Hemokromatose gentest, B

Hemokromatose er en autosomal arvelig forstyrrelse i jernstoffskiftet karakterisert av økt jernabsorpsjon som fra slutten av ungdomstiden fører til utvikling av jernoverskudd med risiko for toksisk organskade og alvorlig sykdom senere i livet (1). Blant etnisk norske og i den øvrige kaukasiske befolkningen med utspring i Nord-Europa inklusiv USA og Australia, er varianter i HFE-genet (H = «high eller «hemokromatose, Fe = jern) den vanligste årsaken. Variantene er sjelden hos individer med etnisk bakgrunn i Syd-Europa, Asia og Afrika. HFE er et av flere gener som koder for proteiner som regulerer syntese av hormonet hepcidin og derigjennom medvirker til regulering av jernabsorpsjonen. De to viktigste HFE-variantene C282Y og H63D refererer til utskiftning av cystein med tyrosin og histidin med aspartat i hhv. posisjon 283 og 63 i HFE-proteinet. I Norge er prevalens av homozygot og heterozygot C282Y, hhv. 0,6-0,7 % og 12-15 % og av homozygot og heterozygot H63D, hhv. 1,4 % og 20 %. Blandet C282Y-og H63D-heterozygot forekommer også. Varianter i andre relevante gener er sjeldne og betegnes under ett som «non-HFE-hemokromatose. Ca. 85 % av individer med jernoverskudd uten annen kjent årsak har HFE-hemokromatose, de fleste er C282Y-homozygote. Genetisk penetrans varierer betydelig med indviduelle forskjeller i absorpsjonshastighet og toleranse for jern før en ser symptomer og overgang fra preklinisk til klinisk hemokromatose. C282Y-homozygoti gir størst risiko for utvikling av alvorlig sykdom og hemokromatose er derfor tradisjonelt blitt klasssifisert som en autosomal recessiv sykdom. Etter innføring av moderne genetisk diagnostikk har det imidlertid vist seg at også de andre HFE-genotypene kan forårsake jernoverskudd og mild til moderat sykdomsutvikling. 10-15 % av pasienter med jernoverskudd har normal HFE-genstatus. HFE-variantene er de vanligste og derfor også de eneste hemokromatose-genotypene som analyseres rutinemessig.

Analyse av HFE-variantene C282Y og H63D er indisert ved biokjemisk hemokromatosemønster i form av forhøyet s-ferritin og s-transferrinmetning over tid. Høy og langsom økning av s-ferritin er positivt korrelert til jernoverskudd i lever. Ved tvil om biokjemisk fenotype kan en supplere med MRI-undersøkelse av lever, eventuelt leverbiopsi for påvisning av jernavleiring i leverparenkymet før rekvirering av gentest.

Hos søsken og voksne barn av probanden dersom de har forhøyet s-ferritin.

Merk at den patogenetiske faktoren ved hemokromatose er jernoverskudd som bør være påvist før utførelse av HFE-genotyping. Påvist variant i HFE-genet alene er ikke en diagnose, men kun en risikofaktor for sykdom.

Pasientforberedelse
Ingen.

Prøvetaking
EDTA-blod.

Tekstet svar med separat omtale av C282Y og H63D som normal, heterozygot eller homozygot. Kombinasjon av C282Y og H63D-heterozygoti omtales som «blandet eller sammensatt heterozygoti".

Gennavn: HFE

Nomenklatur

• HFE C282Y (LRG_748:g.10633G >A)
• HFE H63D (LRG_748:g.8671C >G)

Påvisning av HFE-variant bekrefter at et eksisterende jernoverskudd hos en pasient er forårsaket av genetisk hemokromatose. Varianten i seg selv gir ingen indikasjon på størrelsen av jernoverskuddet som pga. forskjell i genetisk penetrans kan variere uavhengig av HFE-genotype. En pasient som er C282Y-heterozygot kan derfor ha et større jernoverskudd enn en jevnaldrende C282Y-homozygot person av samme kjønn. Generelt er sammenhengen mellom HFE-genotype og risiko for utvikling av jernoverskudd og sykdom, i fallende orden: C282Y-homozygot >> sammensatt C282Y-/H63D-heterozygot >H63-homozygot > C282Y-heterozygot > H63D-heterozygot. Årsaken til jernoverskudd tross normal HFE-genstatus er ukjent, men kan skyldes sjeldne varianter som ikke kan analyseres rutinemessig. Den mest aktuelle kandidaten er en variant i ferroportingenet.