Utredning, behandling og oppfølgning av ANCA assosierte vaskulitter

04.06.2024Versjon 2.4

Forord 

Prosedyren er til høring.

Radaktør: Solvor Olaisen, solvor.olaisen@nordlandssykehuset.no

 

 

AAV (ANCA assosierte vaskulitter) prosedyren er utarbeidet av en arbeidsgruppe bestående av medlemmer fra alle fire helseregioner

  • Jintana Bunpan Andersen, Sørlandet sykehus
  • Lucius Bader, Haukeland Universitetssykehus
  • Ragnar Gunnarsson, Rikshospitalet
  • Aksel Thuv Nilsen, Universitetssykehuset i Nord-Norge
  • Tina Therese Pedersen, St. Olavs hospital (leder)

 

 

Første versjon av AAV prosedyren ble publisert i desember 2020. Nyeste revisjon av AAV prosedyren er fra mai 2024. Hovedendringer er gjort i henhold til de nye EULAR 2022 anbefalingene for AAV. I tillegg danner ACR anbefalingene fra 2021, de nye KDIGO 2024 anbefalingene og nyere publiserte studier grunnlaget for revisjonen.

Begrepene mild og alvorlig sykdom er erstattet av ikke organtruende/livstruende sykdom og organtruende/livstruende sykdom. Rituximab er kommet inn som 1. valg for induksjon også ved ikke organtruende sykdom. Nye anbefalinger gjelder også for plasmaferese, som kan vurderes som tilleggsbehandling ved rask progredierende nyresvikt med kreatinin >300 µmol/L, men plasmaferese anbefales fortsatt ikke ved lungeblødninger. Avacopan blir også omtalt i denne oppdaterte utgaven. I tillegg er det gjort en oppdatering av kapitlene om spesielle organmanifestasjoner som subglottisk/endobronkial stenose og ILD. Kapittelet om EGPA er oppdatert og mepolizumab har fått en større plass i behandlingen.

AAV definisjoner og klinikk 

Definisjon ifølge Chapel Hill Consensus Definition 2012 1:

Nekrotiserende vaskulitt, med få eller ingen immunnedslag, som hovedsakelig affiserer små kar (kapillærer, venuler, arterioler og små arterier) assosiert med MPO-ANCA eller PR3-ANCA. Ikke alle pasienter har ANCA (ANCA negative).

 

I 2022 kom nye ACR/EULAR klassifikasjonskriterier for GPA, MPA og EGPA 234.

 

Mortalitet

2-puklet dødskurve 5

  • Økt dødelighet første år pga. aktiv sykdom og infeksjon
  • Igjen økt mortalitet etter ca. 8 år på grunn av hjerte- og karsykdom, infeksjon, nyresvikt og malignitet

Standardisert mortalitetsratio er i løpet av siste 10-15 år redusert fra ca. 4 til 2,6.

Prediktorer for redusert overlevelse 678:

  • Høy alder
  • Initial hjerteaffeksjon
  • Initial alvorlig nyreaffeksjon
  • Initial alvorlig lungeaffeksjon med lungeblødning
  • Gastrointestinal affeksjon
  • Etablert organskade ved behandlingsstart

 

Morbiditet

Morbiditeten er betydelig både pga. sykdoms- og medikament relatert skade 9.

Høy dose kortikosteroider over tid gir mye skade 710.

Kortikosteroider, avhengig av tid og dosering, øker infeksjonsrisiko 11.
En retrospektiv studie av MPA/GPA med alvorlig nyreaffeksjon, viser økt forekomst av alvorlig infeksjon hos de som ble behandlet med metylprednisolon puls, Solu-Medrol (1,5 g over første 3 dager) i forhold til de som ikke fikk slik behandling 12.

 

Residiv øker organskade 13

Faktorer som påvirker residivfrekvens 131415161718

  • GPA har flere residiv enn MPA
  • Granulomatøs sykdom har flere residiv enn vaskulittisk sykdom
  • PR3-ANCA positive har mer residiv enn MPO-ANCA positive og ANCA negative
  • Negativ ANCA ved overgang til vedlikeholdsbehandling gir mindre residiv 19
  • Stigning i ANCA titer indikerer økt risiko for residiv
    • Ved stigning i ANCA titer anbefales tettere oppfølging, men det er ikke anbefalt å øke behandlingen basert på stigende ANCA titer alene
    • ANCA stigning har best prediktiv verdi hos pasienter som debuterer med alvorlig nyreaffeksjon eller lungeblødning og som behandles med rituximab 20
  • For lav intensitet i induksjonsbehandling
    • Jo mindre cyclofosfamid, jo mer residiv, vist for GPA og MPA
    • Jo kortere tid på Prednisolonbehandling, jo mer residiv, også bekreftet i ny metaanalyse av studier etter introduksjon av rituximab 21
  • Kortere tid med vedlikeholdsbehandling gir mer residiv (azathioprin + Prednisolon i 2 år vs. 4 år) 22
  • Nedtrapping av vedlikeholdsbehandling
  • Bærere av gule stafylokokker i nese har mer residiv i øvre luftveier 23

GPA klinikk 

Definisjon

Nekrotiserende granulomatøs inflammasjon som vanligvis affiserer øvre og nedre luftveier, og nekrotiserende vaskulitt som affiserer hovedsakelig små til middels store kar. Nekrotiserende glomerulonefritt er vanlig.

 

Kliniske karakteristika

Sykdommen karakteriseres av vaskulitt og granulomdannelse.

Klinisk finnes både begrenset, i hovedsak granulomatøs form, og systemisk form.

Debutalder er gjennomsnittlig 50 år, men variasjon fra barn til > 80 år.

.

Organaffeksjon 1318

  • Øvre luftveier og nyrer 80%
  • Lunge 60-75%
  • Hud/øye/nervesystem 35% (for hvert organsystem)
  • Hjerte 10-20%
  • Mage-tarm kanal 5-10%

 

Begrenset form

Kan arte seg forskjellig, med kun affeksjon av et enkelt organ (som subglottisk stenose eller retrobulbær granulom med proptose, enkelt granulom i for eksempel nyre eller lunge), eller

begrenset til affeksjon av øvre luftveier, uten at pasienten er systemisk syk.

  • Ca. 50% av pasientene med begrenset GPA er ANCA negative
  • Ved begrenset GPA ses mye residiv og lokal skadeutvikling 24

 

Systemisk form

Ved systemisk form ses allmennsymptomer, ofte hudvaskulitt, lungeaffeksjon, evt. med alveolitt og lungeblødning, og nyreaffeksjon med raskt progredierende nyresvikt.

MPA klinikk 

Definisjon

Nekrotiserende vaskulitt, med få eller ingen immunnedslag, som hovedsakelig affiserer små kar (dvs. kapillærer, venuler, eller arterioler). Nekrotiserende arteritt som affiserer mellomstore arterier kan være tilstede. Glomerulonefritt er svært vanlig og pulmonal kapillaritt kan sees. Granulomatøs betennelse er ikke tilstede.

 

Kliniske karakteristika 25262728

Pasienten er i snitt 10 år eldre enn ved GPA, gjennomsnittsalder ved debut er 60 år.

 

Organaffeksjon (varierende tall i ulike studier)

  • Nyre 79-100%
  • Hud 20-60%
  • Perifere nerver 9-58%
  • Mage-tarm kanal 18-31%
  • Lunge 25-60%
  • ØNH 8-36%

 

Mortalitet- MPA har høyere mortalitet enn GPA og EGPA

  • Høy alder og alvorlig nyreaffeksjon bidrar til økt mortalitet
  • Rask reduksjon av Prednisolon bidrar til økt residivfrekvens 29

EGPA klinikk 

Definisjon

Eosinofilrik nekrotiserende granulomatøs inflammasjon som ofte affiserer luftveier, og nekrotiserende vaskulitt som affiserer små til mellomstore kar. Assosiert med astma og eosinofili i blod. ANCA er oftere positiv når det foreligger glomerulonefritt.

 

Kliniske karakteristika 303132

Debutalder ca. 50 år, kjønnsfordeling lik.

30-40% er ANCA positiv, oftest MPO-ANCA.

ANCA positive pasienter har mer residiv enn ANCA negative.

 

Organaffeksjon

  • Lunger 91%
  • Perifere nerver 55%
  • Nese-bihuler 48% (ofte nesepolypper)
  • Hud 40%
  • Hjerte 27%
  • Mage-tarm kanal 23%
  • Nyre 22%

 

Spesielle trekk

  • lungeinfiltrater er mer flyktige enn ved GPA og MPA
  • mononevritis multiplex er vanlig og krever rask behandling for å unngå komplikasjoner som pareser og langvarige nevropatiske smerter
  • hjerteaffeksjon bidrar til økt mortalitet i akuttstadiet

Diagnostikk 

Grundig anamnese og full klinisk undersøkelse er nødvendig

 

Mål med diagnostikken

  • Stille rett diagnose, utelukke andre diagnoser, først og fremst infeksjon
  • Kartlegge utbredelse / organaffeksjon ved AAV

 

Blodprøver

Tas for å avklare grad av inflammasjon og organaffeksjon. Med tanke på differensialdiagnoser tas også immunologiske tester og infeksjonsprøver.

  • Hb, lkc, trc, eos og differensialtelling
  • SR, CRP
  • urin stix, urin mikroskopi og albumin-kreatinin ratio.
  • kreatinin, eGFR, urat
  • ALAT, ALP, albumin, glukose (evt HbA1c), - Na, K, Ca (bl.a. mtp Solu-Medrol)
  • ANCA (PR3- og MPO-ANCA), anti-GBM
  • ANA, kryoglobuliner
  • IgG, IgA, IgM
  • Hepatitt B og C, TB-quantiferon, evt. HIV test
  • Lipidstatus
  • Troponin

 

Bakteriologisk undersøkelse

  • Bact.us. nese
  • Urin bact. us.
  • Ved hoste: ekspektorat bact us, vurder TB dyrkning
  • Ved feber ta blodkulturer

 

Radiologiske undersøkelser

  • CT thorax
  • CT bihuler og evt. CT tinningben
  • MR orbita ved øyeaffeksjon
  • Nærmere undersøkelse av annen aktuell organaffeksjon ved CT, MR, evt. PET eller angiografi

 

Andre organundersøkelser

Obligatorisk:

  • EKG
  • Ekkokardiografi ved EGPA, evt. MR cor eller 18F-FDG-PET med hjerteprotokoll. Ekkokardiografi ellers ved symptomer og/eller forhøyet troponin
  • ØNH-status, evt. hørselstest
  • Bentetthetsmåling

Ved symptomer eller funn som antyder organaffeksjon:

  • Øyestatus
  • Lungefunksjonstester/bronkoskopi
  • Nevrografi (evt. EMG)
  • Evt. andre organundersøkelser

 

Vevsundersøkelse

Biopsi fra minst ett affisert organ:

  • nese/bihuler
  • nyre
  • lunge
  • muskel
  • perifer nerve
  • evt. annet affisert organ

Sykdomsaktivitet, residiv og organskade 

Bruk

  • BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score 2003)
  • VDI (Vasculitis Damage Index)

 

BVAS og VDI er validerte sykdomsskår, se The European Vasculitis Society, EUVAS, sin hjemmeside, http://www.vasculitis.org/. Klikk på ”Disease scoring” hvor det finnes nærmere beskrivelse av BVAS og VDI.

 

Sykdomsaktivitet- BVAS

Skår kun symptomer og funn som skyldes aktiv vaskulitt. BVAS er ikke et symptomskår over alt pasienten angir, men et skår av det som lege mener skyldes aktiv pågående vaskulitt (BVAS gir max. 63 poeng)

Ekskluder andre årsaker:

  • Infeksjoner, hypertensjon, allergi, etc.
  • Varig skade av tidligere aktiv vaskulitt eller av behandling, skal skåres i VDI ikke i BVAS

 

”New/worse”

  • Brukes dersom det finnes behandlingsindikasjon for minst en av de avkryssede tilstander
  • Første gangs skåring, ved debut:
    • skår alt som skyldes vaskulitt som ”new/worse” selv om det har vart i > 3 mnd.

 

”None”

avkryssing innebærer en eller flere av følgende:

  • ingen patologi i organsystemet
  • symptomer/funn har vart i > 3 mnd. (skåres i VDI).
    • Men, dersom du mener at symptomet/funnet må behandles, skal det skåres i BVAS.
  • Et symptom/funn som har vært tilstede i løpet av de siste 3 mnd., men som ikke er tilstede ved undersøkelsen, skåres ”none”

 

”Persistent disease”

gir max. 33 poeng i BVAS, og krever avkryssing nederst til høyre i papirskjema eller i separat boks i GTI/NorVas register.

Persisterende sykdom innebærer:

  • all patologi som finnes er kronisk og skyldes lavgradig pågående vaskulitt
  • og har vært tilstede i de siste 3 mnd.
  • og der skal ikke være noen funn eller symptomer som er nye eller forverrede
  • Eksempel: pas er i induksjonsbehandling, men ennå ikke kommet i remisjon

Før endelig BVAS skåring kan det være nødvendig å avvente utvikling/avklaring, f.eks.

  • svar på spesialundersøkelser
  • utvikling av symptomer

for eksempel for å kunne skille infeksjon fra aktiv vaskulitt i øvreluftveier.

Lag et notat (kan skrives i tekstfeltet ”Annet” i GTI/NorVas skjema), og korriger skåring ved neste kontroll.


Remisjon

Det finnes ingen konsensus internasjonalt for definisjon av remisjon, men de fleste angir:

  • komplett remisjon:
      • BVAS = 0 og Prednisolon ≤ 7,5 mg (33)
        • denne definisjonen anbefales

eller (BSR guidelines)

    • On drug remission:
      • Prednisolone < 10mg & BVAS ≤ 1 for ≥ 6 months
    • Drug-free remission
      • ≥ 6 months off all treatment

eller (RAVE study)

    • BVAS = 0 and no Prednisolone for 4 weeks (34)

vedvarende (”sustained”) remisjon:

      • BVAS = 0 i ≥ 6 mnd.
  • partiell remisjon:
      • Bedring i BVAS med minst 50%, men BVAS > 0

 

Resistent sykdom

  1. Ingen bedring eller forverring i løpet av første 4 uker.
    • eller
  2. Manglende respons, dvs. ≤ 50% reduksjon i BVAS etter 4-6 uker
    og/eller manglende på bedring i minst 1 major affeksjon (♦ i BVAS) i løpet av 4-6 uker
    • eller
  3. Kronisk persisterende sykdom med minimum 1 major affeksjon (♦ i BVAS) eller 3 minor affeksjon etter 8 ukers behandling (33)
    • eller
  4. Forverring eller ny manifestasjon ved pågående behandling med Prednisolon ≥ 20 mg/dag

 

Ved resistent sykdom, vurder alltid følgende spørsmål:

  • Er den primære diagnose rett?
  • Er behandlingen optimal, dvs. har man nådd måldoser i behandlingen?
  • Skyldes det aktuelle en aktiv sykdom eller kan det være skadeutvikling?
  • Kan det aktuelle skyldes infeksjon, annen komorbiditet eller malignitet?

 

Residiv

Vurderes kun etter at pas er kommet i remisjon.

Vanligvis kreves

  • Allmensymptomer: 2 av følgende (kan mangle ved begrenset, lokalisert sykdom)
    • Feber
    • Nattesvette
    • Vekttap
    • Sykdomsfølelse
  • Forhøyet CRP

 

Alvorlig residiv

  • Ny eller gjentatt sykdomsaktivitet (etter oppnådd i remisjon) i et livsviktig organ, som truer organfunksjon og som krever intensiv behandling.
  • Andre årsaker til organaffeksjon, spesielt infeksjon skal være utelukket.
  • Organmanifestasjon markert med ♦ i BVAS, betyr ”major item” og definerer alvorlig residiv.
  • Annen alvorlig manifestasjon som legen bedømmer til å kreve full induksjonsbehandling, vil registreres som alvorlig residiv.
  • Eksempler på andre tilstander enn de som er merket ♦ i BVAS:
    • Kliniske, radiologiske eller bronkoskopiske tegn på lungeblødning eller store granulom (biopsi kan være nødvendig for uavklarte fortetninger)
    • Truet syn/plutselig synstap, signifikant proptose som ved økende granulomatøs inflammasjon i orbita
    • Signifikant subglottisk eller endobronkial stenose
    • Ny multifokal lesjon på cerebral MR som gir mistanke om cerebral vaskulitt/meningitt
    • Gastrointestinal blødning eller perforasjon

 

Lett residiv

  • Tegn på residiv eller ny vaskulitt (etter oppnådd remisjon) i ikke-livsviktig organ,

og som krever forbigående intensivering av behandling.

    • Eksempel, forutsatt at det skyldes aktiv vaskulitt:
      • Neseblødning med skorper og smerte
      • Ny redusert hørsel
      • Aktivt nasal ulcerasjon eller prolifererende nasal masse v/endoskopi
      • Orale ulcera
      • Utslett
      • Myalgi, artralgi, artritt (må skilles fra kroniske symptomer f.eks. ved fibromyalgi eller artrose)
      • Episkleritt eller skleritt
      • Lungesymptomer uten eller med minimale radiologiske forandringer (hoste, dyspnoe)

 

Organskade-VDI

Skill mellom aktiv vaskulitt og skade (BVAS versus VDI)

BVAS - all skåring gjelder aktiv vaskulitt

 

VDI skårer ”permanent skade”(dersom skåret én gang, vil poenget alltid beholdes)

  • VDI skårer alle ”non-healing scars”, som har oppstått etter debut av sykdom
  • Skaden eller symptomet skal ha stått i min. 3 mnd.
    • Eks. hjerteinfarkt, operasjoner og lignende (men skåres etter 3 mnd.)
  • Man skårer alle skader som oppstår etter debut av sykdom, ikke bare vaskulitt-relatert skade.

 

  • Skår forandringer som har vart i 3 mnd. selv om de deretter går tilbake, f.eks. hudulcera.

 

Overordnede behandlingsprinsipper 

 

Man skiller mellom induksjonsbehandling for å få pasienten i remisjon og etterfølgende vedlikeholdsbehandling. Induksjonsbehandlingen er mer intensiv enn vedlikeholdsbehandlingen som skal bevare remisjon og hindre residiv (35).

 

 

Mål for behandling: Komplett remisjon (BVAS = 0) innen 3 mnd., og som vil vedvare i ≥ 6 mnd.

 

Induksjonsbehandling GPA/MPA 

Induksjon kortikosteroider

Alle pasienter skal ha kortikosteroider, men kortest mulig tid med høy dose.

Vurder avacopan hos særskilte pasienter der risiko for bivirkninger av kortikosteroider er spesielt stor (se under).

 

PEXIVAS-studien testet to ulike protokoller for Prednisolon-dosering, «standard dose» og «lav dose». Nyre- og pasientoverlevelsen var lik i de to Prednisolon protokollene, og det sees færre alvorlige infeksjoner første året på «lav dose» Prednisolon. Derfor anbefales nå den laveste dosen fra PEXIVAS-studien nå som 1. valg for Prednisolonbehandling (36) – se tabell under.

 

Individuelle justeringer av Prednisolondosen kan være nødvendig og noen vil trenge høyere Prednisolondose. Vær spesielt obs på pasienter med alvorlig nyreaffeksjon (kreatinin >300 µmol/L).

 

Det anbefales å starte med metylprednisolon iv 250-1000 mg x 1 i 3 påfølgende dager hos de med alvorlig sykdom

  • Men metylprednisolon gir sannsynlig økt risiko for alvorlige infeksjoner, spesielt hos eldre og ved alvorlig nyreaffeksjon (12).

 

Induksjon avacopan (Tavneos®)

  • Småmolekyl som hemmer komplement C5a reseptoren
  • Indisert til voksne pasienter med alvorlig, aktiv GPA eller MPA, der det erstatter po Prednisolon
  • Avacopan skal gis i kombinasjon med RTX eller CYC
  • Dose: 30 mg x 2 po. daglig
  • Behandlingslengde er max 1 år (ingen data utover 1 år), men vurdér å avslutte tidligere dersom remisjon oppnås innen 1 år
  • Ved alvorlig sykdom gis metylprednisolon 250 mg-1000 mg iv i 3 påfølgende dager
  • Po. kortikosteroider kan legges til, men med rask nedtrapping
  • Ingen data for pas med GFR < 15ml/min eller dialysepasienter

 

ADVOCATE studien (RCT, 52 uker) viste at avacopan kan gi betydelig reduksjon i po. kortikosteroider i induksjonsregime, kombinert med RTX eller CYC (37).

 

Avacopan er per april 2024 ikke godkjent i beslutningsforum, men det kan søkes fagdirektør om bruk hos særskilte individer, søknad på gruppenivå bør vurderes pga lang behandlingstid og som regel behov for rask behandlingsoppstart.

 

Avacopan bør vurderes hos særskilte pasienter der risiko for bivirkninger av kortikosteroider er spesielt stor:

  • etablert osteoporose med brudd
  • vanskelig regulerbar diabetes mellitus
  • alvorlige psykiske bivirkninger av kortikosteroider
  • høy risiko for alvorlige infeksjoner
  • alvorlig nyreaffeksjon

 

 

Induksjon rituximab (RTX) (34, 38-40)

Data fra RAVE-studien (15, 34) indikerer at RTX er bedre enn CYC for induksjon av remisjon hos pasienter som er PR3-ANCA positive, og RTX gir mindre residiv hos PR3-ANCA positive pasienter. EULAR 2022 anbefalingene sidestiller RTX og CYC ved induksjon av organ- og livstruende sykdom, men ved residiv anbefales RTX fremfor CYC. RTX anbefales som 1. valg i ACR anbefalingene på grunn av likeverdig effekt og mindre toksisitet enn CYC, unntak er kreatinin > 354 µmol/L. I randomiserte studier, har man brukt såkalt ”lymfomprotokoll” ved induksjon (375 mg/m2 overflate gitt én gang pr uke i 4 uker). De fleste sentra bruker dog RA-protokoll (1000 mg iv. x 2, gitt med 2 ukers intervall) som anses likeverdig (41).

 

Prosedyre ved RTX

  • RTX 1000 mg iv. x 2, gitt med 2 ukers intervall
  • 30-60 min. før infusjon av RTX gis:
    • 1 g paracetamol
    • 10 mg cetrizin po.
    • 125 mg metylprednisolon (Solu-Medrol®) i 100 ml NaCl 0,9% iv. over 15 min.

 

Blod/urinprøve etter oppstart RTX

Prøver tas for å oppdage bivirkninger og komplikasjoner til behandling og etter hvert for å oppdage tidlige tegn på residiv.

Før oppstart ta blodprøver som under ”Utredning”. Husk spesielt IgG

  • Blodprøver hver 4. uke i 3 mnd., deretter hver 8.-12. uke ved stabil dose
    • Hb, lkc, trc, maskinell diff.
    • CRP
    • Urinstix
    • Kreatinin, urin protein/albumin-kreatinin ratio
    • ALAT
  • Hver 3. mnd. i 1 år, senere min. hver 6. mnd.:
    • Hb, lkc, trc, maskinell diff.
    • CRP
    • Urinstix og mikroskopi
    • Kreatinin, urin protein/albumin-kreatinin ratio
    • ALAT
    • ANCA, IgG, IgA, IgM (IgG tas alltid før neste RTX dose)

 

  • Lymfocyttkvantitering
    • T-/B-/NK- lymfocytter tas før behandling med RTX
    • Kvantitering av B-celler (CD19/CD20-celler) anbefales
      • etter 3 -4 mnd. ved manglende remisjon (for evt. å intensivere behandling)
      • etter 12 mnd.; retur av B-celler ved 12 mnd. er risikofaktor for residiv
      • alternativt tas B-celler som rutine ved 3 og 6 mnd.
      • ved infeksjonsproblematikk

 

Spesielle komplikasjoner ved RTX

 

Hypogammaglobulinemi

  • Definisjon av alvorlighetsgrad
    • Lett: IgG 5-6,9 g/L
    • Moderat: IgG 3-4,9 g/L
    • Alvorlig: IgG < 3 g/L
  • Risiko øker ved (42-44):
  • Høyere alder
  • Lav IgG ved start av RTX
  • Høy kumulativ dose CYC forut for RTX
  • Høye doser kortikosteroider i induksjonsbehandlingen

 

Økt infeksjonsrisiko (45-47)

Risikofaktorer

  • Høy kumulativ dose CYC forut for RTX
  • Høye doser kortikosteroider i induksjonsbehandlingen
  • Stort fall i IgG etter første behandlingssyklus
  • Prednisolon ≥ 7,5 mg > 6 mnd.
  • Tidligere alvorlig lunge- eller nyreaffeksjon
  • OBS alvorlige lungeinfeksjoner ses spesielt ved strukturelle lungeforandringer
  • Sannsynligvis skal man være spesielt obs ved hypogammaglobulinemi, IgG < 50% av nedre normalgrense

 

Tiltak ved hypogammaglobulinemi

Med og uten infeksjon

  • Reduser dose til 500 mg dersom 1000 mg har vært gitt tidligere
  • Vurder seponering dersom pasienten er i remisjon

 

Ved residiverende infeksjoner

  • Behandle infeksjon på vanlig måte
  • Gi substitusjon med immunglobulin IV 0,4 g/kg (25-35 g) hver 3.-4. uke
    • behandlingsmål for IVIG: IgG 8 g/L før neste dose
  • Overgang til pasientadministrert SC infusjon av immunglobulin x 1-2/uke, når det er klart at det blir langtidsbehandling

 

Dersom infeksjon og/eller IgG < 3g/L, og aktiv sykdom:

  • Behandle infeksjonen
  • Fortsett RTX i dose 500 mg og gi substitusjon med immunglobulin IV 0,4 g/kg hver 3.-4. uke, med overgang til sc. infusjon som over, når pasienten er i remisjon

 

Indikasjon for substitusjonsbehandling med immunglobulin

  1. Hypogammaglobulinemi med residiverende infeksjoner (sinobronkiale) tross antibiotika
  2. IgG < 3g/L, selv uten residiverende infeksjon (ingen konsensus på dette)

 

Neutropeni (48)

man kan se tidlig neutropeni, innen 2 uker fra RTX dose, og sen, 2-5 mnd. etter gitt RTX (late onset neutropeni)

Tiltak:

  • Ingen infeksjon: Se an tilstanden, den går over uten behandling i løpet av 2-3 uker
  • Dersom infeksjon, må denne behandles på vanlig måte

RTX behandling kan gjentas uten at neutropeni nødvendigvis oppstår igjen.

 

 

Induksjon cyclofosfamid (CYC) (49, 50)

Vurder induksjon med CYC ved alvorlig nyreaffeksjon med kreatinin > 300 µmol/L.

Da CYC ble introdusert som behandling ved GPA, ble det gitt som tabletter både i induksjon- og vedlikeholdsbehandling. Langtidsoppfølging har vist økt forekomst av malignitet ved CYC po., spesielt blærekreft (51).

I forsøk på å gi behandling som ga mindre kumulativ dose med CYC, ble pulsbehandling innført. Ved daglig tablett behandling blir den kumulative dose ca. 2 ganger det man får ved pulsbehandling. Det er også funnet mer leukopeni og mer infeksjoner ved daglig CYC po. Derimot er det mindre residiv ved CYC po. enn CYC iv. puls på lang sikt. Dette relateres til høyere kumulativ CYC dose ved daglig tablettbehandling.

 

Behandlingsprotokoll CYC:

  • Anbefaler iv. pulsbehandling med CYC, se tabell under.

 

 

  • Et alternativ er daglig CYC po., dosering 2 mg/kg (max. 200 mg/dg) i 3 mnd. (dersom ikke remisjon etter 3 mnd., fortsett til remisjon med 2 mg/kg/dg). Etter 3 mnd./remisjon fortsett evt. med redusert dose, 1,5 mg/kg/dg, i 3 mnd.

 

DOSEENDRING av CYC relatert til alder og nyrefunksjon

 

Komplikasjoner til CYC behandling

 

Benmargshemming

  • CYC pulsbehandling utsettes til
    • lkc 4,0 x 109/L
    • neutrofile gran.c 2,0 x 109/L
    • trc >140 x 109/L
    • Dersom cytopeni residiverer, reduser CYC pulsdose med 33 %
  • Lave nadir verdier, reduser CYC dose:
    • lkc nadir 1-2 x 109/L eller neutrofil nadir 0,5-1,0 x 109/L - > reduser CYC med 40%
    • lkc nadir 2-3 x 109/L eller neutrofil nadir 1,0-1,5 x 109/L - > reduser CYC med 20%

 

Alvorlig infeksjon

Utsett CYC - puls til infeksjonen er behandlet

 

Blod/urinprøve etter oppstart CYC

  • Prøver før hver CYC puls:
    • Hb, lkc, trc, maskinell diff.
    • CRP
    • Urin stix og mikroskopi
    • Kreatinin, protein/albumin-kreatin ratio
    • ALAT
  • Ved første 3 pulser tas også Hb, lkc, trc etter 7-10 dager for å få kontroll på når nadir (laveste verdi) inntreffer

 

OBS økt risiko blærecancer etter CYC (51, 52)

Ved tidligere behandling med CYC po., CYC iv. uten profylaktisk mesna, CYC iv. > 1 års varighet, eller høy kumulativ dose CYC iv. > 36g ta urinstix hver 6 mnd.

Ved mikrohematuri (ikke-aktivt sediment eller infeksjon) henvis til cystoskopi.

 

Induksjon mycofenolat mofetil (MMF)

MMF kan vurderes som induksjonsbehandling ved debut av mindre alvorlig sykdom/ikke-organtruende sykdom hos en MPO-ANCA positiv pasient.

 

Ved residiv kan MMF vurderes ved mindre alvorlig sykdom og hvor bedre alternativer ikke kan brukes. Dette er basert på to nye randomiserte studier hvor MMF er sammenliknet med CYC ved GPA og MPA.

 

1. Induksjonsbehandling av nysyk GPA/MPA (53)

      • skal ikke gis ved raskt fallende nyrefunksjon eller GFR< 15 ml/min.
      • mer residiv ses hos PR3-ANCA positive pasienter

2. Induksjonsbehandling ved residiv av GPA/MPA (54)

    • MMF er dårligere ved alvorlig sykdom (BVAS > 19)
    • mer residiv ved MMF enn CYC po. (ikke-signifikant)

 

Prosedyre ved MMF

  • MMF 2 g/dg evt. øk til 3 g/dg etter 4 uker


Blod/urinprøve etter oppstart MMF

  • som ved RTX, men uten B-celler
    • obs også MMF kan gi hypogammaglobulinemi

 

Induksjon methotrexat (MTX)

MTX kan vurderes ved begrenset affeksjon, uten truende organaffeksjon (55, 56)

Men langtidsoppfølging viser at residivfrekvens er høyere enn ved induksjon med CYC, og totalt sett fikk de MTX-behandlede pasienter mer immunsuppresjon enn de som ble behandlet med CYC. MTX synes derfor ikke å være det optimale induksjonsregime

Bør ikke brukes ved nyreaffeksjon og ved eGFR < 50 ml/min.

 

Prosedyre ved MTX

  • MTX po. eller sc., MTX sc. er å foretrekke for bedre og mer stabil blodverdi
  • Dose 20-25 mg/uke, trappes opp over 4 uker
  • Folsyre 1 mg/dg, minimum 5 mg/uke

 

Blod/urinprøve etter oppstart MTX

  • som ved RTX, men uten B-celler

 

Induksjon ved livstruende syk pasient eller alvorlig nyresvikt - kombinasjon av CYC og RTX (57, 58)

Foreløpig lite evidens for effekt av kombinasjonen, men kan vurderes ved svært alvorlig sykdom. Kombinasjonen gir økt infeksjonsrisiko.

  • CYC 15 mg/kg iv. puls, 2 pulser uke 0 og 2, eller lavdose CYC 500 mg/2. uke i 6 pulser (59)
  • RTX 1 g x 2 med 2 ukers mellomrom

 

Plasmaferese

Plasmaferese har vist å redusere risiko for ESRD (end stage renal disease) ved alvorlig nyreaffeksjon. Men gir også økt risiko for alvorlig infeksjon og synes å ha liten eller ingen effekt på mortalitet eller residivfrekvens (60).

Plasmaferese kan vurderes i samvalg med pasienten ved

  • kreatinin >300 µmol/L
  • raskt stigende kreatinin
  • pasienter som er i dialyse

 

Plasmaferese gis som 60 ml/kg x 7 over 2 uker (61-63).

Farmakokinetikken av RTX kan påvirkes av plasmaferese.

 

Det er ikke anbefalt plasmaferese ved lungeblødning.

Plasmaferese er indisert ved kombinasjonen positiv anti-GBM og PR3-ANCA/MPO-ANCA

Behandling av særskilte organmanifestasjoner 

Subglottisk stenose

Cirka 10% av GPA-pasienter utvikler subglottisk stenose (64). Mer perifere endobronkiale stenoser er sjeldnere, men kan også forekomme. Symptomgivende stenose kan skyldes lokal vedvarende fibroserende prosess lenge etter at aktiv inflammasjon er behandlet, og kan derfor gi inntrykk av at systemisk behandling ikke har effekt. Lokal behandling med intralesjonelle kortikosteroider, laser og/eller dilatasjon bør da vurderes ved lungeavdeling eller ØNH- avdeling med slik erfaring. Dette har høy suksessrate (80-100%), men relativ høy residivrate (38-83%) (65). Det foreligger få studier på systemisk behandling, men en studie tyder på at systemisk behandling har effekt og ikke minst forebygger residiv av stenosen (66). Residiverende subglottisk stenose er derfor indikasjon for systemisk behandling uavhengig av andre manifestasjoner, men slike vil kunne påvirke behandlingsintensitet (67). Subklinisk utvikling av stenose vil kunne monitoreres/detekteres ved endringer i PEF over tid (68).


AAV-ILD

Det er økende fokus på sammenhengen mellom ILD (interstitial lung disease) og positiv MPO-ANCA uten andre tegn på vaskulitt. Per september 2023 ser årsaksammenheng/progresjon i flertallet av tilfeller ut til å være lungefibrose assosiert med positiv MPO-ANCA (69), hvor man videre antar at 20-30% av disse vil utvikle AAV på et senere tidspunkt. Resultatene ved tidlig AAV-behandling uten andre tegn til vaskulitt har ikke vært overbevisende (70).

 

Pasientene kan forslagsvis utredes og monitoreres etter følgende algoritme, foreslått ved 21st International Vasculitis Workshop Barcelona april 2024 av lungelege Ulrich Specks ved Mayoklinikken:

 

Støttebehandling 

Infeksjonsprofylakse

 

Pneumocystis jiroveci pneumoni (PJP)

Profylakse hos sterkt immunsupprimert pasient (under behandling med cyclofosfamid rituxmab eller Prednisolon >20 mg/dg)

1. valg trimetoprim-sulfa 1 tbl daglig, profylaksedose med TMS ofte lar seg greit kombinere med MTX-behandling.

2. valg Dapsone 100 mg x 1 dg

3. valg Pentamidin inhalasjon 300 mg x 1 pr mnd eller 150 mg hver 2. uke

 

For vurdering av nytte-risiko, se egen prosedyre for Pneumocystisprofylakse (lenke)

 

Profylakse mot alvorlige infeksjoner generelt

TMS profylaksedose gir også en reduksjon i alvorlige infeksjoner generelt (66)

 

Vaksiner

For anbefalte vaksiner se prosedyre «Vaksinasjon av voksne med revmatisk sykdom» (lenke)

 

Kvalmeprofylakse ved CYC

Ondansetron (Zofran ®) eller tropisetron (Navoban®)

  • Første dose gis iv. like før CYC, deretter full døgndose po. i 3-5 dager

 

Profylakse mot hemoragisk cystitt ved CYC

 

Mesna

Uromitexan ® iv. ved tid 0, 4 og 8 timer etter CYC iv. puls. Hver dose er da 20% av CYC dose.

Uromitexan po. (drikkes i saft, straks ampullen er åpnet, eller tas som tablett):
2 timer før CYC, og 2 og 6 timer etter CYC. Hver dose er da 40% av CYC dose.

 

Hydrering

Etter hver CYC iv. puls gis min. 1000 ml NaCl 0,9%, el. Glucose 5% iv. over 2 t.

Pasienten oppfordres til å drikke min 1000 ml ekstra væske.

 

Ulcusprofylakse

Gis i induksjonsfasen med høydose kortikosteroider, f.eks. pantoprazol 20-40 mg/dg

 

Osteoporose profylakse

Kalsium og vit D (Calcigran forte®)

Bisfosfonat etter vanlige retningslinjer

Bentetthetsmåling ved debut og videre kontroll etter vanlige retningslinjer

 

Fertilitetsbevarende behandling ved CYC

Kvinner: GnRH analoger (Zoladex®, Eligard®) vurderes (brukes lite)

Menn: Frys ned sæd før behandling med CYC

 

Lokalbehandling av nese/bihuler

Gjelder pasienter som plages med tetthet og skorper

  • Saltvannskylling x 1-2 dg
  • I perioder, kortikosteroid nesespray
  • Mupirocin 2% salve x 1-2 etter skylling (Bactroban® kan søkes på registreringsfritak)
  • Oljespray kan forsøkes ved mye skorper
  • Terra-Cortril Polymyxin B® øredråper til bruk også i nesen, er nyttig hos noen pasienter

 

Profylakse mot hjerte-/karsykdom

Det er 65% økt risiko for hjertekarsykdom ved AAV (71).

Pasienter bør derfor sjekkes i forhold til kjente risikofaktorer og gis profylakse etter vanlige retningslinjer.

 

Profylakse mot tromboemboliske hendelser

Det er betydelig økt risiko for både arteriell og venøs tromboembolisk sykdom, spesielt i aktiv inflammatorisk fase, men også flere år etter debut (72).

Det er ingen konsensus når det gjelder profylakse. Pasienter med kjente risikofaktorer utover vaskulitten bør vurderes for profylakse med lavmolekylært heparin og/eller platehemmer ved aktiv sykdom, og da gjerne ved debut av sykdommen.

Vedlikeholdsbehandling GPA og MPA 

Generelt

  • RTX i monoterapi (evt + Prednisolon) har vist gode resultater, med signifikant færre residiv enn ved AZA (73)
  • MTX og AZA anses som likeverdige (74)
  • Ved redusert nyrefunksjon bør AZA foretrekkes framfor MTX
  • MMF gir mer residiv enn AZA (75), men kan brukes når MTX og AZA er kontraindisert, spesielt ved nyreaffeksjon (76)
  • Leflunomid i dose 20 mg daglig er alternativ ved kontraindikasjon for MTX , AZA og MMF (77, 78)

 

Varighet av vedlikeholdsbehandling

En randomisert studie på varighet av vedlikeholdsbehandling ”REMAIN” fra 2017 viser signifikant færre residiv hos pasienter som fikk 4 års vedlikeholdsbehandling versus pasienter som seponerte etter 2 år. Dette var på behandling med azathioprin og Prednisolon, og gjaldt både GPA og MPA (22).

 

Strategier for lengde på vedlikeholdsbehandling

  • Vedlikeholdsbehandling i 2 år: AAV- pasienter som er raskt i remisjon, ingen residiv, PR3-ANCA negative, MPA
  • Vedlikeholdsbehandling i 4- 5 år: PR3-ANCA positive, vedvarende ANCA-positivitet, ØNH-affeksjon, alvorlig sykdom
  • Langvarig vedlikeholdsbehandling: Ved tidligere flere residiv, PR3-ANCA positive

 

Prednisolon vedlikehold

  • Lavdosert Prednisolon (5 mg/dag) som etter hvert seponeres. Meta-analyser av studier har vist at protokoller med seponering av Prednisolon innen1 år har mer residiv enn studier som ikke har sluttdato for residiv (17, 21)
  • Det ser ut til å være lettere å seponere Prednisolon ved RTX vedlikehold sammenliknet med AZA vedlikehold
  • Avacopan behandling, foreløpig dokumentert i 1 år, vil erstatte lavdose Prednsiolon behandling

 

Rituximab vedlikehold

Det finnes ulike behandlingsprotokoller:

  • RTX 500 mg iv. hver 6. mnd.anbefales.
  • Kan være aktuelt å øke til RTX 1000 mg hver 4.-6. mnd ved utilstrekkelig respons eller manglende B-celle deplesjon (målt ved CD19/CD20).

 

Methotrexate vedlikehold

  • MTX 15-25 mg per uke
  • Folsyre 1 mg/dg (minimum 5 mg/uke)
  • Oppstart 1 uke etter siste CYC puls, øk til måldose i løpet av 4 uker
  • For å sikre god absorpsjon, vil sc. administrasjon være å foretrekke

 

Azathioprin vedlikehold

  • 2-2,5 mg /kg/dag
  • start 1 uke etter siste CYC puls
  • øk til max dose i løpet av max. 3 uker
  • de aktive metabolittene 6TGN og me-MP kan måles https://anx.no/6tgn/

 

Mycofenolat mofetil vedlikehold

  • 1 g x 2
  • Uke 1 start med 0,5 g x 2, uke 2: 0,5 g + 1 g, fra uke 3: 1g x 2
  • Evt øk dosen til 1,5 g x 2

 

Trimetoprim-sulfa (TMS) vedlikehold

Enkelte pasienter med ØNH-affeksjon har nytte av TMS i profylaksedose, 1 tablett daglig.

 

Behandling av resistent sykdom

Resistent sykdom defineres som: Ingen bedring eller en forverring i løpet av første 3 mnd. av induksjon, eller som forverring eller ny manifestasjon ved pågående behandling med Prednisolon ≥ 20 mg/dag.

 

Skifte fra RTX induksjon til CYC og vice versa

Ved utilstrekkelig effekt av RTX induksjon kan bytte til CYC vurderes, og vice versa. Dersom dette ikke fungerer vurder kombinasjonen CYC og RTX. Alternativ RTX og MTX. IVIG kan også være aktuelt som et tilleggsmedikament.

Ved utilstrekkelig effekt av RTX og manglende fall i CD19/CD20, vurder om det foreligger RTX antistoffer (måles ved OUS). Skifte til «off-label» obinutuzumab eller ocrelizumab (humaniserte anti-CD20) er en mulighet.

 

Høydose gammaglobulin (IVIG) (79, 80)

  • Dose 0,4 g/kg/dg gitt over 5 dager (total dose 2 g/kg)
  • Spesielt aktuelt ved manglende komplett remisjon og vedvarende sykdomsaktivitet, og spesielt aktuelt ved infeksjonstendens

Behandling EGPA 

Internasjonale retningslinjer som tar for seg behandling:

  • EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 update (81)
  • 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis (67)
  • Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg–Strauss) (EGPA) Consensus Task Force recommendations for evaluation and management via French Vasculitis Society, 2015 (82)
  • Evidence-Based Guideline for the diagnosis and management of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (83)

 

Eosinofil granulomatose med polyangiit (EPGA) er sjelden sykdomstilstand og det foreligger foreløpig svært begrenset med randomiserte medikamentstudier, som klart svekker anbefalingene. Pasienter med ANCA positivitet (ca. 40%) har som oftest pANCA/MPO-ANCA antistoffer. ANCA positive pasienter har oftere vaskulittiske trekk som heller mot mikroskopisk polyangiit (MPA).

 

For å vurdere behandlingsstrategi må man vurdere alvorlighetsgrad av EGPA og der kan Five Factor Score (FSS) original versjon fra 1996 anvendes (se figur under).

Det anbefales å vurdere sykdomsaktivitet med Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), skadeutvikling med Vasculitis Damage Index (VDI), se kapitlet om sykdomsaktivitet, residiv og organskade.

 

 

Induksjonsbehandling EGPA

Kortikosteroider

Det anbefales å innlede behandling med høydose steroid behandling ved alvorlig sykdomsbilde som oftest med metylprednisolon 250-1000 mg iv x 1 daglig i opp mot 3 dager. Alternativt kan man bruke per oral Prednisolon behandling opp mot 1 mg/kg ved mindre alvorlig tilstand. PEXIVAS lavdose Prednisolon protokoll er ikke undersøkt ved EGPA.

 

Alvorlig systemisk form av EGPA har som oftest FFS > 0 (se figur over). Annen alvorlig organaffeksjon kan også forekomme til tross for FFS = 0, som gjør at tilstanden defineres som alvorlig EPGA. Dette kan være; nefritt til tross for kreatinin < 140 µmol/L, lungeaffeksjon med og uten alveolar blødinger og/eller nerveaffeksjon inklusiv mononeuritis multiplex. Ved alvorlig form av EPGA vil man velge mer forsiktig nedtrapping av Prednisolon.

 

Mindre alvorlig EPGA er pasienter med EPGA som har FFS = 0 og uten alvorlig organaffeksjon. Der vil man trappe ned Prednisolon raskere.

Det er stor fare for residiv ved nedtrapping av per oral Prednsiolon behandling (eller likeverdig kortikosteroid behandling), særlig under 15mg/dg, men målet er å komme ned til 5 mg/dg hvis mulig.

 

Det foreligger ingen randomiserte studier på steroidnedtrapping ved EGPA, og i fleste tilfeller vil nedtrappingen etter lavdose PEXIVAS (se tabell under kapitlet om GPA og MPA) være for rask med økt risiko for tilbakefall.

Induksjon alternativ 1- cyclofosfamid (CYC) ved alvorlig form av EPGA

CYC iv etter EUVAS protokoll brukes som induksjonsbehandling (se under induksjonsbehandling GPA og MPA).

 

CYC behandling vurderes ved:

  • hjerteaffeksjon
  • alvorlige nevrologiske og/eller gastrointestinale manifestasjoner
  • residiv når tidligere har vært brukt induksjonsbehandling med rituximab

 

Induksjon alternativ 2- rituximab (RTX) ved alvorlig form av EGPA

RTX behandling kan vurderes hos følgende pasienter:

  • ANCA positive pasienter
  • ved residiv når tidligere har vært brukt induksjonsbehandling med cyklofosfamid
  • ved nyreaffeksjon og glomerulonefritt

 

Mindre alvorlig EPGA

Ved fredelig sykdomsbilde kan man vurdere monoterapi med steroider og vurdere tilleggsbehandling ved residiv. Man kan også velge immunsupprimerende i tillegg til steroid behandling i starten. Dessverre foreligger dårlig dokumentasjon på dette. Ut fra nåværende kunnskap kan man på lik linje vurdere methotrexate (MTX), azathioprin (AZA) eller mykofenolat (MMF). Hos pasienter spesielt med astma med og uten sino-nasale symptomer kan sc. mepolizumab (anti-IL-5 antistoff) vurderes også hvis pasienten residiverer under redusert steroidbehandling og er per dags dato det eneste medikamentet som har vist steroidsparende effekt ved EGPA (84).

 

Induksjon alternativ 3a- methotrexate (MTX)

MTX kan vurderes ved begrenset EGPA uten truende organaffeksjon.

MTX sc. er å foretrekke fremfor po. for bedre og mer stabil blodverdi

  • 0,3 mg/kg/uke (15-25 mg), trappes opp over max. 4 uker
  • Det gis samtidig po. Folsyre for eksempel 1 mg/dg

 

Induksjon alternativ 3b- mycofenolat mofetil (MMF)

MMF kan vurderes ved begrenset EGPA uten truende organaffeksjon.

  • 2-3 g/dg fordelt på to doser, med ca. 12 timers intervall

 

Induksjon alternativ 3c- azathioprin (AZA)

AZA kan vurderes ved begrenset EPGA uten truende organaffeksjon.

  • Dosering 2-2,5 mg/kg/dg

 

Induksjon alternativ 3d- mepolizumab (NUCALA®)

Anti-interleukin-5 monoklonal antistoff (anti-IL-5) behandling er registrert i Norge for behandling av EGPA, hypereosinofil syndrom (HES), alvorlig eosinofil astma og kronisk rhinosinusitt med nasal polypose (CRSwNP).

Det er publisert en fase III, randomisert dobbeltblindet kontroll studie (MIRRA trial) som viste at behandling med mepolizumab 300 mg sc. hver 4. uke, gitt i tillegg til steroid behandling hos pasienter med ikke alvorlig EGPA, var bedre enn placebo. I tillegg var det dokumentert klar steroidsparende effekt (84). Mepolizumab har bra bivirkningsprofil, men foreløpig høy pris. Dokumentasjonen er på induksjonsbehandling, det kan også brukes i vedlikeholdsfasen av EGPA, men der har man ikke foreløpig randomiserte kontrollerte studer. Mulighet er å bruke dette «off label» hos pasienter som ikke klarer å trappe ned steroidbehandling, og der det er dårlig effekt av annen immunsuppresjonsbehandling. Man kan vurdere å bruke samme behandlingsstrategi som ved eosinofil astma med oppstart av 100 mg sc. hver 4. uke og evt. vurder økt dosering hvis manglende effekt (85, 86). Det er flere rapporter på effekt av anti-IL-5Rα humanisert IgG1 antistoff, som er markedsført som Fensenra® og er foreløpig kun registrert i Norge for indikasjonen alvorlig eosinofil astma (87, 88). Benralizumab er foreløpig ikke registrert for bruk av EGPA.

 

Nylig publisert fase III studie med 140 inkluderte pasienter som sammenlignet benralizumab 30 mg og mepolizumab 300 mg begge gitt hver 4. uke i 52 uker, viste ingen statistisk signifikant forskjell. 59% og 56% av benralizumab og mepolizumab behandlede pasientene kom i remisjon i uke 36 og 48. Og 41% og 26% av benralizumab og mepolizumab behandlede pasientene klarte å fase ut Prednisolon i uke 48-52 (89).

 

Vedlikeholdsbehandling EGPA

 

Viser til flytskjema over, samt ovenstående tekst

Behandling av residiv AAV 

  • Ved mistanke om residiv, gjør utredning som ved debut for å avklare om det er residiv og hvor alvorlig det er.
  • Ikke start behandling kun på endring fra negativ til positiv ANCA, eller stigning i ANCA titer, men på klinisk residiv. Ved endring i ANCA gjennomfør tettere kliniske kontroller.
  • Hos RTX-behandlede PR3-positive pasienter, spesielt hvor det har vært nyre- eller alvorlig lungeaffeksjon, kan stigende ANCA og stigende andel CD19+ B-celler tyde på økt fare for residiv.
  • Det er spesielt viktig å skille residiv fra infeksjon og malignitet.
  • Residiv følges gjerne av allmennsymptomer som feber, nattesvette, vekttap og sykdomsfølelse (kan mangle ved begrenset/lokalisert sykdom) og forhøyet CRP.
  • Gjennomfør nødvendige undersøkelser for å avklare utbredelse og alvorlighet av residiv.



Alvorlig residiv

  • Ny eller gjentatt sykdomsaktivitet (etter oppnådd i remisjon) i et livsviktig organ, som truer organfunksjon og som krever intensiv behandling.
  • Andre årsaker til organaffeksjon, spesielt infeksjon skal være utelukket.
  • Organmanifestasjon som oppfattes som alvorlig er merket med ♦ i BVAS (se definisjon ALVORLIG RESIDIV).


Behandling:

  • Ny induksjonsbehandling med RTX, bestående av
    • Solu-Medrol
    • RTX
    • nedtrappende Prednisolon
  • Kombinasjonsbehandling CYC + RTX kan vurderes ved svært alvorlig residiv.

 

Lett residiv

  • Tegn på residiv eller ny vaskulitt (etter oppnådd remisjon) i ikke-livsviktig organ,

og som krever forbigående intensivering av behandling.

 

Behandling:

  • Optimaliser aktuell vedlikeholdsbehandling
  • Kortikosteroider:
    • Prednisolon økes til max 20 mg/dag i max 2 uker
    • Alternativt metylprednisolon 500-1000 mg i.v dg i 1-3 dager
  • Dersom ikke respons, oppfattes det til å være ”alvorlig residiv” og behandles som beskrevet over

 

NB: Den over beskrevne behandling i form av økning av steroid-dose har hittil vært ansett som tilstrekkelig. Imidlertid foreligger det en oppfølging fra RAVE studien som antyder at slik behandling ikke er nok. Man ser raskt nytt og ofte alvorlig residiv etter slik behandling. Det stilles derfor spørsmål om lette residiv bør behandles med rituximab (90).

Oppfølging AAV 

Pasientene skal følges i Norsk vaskulittregister & biobank (NorVas)

 

Klinisk status ved sykehusavdeling

  • min. x 1 pr. mnd i induksjonsfase
  • så hver 3. mnd til stabil og vedvarende remisjon
  • deretter minimum hver 6. mnd
  • Følgende undersøkelser anbefales:
  • vanlig organstatus med blodtrykk
  • BVAS for å evaluere sykdomsaktivitet
  • VDI for å evaluere organskade
  • registrer infeksjoner
  • laboratorieprøver (se under)
  • tilleggsundersøkelser av affiserte organ må vurderes

 

Utvidet status med spesialundersøkelser av de affiserte organer

  • for å avklare behandlingseffekt
  • og besvare spørsmålet: fortsatt sykdomsaktivitet eller remisjon?
  • 3 mnd etter behandlingsstart
  • i tillegg ved 6 mnd. dersom ikke full remisjon ved 3 mnd.
  • etter min. 2 og 4 års vedlikeholdsbehandling for å vurdere status og planlegge reduksjon/seponering av behandling
  • CT bihuler og CT thorax er aktuelt hos de fleste
  • andre undersøkelser avhengig av organaffeksjon ved debut, ellers etter klinisk skjønn

 

Laboratorieprøver

Tas hos fastlege og ved faste kontroller i oppfølging hos spesialist

Følg vanlige retningslinjer for medikamentet

  • hver 2. uke første 3 mnd. etter oppstart nytt medikament
    • Hb, lkc m. diff., trc, ALAT, kreat, CRP (og urin)
  • hver 3. mnd i 1 år, deretter hver 6. mnd
    • Hb, lkc, trc, diff, ALAT, kreat, CRP, SR, ANCA
    • Urinstix, urinmikroskopi, urin albumin-kreatinin ratio
  • tillegg hver 6. mnd.
    • Immunglobuliner
  • årlig
    • Lipidstatus

 

Livskvalitet og mestring

Pasienter som følges i NorVas (Norsk Vaskulittregister og Biobank) registrerer livskvalitet samt smerte, fatigue og sykdomsaktiviet.

Pasienter bør få tilbud om informasjons/mestringskurs (informasjonskurs arrangeres årlig ved UNN).

Nasjonale kvalitetsindikatorer 

Nasjonale kvalitetsindikatorer i henhold til NorVas registeret som vi mener vil sikre etterlevelse av prosedyren:

  • Andel pasienter med AAV i remisjon ved 6 mnd.
  • Andel pasienter på Prednisolon ≤ 5 mg ved 6 mnd.

Pasientinformasjon 

Sykehusenes felles database for pasientinformasjon (Felles nettløsning for spesialisthelsetjenesten, FNSP) har pasientinformasjon utarbeidet av ulike sykehusavdelinger. Disse tekstene er tilgjengelig for alle sykehus, feks til bruk på avdelingenes nettsider. Pasientinformasjonen er utarbeidet uavhengig av forfattergruppene av prosedyrekapitlene. Det er et mål at det skal være samsvar mellom pasientinformasjon og prosedyren.

 

Helse Bergen har laget informasjonstekst om GPA. Innspill til pasientinformasjonen bes sendt direkte til avdelingen som har utarbeidet og har revisjonansvar for pasientinformasjonen, til Elisabeth Stakkeland som er redaktør for FNSP, eller Maria Boge Lauvsnes som er redaksjonsmedlem i FNSP.

Referanser 

1. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013;65(1):1-11.
2. Robson JC, Grayson PC, Ponte C, Suppiah R, Craven A, Judge A, et al. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):315-20.
3. Suppiah R, Robson JC, Grayson PC, Ponte C, Craven A, Khalid S, et al. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for microscopic polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):321-6.
4. Grayson PC, Ponte C, Suppiah R, Robson JC, Craven A, Judge A, et al. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology Classification Criteria for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):309-14.
5. Luqmani R, Suppiah R, Edwards CJ, Phillip R, Maskell J, Culliford D, et al. Mortality in Wegener's granulomatosis: a bimodal pattern. Rheumatology (Oxford). 2011;50(4):697-702.
6. Flossmann O, Berden A, de Groot K, Hagen C, Harper L, Heijl C, et al. Long-term patient survival in ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis. 2011;70(3):488-94.
7. Koldingsnes W, Nossent H. Predictors of survival and organ damage in Wegener's granulomatosis. Rheumatology (Oxford). 2002;41(5):572-81.
8. Guillevin L, Pagnoux C, Seror R, Mahr A, Mouthon L, Le Toumelin P, French Vasculitis Study G. The Five-Factor Score revisited: assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French Vasculitis Study Group (FVSG) cohort. Medicine (Baltimore). 2011;90(1):19-27.
9. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Hallahan CW, Lebovics RS, Travis WD, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med. 1992;116(6):488-98.
10. Pagnoux C, Hogan SL, Chin H, Jennette JC, Falk RJ, Guillevin L, Nachman PH. Predictors of treatment resistance and relapse in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated small-vessel vasculitis: comparison of two independent cohorts. Arthritis Rheum. 2008;58(9):2908-18.
11. McGregor JG, Hogan SL, Hu Y, Jennette CE, Falk RJ, Nachman PH. Glucocorticoids and relapse and infection rates in anti-neutrophil cytoplasmic antibody disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(2):240-7.
12. Chanouzas D, McGregor JAG, Nightingale P, Salama AD, Szpirt WM, Basu N, et al. Intravenous pulse methylprednisolone for induction of remission in severe ANCA associated Vasculitis: a multi-center retrospective cohort study. BMC Nephrol. 2019;20(1):58.
13. Koldingsnes W, Nossent JC. Baseline features and initial treatment as predictors of remission and relapse in Wegener's granulomatosis. J Rheumatol. 2003;30(1):80-8.
14. Walsh M, Flossmann O, Berden A, Westman K, Hoglund P, Stegeman C, et al. Risk factors for relapse of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2012;64(2):542-8.
15. Specks U, Merkel PA, Seo P, Spiera R, Langford CA, Hoffman GS, et al. Efficacy of remission-induction regimens for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2013;369(5):417-27.
16. Tomasson G, Grayson PC, Mahr AD, Lavalley M, Merkel PA. Value of ANCA measurements during remission to predict a relapse of ANCA-associated vasculitis--a meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2012;51(1):100-9.
17. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. Effects of duration of glucocorticoid therapy on relapse rate in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: A meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(8):1166-73.
18. Pierrot-Deseilligny Despujol C, Pouchot J, Pagnoux C, Coste J, Guillevin L. Predictors at diagnosis of a first Wegener's granulomatosis relapse after obtaining complete remission. Rheumatology (Oxford). 2010;49(11):2181-90.
19. Morgan MD, Szeto M, Walsh M, Jayne D, Westman K, Rasmussen N, et al. Negative anti-neutrophil cytoplasm antibody at switch to maintenance therapy is associated with a reduced risk of relapse. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):129.
20. Fussner LA, Hummel AM, Schroeder DR, Silva F, Cartin-Ceba R, Snyder MR, et al. Factors Determining the Clinical Utility of Serial Measurements of Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies Targeting Proteinase 3. Arthritis Rheumatol. 2016;68(7):1700-10.
21. Rodrigues JC, Walsh M. Long-term low-dose maintenance glucocorticoids in ANCA vasculitis. Clin Nephrol. 2019;91(4):200-5.
22. Karras A, Pagnoux C, Haubitz M, Groot K, Puechal X, Tervaert JWC, et al. Randomised controlled trial of prolonged treatment in the remission phase of ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis. 2017;76(10):1662-8.
23. Stegeman CA, Tervaert JW, Sluiter WJ, Manson WL, de Jong PE, Kallenberg CG. Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med. 1994;120(1):12-7.
24. Holle JU, Gross WL, Holl-Ulrich K, Ambrosch P, Noelle B, Both M, et al. Prospective long-term follow-up of patients with localised Wegener's granulomatosis: does it occur as persistent disease stage? Ann Rheum Dis. 2010;69(11):1934-9.
25. Guillevin L, Durand-Gasselin B, Cevallos R, Gayraud M, Lhote F, Callard P, et al. Microscopic polyangiitis: clinical and laboratory findings in eighty-five patients. Arthritis Rheum. 1999;42(3):421-30.
26. Borao-Cengotita-Bengoa M, Corral-Gudino L, Del Pino-Montes J, Lerma-Marquez JL. Long-term follow-up of microscopic polyangiitis, 17-year experience at a single center. Eur J Intern Med. 2010;21(6):542-7.
27. Corral-Gudino L, Borao-Cengotita-Bengoa M, Del Pino-Montes J, Lerma-Marquez JL. Overall survival, renal survival and relapse in patients with microscopic polyangiitis: a systematic review of current evidence. Rheumatology (Oxford). 2011;50(8):1414-23.
28. Jennette JC, Nachman PH. ANCA Glomerulonephritis and Vasculitis. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(10):1680-91.
29. Wada T, Hara A, Arimura Y, Sada KE, Makino H, Research Group of Intractable Vasculitis MoHL, Welfare of J. Risk factors associated with relapse in Japanese patients with microscopic polyangiitis. J Rheumatol. 2012;39(3):545-51.
30. Dunogue B, Pagnoux C, Guillevin L. Churg-strauss syndrome: clinical symptoms, complementary investigations, prognosis and outcome, and treatment. Semin Respir Crit Care Med. 2011;32(3):298-309.
31. Pagnoux C, Guillevin L. Churg-Strauss syndrome: evidence for disease subtypes? Curr Opin Rheumatol. 2010;22(1):21-8.
32. Comarmond C, Pagnoux C, Khellaf M, Cordier JF, Hamidou M, Viallard JF, et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss): clinical characteristics and long-term followup of the 383 patients enrolled in the French Vasculitis Study Group cohort. Arthritis Rheum. 2013;65(1):270-81.