, min 4 uker før RTX, om ikke fullvaksinert, utsett videre vaksinering i 4 mnd. etter RTX dose.
• Vurder andre vaksiner (ikke-levende vaksiner) for pasienter som reiser mye ut i verden

 

Kvalmeprofylakse ved CYC

Det er flere alternativer for kvalmeprofylakse: Ondansetron (Zofran ®), tropisetron (Navoban®), palonosetron (Aloxi®)

Første dose gis iv. like før CYC, deretter full døgndose po. i 3-5 dager

 

Profylakse mot hemoragisk cystitt ved CYC

Mesna (Urometixan ®) iv. ved tid 0, 4 og 8 time etter CY puls iv., hver dose er da 20% av CYC dose.

Uromitexan po. (drikkes i saft, straks ampullen er åpnet, eller tas som tablett). 2 timer før CYC, og 2 og 6 timer etter CYC. Hver po. dose er 40% av CYC dose.

 

Hydrering ved CYC

Etter hver iv. CYC puls gis min. 1000 ml NaCl 0,9 %, el. glucose 5 % iv. over 2 t.

Pasienten oppfordres til å drikke min 1000 ml ekstra væske

Ved hver po. puls CYC oppfordres pasienten til å drikke 1000 ml ekstra væske hver av de 3 dager (+ Mesna som kan gis som tabletter)

 

Ulcusprofylakse

Gis i induksjonsfasen med høydose kortikosteroider, f.eks. Somac 20-40 mg/dg

 

Osteoporose profylakse

• Kalsium og vit D (Calcigran forte®)
• Osteoporosebehandling etter vanlige retningslinjer
• Bentetthetsmåling ved debut og videre kontroll etter vanlige retningslinjer

 

Profylakse mot infertilitet ved CYC

• Kvinner: GnRH analoger (Zoladex®, Eligard®) vurderes (brukes lite)
• Menn: frys ned sæd før behandling med CYC

 

Lokalbehandling av nese ved GPA

gjelder pasienter med nese-bihuleaffeksjon som plages med tetthet og skorper

• Saltvannskylling x 1-2 dg
• I perioder, kortikosteroid nesespray
• Mupirocin 2% salve x 1-2 etter skylling (Bactroban® kan søkes på registreringsfritak)
• Oljespray kan forsøkes ved mye skorper
• Terra-Cotril Polymyxin B® øredråper til bruk også i nesen, er nyttig hos noen pasienter

 

Profylakse mot hjertekarsykdom

Det er 65% økt risiko for hjertekarsykdom ved AAV 61

Pasienter bør derfor sjekkes i forhold til kjente risikofaktorer og gis profylakse etter vanlige retningslinjer.

 

Profylakse mot tromboemboliske hendelser

Det er betydelig økt risiko for tromboemboli (dyp venetrombose og lungeemboli), spesielt i aktiv sykdomsfase, men også flere år etter debut 62.

 

Det er ingen konsensus mht profylakse. Men bør pasienter med kjente risikofaktorer utover vaskulitten bør vurderes for profylakse med lavmolekylært heparin ved aktiv sykdom, og da gjerne ved debut av sykdommen.

Generelt
(basert i hovedsak på studier utført på GPA-MPA)

• Rituximab i monoterapi (evt + Prednisolon) har vist gode resultater, med signifikant færre residiv enn ved AZA 63
• Methotreksat (MTX) og azathioprin (AZA) anses som likeverdige 64
• Ved redusert nyrefunksjon bør AZA foretrekkes framfor MTX
• Mycofenolatmofetil (MMF) (CellCept®) gir mer residiv enn AZA 65, men kan brukes når MTX og AZA er kontraindisert, spesielt ved nyreaffeksjon 66
• Leflunomid i dose 20 mg daglig er alternativ ved kontraindikasjon for MTX , AZA og MMF 6067

 

Varighet av vedlikeholdsbehandling

Inntil 2017 var konsensus internasjonalt at man burde vurdere seponering av vedlikeholdsbehandling etter 2 år. Dog var mange klinikere enige om at PR3-positive pasienter og MPO-positive GPA-pasienter har økt residivfare og her kunne det være aktuelt med vedlikeholdsbehandling opptil 5 år eller lenger.

 

Den eneste randomiserte studien på varighet av vedlikeholdsbehandling ”REMAIN” studien fra 2017 viser signifikant færre residiv hos pasienter som fikk 4 års vedlikeholdsbehandling versus pasienter som seponerte etter 2 år. Dette var på behandling med azathioprin og Prednisolon, og gjaldt både GPA og MPA 19.

Man bør starte med å trappe ned/seponere Prednisolon, men først etter at pasienten har vært 1-3,5 år i komplett remisjon (her er ingen klar konsensus, 3,5 år i ”REMAIN”). Deretter starte nedtrapping av øvrig immunsuppresjon, dette gjelder AZA og MTX.

 

Det er 3 strategier for lengde på vedlikeholdsbehandling:

• Vedlikeholdsbehandling i 2 år: AAV- pasienter som er raskt i remisjon, ingen residiv, PR3-ANCA negative, MPA
• Vedlikeholdsbehandling i 4 -5 år: PR3-ANCA positive, ØNH-affeksjon, alvorlig sykdom
• Livslang vedlikeholdsbehandling: Ved tidligere flere residiv, positiv PR3-ANCA

 

Prednisolon vedlikehold

Lavdosert Prednisolon (5 mg/dag) som etterhvert seponeres. Se tidligere beskrivelse. Meta-analyser av studier har vist at protokoller med seponering av Prednisolon innen1 år har mer residiv enn studier som ikke har sluttdato for residiv 1418

 

Rituximab vedlikehold

Det finnes ulike behandlingsprotokoller:

• RTX 500 mg iv. hver 6. mnd. - anbefales, basert på randomisert studie (MAINRITSAN)
  • ved første dosering i remisjon ble det gitt 2 doser á 500 mg med 2 ukers intervall, deretter 500 mg hver 6. mnd.
  • Denne dosering viste signifikant færre residiv enn AZA vedlikehold 19
• RTX 1000 mg iv hver 6. mnd
  • har vært den mest vanlige prosedyre, inntil resultat av MAINRITSAN
• RTX 1000 mg iv. x 2 med 2 ukers intervall gitt én gang årlig
• RTX doseres etter B-celler og ANCA (prøver tatt hver 3. mnd) (MAINRITSAN 2) 68
  • ANCA endres fra negativ til positiv eller doblet ELISA titer (eller IF titer)
  • B-celler er tilbake
    →dette ga færre RTX infusjoner og færre infeksjoner
  • OBS det ses residiv hos pasienter uten B-celler og med negativ ANCA

 

Dersom pasient i remisjon utvikler hypogammaglobulinemi i en slik grad at det er uaktuelt å fortsette med RTX som vedlikehold, følg pasienten, ikke gi annen DMARD.

 

Methotrexate vedlikehold

• MTX 15-25 mg per uke
• Folsyre 1 mg/dg (minimum 5 mg/uke)
• Oppstart 1 uke etter siste CYC puls, øk til måldose i løpet av 4 uker
• For å sikre god absorpsjon, vil sc. administrasjon være å foretrekke

 

Azathiprin vedlikehold

• 2-2,5 mg /kg/dag
• start 1 uke etter siste CYC puls
• øk til max dose i løpet av max. 3 uker

 

Mycofenolat mofetil vedlikehold

• 1g x 2
  • Uke 1 start med 0,5 g x 2, uke 2: 0,5 g + 1 g, fra uke 3: 1g x 2
  • Evt øk dosen til 1,5 g x 2

 

Trimetoprim-sulfa (TMS) vedlikehold

Enkelte pasienter med ØNH-affeksjon har nytte av TMS i profylaksedose, 1 tablett daglig.

Internasjonale retningslinjer som tar for seg behandling:

• Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg–Strauss) (EGPA) Consensus Task Force recommendations for evaluation and management via French Vasculitis Society, 2015 69
• EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis, 2016 70

 

Eosinofil granulomatose med polyangiit (EPGA) er sjelden sykdomstilstand og det foreligger foreløpig svært begrenset med randomiserte medikamentstudier. Pasienter med ANCA positivitet (ca. 40%) har som oftest pANCA/MPO-ANCA. ANCA positive pasienter har oftere vaskulittiske trekk som heller mot mikroskopisk polyangiit (MPA).

 

For å vurdere behandlingsstrategi må man vurdere alvorlighetsgrad og der er Five Factor Score (FSS) oppdatert versjon fra 2011 assosiert til prognose (se figur).

Det anbefales å vurdere sykdomsaktivitet med Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), skadeutvikling med Vasculitis Damage Index (VDI) viser til kapitel om GPA og MPA.

 

 

 

 

 

Induksjonsbehandling

 

Kortikosteroidbehandling

Det anbefales å innlede behandling med høydose steroid behandling ved alvorlig sykdomsbilde som oftest med metylprednisolon 500-1000 mg iv x 1 daglig i 3 dager. Alternativt kan man bruke per oral Prednisolon behandling 1mg/kg (max 60mg/dg) over 3 dager ved mindre alvorlig tilstand.

 

Alvorlig systemisk form av EGPA har som oftest «Five Factor Score» (FFS) > 0 (Figur 1). Alder ≥ 65 år, er alene ikke tilstrekkelig som den eneste av de fem delene i FFS for å klassifisere EPGA som alvorlig. Annen alvorlig organaffeksjon kan også forekomme til tross for FFS=0, som gjør at tilstanden defineres som alvorlig EPGA. Dette kan være; nefritt til tross for kreatinin < 150µmol/L, lungeaffeksjon med og uten alveolar blødinger og/eller nerveaffeksjon inklusiv mononeuritis multiplex. Ved alvorlig form av EPGA vil man velge mer forsiktig nedtrapping av Prednisolon med oppstart på 1mg/kg (max 60mg/dg). Det kan vurderes å forsere noe raskere Prednisolon nedtrapping etter 8-10 uker avhengig av forløp og tilstand.

Mindre alvorlig EPGA er pasienter med EPGA som har FFS=0 og uten alvorlig organaffeksjon. Der vil man bruke raskere nedtrapping av Prednisolon.

Det er stor fare for residiv ved nedtrapping av per oral Prednsiolon behandling, særlig under 15mg/dg, men målet er å komme ned til 5mg/dg hvis mulig.

Følger samme Prednisolondosering som ved GPA og MPA, se under induksjonsbehandling GPA og MPA, standarddose.

 

Induksjon alternativ 1- cyclofosfamid ved alvorlig form av EPGA

CYC iv etter EUVAS protokoll brukes som induksjonsbehandling (se under induksjonsbehandling GPA og MPA).

CYC behandling vurderes:

• Hjerteaffeksjon
• Ved residiv når tidligere har vært brukt induksjonsbehandling med rituximab

 

Induksjon alternativ 2- rituximab ved alvorlig form av EGPA

Rituximab behandling kan vurderes hos følgende pasienter:

• ANCA positive pasienter
• Ved residiv når tidligere har vært brukt induksjonsbehandling med cyklofosfamid
• Hos de få med nyreaffeksjon og glomerulonefritt

 

Mindre alvorlig EPGA

Ved fredelig sykdomsbilde kan man vurdere monoterapi med steroider og vurdere tilleggsbehandling ved residiv. Man kan også velge immunsupprimerende i tillegg til steroid behandling i starten. Dessverre foreligger dårlig dokumentasjon på dette. Ut fra nåværende kunnskap kan man på lik linje vurdere methotrexate (MTX), azatioprin (AZA) eller mykofenolat (MMF). Hos pasienter spesielt med astma med og uten sino-nasale symptomer kan sc. mepolizumab (anti-IL-5 antistoff) vurderes også hvis pasienten residiverer under redusert steroidbehandling. Det foreligger randomisert kontrollert studie som påviser effekt av sc. mepolizumab 71

 

Induksjon alternativ 3a- methotrexate (MTX)

MTX kan vurderes ved begrenset EGPA, uten truende organaffeksjon.

 

Methotreksat p.o eller s.c.

• MTX s.c. er å foretrekke, for bedre og mer stabil blodverdi
• 0,3 mg/kg/uke (15-25 mg), trappes opp over max. 4 uker
• Det gis samtidig po. Folsyre for eksempel 1mg dg

 

Induksjon alternativ 3b- mycofenolat (CellCept)

Mykofenoalt mofetil kan vurderes ved begrenset EGPA uten truende organaffeksjon.

Dosering: 2-3 g/d fordelt på to doseringer, med ca. 12 timers intervall.

 

Induksjon alternativ 3c- azathioprin (Imurel)

Azatioprin (AZA) - Imurel® kan vurderes ved begrenset EPGA uten truende organaffeksjon.

Dosering 2-2,5 mg/kg/dg.

 

Induksjon alternativ 3d- mepolizumab (Nucula)

Anti–interleukin-5 monoklonal antistoff behandling er registrert i Norge for behandling av terapiresistent eosinofil astma.

Det er publisert en fase III, randomisert dobbeltblindet kontroll studie (MIRRA trial) som viste at behandling med mepolizumab 300 mg sc. hver 4. uke, gitt i tillegg til steroid behandling hos pasienter med ikke alvorlig EGPA, var bedre en placebo. I tillegg var det dokumentert klar steroidsparende effekt 71. Mepolizumab har bra bivirkningsprofil men foreløpig høy pris. Dokumentasjonen er på induksjonsbehandling men det kan også brukes i vedlikeholdsfasen men der har man ikke randomiserte kontrollerte studer. Mulighet er å bruke dette «off label» hos pasienter som ikke klarer å trappe ned steroidbehandling, og der det er dårlig effekt av annen immunsuppresjonsbehandling. Man kan vurdere å bruke samme behandlingsstrategi som ved eosinofil astma med oppstart av 100 mg sc. hver 4. uke og evt. vurder økt dosering hvis manglende svar. Dette har man gjort hos flere pasienter som ikke klarer å komme ned under 10mg/d Prednsiolon i vedlikeholdsfasen av EPGA.

 

Vedlikeholdsbehandling

Viser til flytskjema (Figur 1) samt ovenstående.

Ved mistanke om residiv, gjør utredning som ved debut for å avklare om det er residiv og hvor alvorlig det er.

• Ikke start behandling kun på endring fra neg. til pos., eller stigning i ANCA, men på klinisk residiv. Ved endring i ANCA gjennomfør tettere kliniske kontroller.
• Hos RTX-behandlede PR3-positive pasienter, spesielt hvor det har vært nyre- eller alvorlig lungeaffeksjon, kan ANCA predikere residiv, men behandling skal ikke startes før residiv er påvist.

 

Det er spesielt viktig å skille residiv fra infeksjon og malignitet

For residiv kreves vanligvis:

→ allmennsymptomer, 2 av følgende (kan mangle ved begrenset/lokalisert sykdom)

• Feber
• Nattesvette
• Vekttap
• Sykdomsfølelse

→ forhøyet CRP

 

Gjennomfør nødvendige undersøkelser for å avklare utbredelse og alvorlighet av residiv

Det skal ikke synses!

 

Alvorlig residiv

Ny eller gjentatt sykdomsaktivitet (etter oppnådd i remisjon) i et livsviktig organ, som truer organfunksjon og som krever intensiv behandling.

Andre årsaker til organaffeksjon, spesielt infeksjon skal være utelukket.

Organmanifestasjon som oppfattes som alvorlig er merket med ♦ i BVAS

 

Behandling:

Ny induksjonsbehandling med Rituximab, bestående av

• SoluMedrol
• Rituximab
• nedtrappende Prednisolon

 

Kombinasjonsbehandling CYC + RTX kan vurderes ved svært alvorlig residiv.

 

Lett residiv

Tegn på residiv eller ny vaskulitt (etter oppnådd remisjon) i ikke-livsviktig organ,

og som krever forbigående intensivering av behandling.

 

Behandling:

Optimaliser aktuell vedlikeholdsbehandling

Kortikosteroider:

• Prednisolon økes til max 20 mg/dg i max 2 uker
• Alternativt metylprednisolon 500-1000 mg i.v dgl i 1-3 dager

 

Dersom ikke respons, oppfattes det til å være ”alvorlig residiv” og behandles som beskrevet over

Den over beskrevne behandling i form av økning av steroid-dose har hittil vært ansett som tilstrekkelig. Imidlertid foreligger det en oppfølging fra RAVE studien som antyder at slik behandling ikke er nok. Man ser raskt nytt og ofte alvorlig residiv etter slik behandling. Det stilles derfor spørsmål om lette residiv bør behandles annerledes (f.eks med rituximab) 72 

Resistent sykdom defineres som: Ingen bedring eller en forverring i løpet av første 3 mnd. av induksjon, eller som forverring eller ny manifestasjon ved pågående behandling med Prednisolon ≥ 20 mg/dag.

 

Behandling:

Metylprednisolon 1000 mg x 1 iv. i 3 dager, eller Prednisolon 1 mg/kg i 1 uke

+

Dersom det brukes CYC puls

• skift til RTX (anbefalt fra BSR)
• gi kombinasjon CYC + RTX (se induksjon ved livstruende/kritisk syk pasient)
• alternativt kan man intensivere monoterapi med CYC (obs benmargspåvirkning) ved å gi høyere dose CYC puls eller puls etter 10-12 dager, alternativt gi CYC po. 2 mg/kg (obs gir høy kumulativ dose)

 

Dersom det brukes RTX

• gi kombinasjonsbehandling med CYC puls x 3-5 i tillegg

 

Dersom det brukes MTX

• skift til RTX

 

ALTERNATIVE REGIMER VED BEHANDLINGSRESISTENS

Høydose gammaglobulin (IVIG) 2 g/kg over 2-5 dager som første dose, vedlikehold: 0,4 g/kg hver måned 7374

Spesielt aktuelt ved manglende komplett remisjon og vedvarende lav sykdomsaktivitet, og aktuelt ved lave immunoglobuliner

 

Infliximab i dose opptil 10 mg /kg hver 4. uke + annen immunsuppresjon 75

Ulike kombinasjonsregimer som Tacrolimus i kombinasjon med CellCept

 

Cyclosporin som tilleggsbehandling ved uttalt hudvaskulitt

 

 

NYERE BEHANDLING

GPA

Abatacept: I tillegg til annen behandling ved ikke-alvorlig residiverende GPA 76

• Moderat effekt
• Avventer ny større studie

 

GPA og MPA

Avacopan, komplementhemming, C5a reseptor blokker

• gis p.o. x 2 daglig
• kan erstatte Prednisolon i induksjonsregime, 12 ukers RCT (CLEAR-study) 7778

Klinisk status ved sykehusavdeling

• x 1 pr. mnd i induksjonsfase
• så hver 3. mnd til stabil og vedvarende remisjon
• deretter minimum hver 6. mnd.

 

Følgende undersøkelser anbefales:

• Vanlig organstatus med BT
• BVAS 2003 for å evaluere sykdomsaktivitet,
• VDI for å evaluere organskade
• Registrer infeksjoner
• Laboratorieprøver (se under)
• Tilleggsundersøkelser av affiserte organ må vurderes

 

Pasientene skal følges i Norsk vaskulittregister & biobank (NorVas)

Utvidet status med spesialundersøkelser av de affiserte organer

• for å avklare behandlingseffekt
• og besvare spørsmålet: fortsatt sykdomsaktivitet eller remisjon?
• 3 mnd etter behandlingsstart
  • i tillegg ved 6 mnd dersom ikke full remisjon ved 3 mnd
• etter min. 2 og 4 års vedlikeholdsbehandling for å vurdere status og planlegge reduksjon/seponering av behandling,
  • CT bihuler og CT thorax er aktuelt hos de fleste
  • andre undersøkelser avhengig av organaffeksjon ved debut
  • ellers etter klinisk skjønn

 

Laboratorieprøver

tas hos fastlege og ved faste kontroller i oppfølging hos spesialist

følg vanlige retningslinjer for medikamentet

• hver 2. uke første 3 mnd. etter oppstart nytt medikament:
  • Hb, lkc m. diff., trc, ALAT, kreat, CRP (og urin)
• hver 3. mnd i 1 år, deretter hver 6. mnd:
  • Hb, lkc, trc, diff, ALAT, kreat, CRP, SR, ANCA,
  • Urin stix, micro (urin-albumin-kreatinin ratio ved nyreaffeksjon)
• tillegg hver 6. mnd
  • Immunglobuliner
  • Lipidstatus (kan tas årlig, men erfaringsmessig glemmes ofte da)
  • Ved høy kumulativ dose CYC ta urin cytologi (1 prøve)
    • Dersom patologisk urincytologi i 2 prøver, eller nonglomerulær hematuri, henvis til cystoscopi

 

Livskvalitet/mestring

Pas som følges i NorVas (Norsk Vaskulittregister og Biobank) registrerer livskvalitet samt smerte, fatigue og sykdomsaktiviet

OBS: Pas bør få tilbud om informasjons/mestringskurs (informasjonskurs arrangeres årlig ved UNN)

Nasjonale kvalitetsindikatorer i henhold til NorVas- registeret som vi mener vil sikre etterlevelse av prosedyren:

• Andel pasienter med utført CT thorax ved debut av en AAV.
• Andel pasienter med AAV i remisjon ved 6 mnd.
• Andel pasienter på Prednisolon ≤ 5 mg ved 6 mnd.