Multiresistent tuberkulose

25.10.2022Versjon 2.17Forfatter: Mogens Jensenius, Vidar Ormaasen, Anne Torunn Mengshoel, Eline Hellen og Lajla Kvalvik

Definisjon 

Multi-drug resistent tuberculosis (MDR-TB): Resistens mot isoniazid og rifampicin.

 

Undergrupper (med enda mer uttalt resistens)

Pre-XDR-TB: MDR-TB + resistens mot et kinolon. Ses hos ca 10% av pasienter med MDR-TB i Norge

Extremely-drug resistant tuberculosis (XDR-TB): MDR-TB + resistens mot et kinolon + resistens mot et eller begge øvrige Gruppe A-medikamenter (=bedakvilin og/eller linezolid). Foreløpig ikke rapportert i Norge

Resistensundersøkelse 

Mistanke om MDR-TB vil ofte bli reist ved påvisning av rpoB mutasjon assosiert med rifampicin-resistens vha GeneXpert MTB/RIF enten direkte i prøvemateriale eller i kultur, eventuelt ved sekvensering av genet fra kultur (se Tuberkulose). Ved slike funn må kulturen videresendes til Nasjonalt referanselaboratorium for mykobakterier (NRL) ved Avdeling for bakteriologi ved FHI, for supplerende undersøkelse så raskt som mulig.

 

NRL utfører genetisk resistensundersøkelse med LPA (Line Probe Assay): rifampicin, isoniazid, amikacin, capreomycin, kanamycin og flourokinoloner. Svartiden er vanligvis innen 1 uke. Testing av direkte mikroskopipositive respiratorisk prøve kan forsøkes, men gir ikke alltid konklusivt resultat.

 

NRL utfører fenotypisk resistensundersøkelse på flytende medier (BACTEC MGIT 960) rutinemessig for følgende andrelinje medikamenter: amikacin, moxifloksacin, levofloksacin, protionamid og linezolid; rifabutin ved behov. Fenotypisk resistenstesting for bedakvilin, klofazimin og cykloserin (evt. delamanid og PAS) utføres ved Folkhälsomyndigheten i Sverige. Svartid for fenotypisk resistensundersøkelse ved NRL er fra 3 til 4 uker, avhengig av om det påvises resistens eller ikke.

Prinsipper for behandling av MDR-TB 

Behandlingen av MDR-TB er komplisert og beheftet med mange bivirkninger, og alle pasienter må drøftes fortløpende internt i avdelingen. I 2019 publiserte WHO nye behandlingsanbefalinger, og til forskjell fra tidligere, anbefales nå bruk av utelukkende perorale legemidler til de fleste pasienter.

 

Aktuelle legemidler deles inn i 3 grupper

Gruppe A: levofloksacin/moksifloksacin, bedakvilin og linezolid

Gruppe B: cykloserin og klofazimin

Gruppe C: (perorale) pyrazinamid, protionamid, delamanid, etambutol, og PAS; (parenterale) amikacin, imipenem-cilastatin (+ PO amoksicillin-klavulansyre) og meropenem (+ PO amoksicillin-klavulansyre)

Medikamentvalg 

Behandlingen bør initialt bestå av 4-5 medikamenter med antatt eller påvist følsomhet: samtlige 3 Gruppe A-medikamenter + 1-2 Gruppe B-medikamenter.

 

Anbefalt empirisk regime ved begrenset sykdom (pulmonal TB uten kaverner og ukomplisert ekstrapulmonal TB): bedakvilin + levofloksacin + linezolid + cykloserin eller klofazimin. Ved alvorlig sykdom (kavernøs lunge-TB og komplisert ekstrapulmonal sykdom) gis samtlige 5 legemidler. Dessuten pyridoksin 120-160 mg x 1.

 

Hvis man pga resistens ( for eksempel pre-XDR-TB eller XDR-TB) eller intoleranse ikke kan komponere et regime bestående av 4-5 Gruppe A- og B-medikamenter, anbefales tillegg av 1 eller flere Gruppe C-medikamenter:

-pyrazinamid og/eller protionamid (forutsatt in-vitro følsomhet)

-amikacin (særlig aktuelt hvis kinoloner ikke kan brukes)

-unntaksvis delamanid, etambutol (forutsatt in-vitro følsomhet), PAS, imipenem-cilastain eller meropenem (de 2 sistnevnte alltid i kombinasjon med PO amoksicillin/klavulansyre)

 

Lavgradig isoniazid-resistens

Hvis LPA viser at isoniazid-resistensen skyldes mutasjon i inhA-genet (indikerer lavgradig isoniazid-resistens) vil >80% av stammene også være resistente mot protionamid. Ved utbredt sykdom kan man i et slikt tilfelle gi isoniazid i høydosering (900 mg daglig), men isoniazid vil da ikke telle med blant de in-vitro aktive medikamentene. Isoniazid-resistens som skyldes mutasjon i katG-genet (indikerer høygradig isoniazid-resistens) er ikke assosiert med protionamidresistens (men dette kan allikevel forekomme og er da knyttet til andre mutasjoner). De fleste MDR-TB stammer som isoleres i Norge har katG-mutasjonen.

 

Lavgradig rifampicin-resistens

Hvis det ved LPA ikke påvises en av de vanligste mutasjonene som er assosiert med høygradig rifampicin resistens, tolkes dette som "lavgradig rifampicin-resistens" og man kan da gi rifampicin i høydose (900-1200 mg daglig). Hvis det er påvist en mutasjon som er assosiert med rifampicin resistens, men ikke med rifabutin resistens, kan man benytte rifabutin. Rifampicin/rifabutin vili denne settingen likevel ikke telle med blant de in-vitro aktive medikamentene. 1-5% av MDR-TB stammer som isoleres i Norge har lavgradig rifampicin-resistens.

 

CNS-infeksjon

Ved CNS-infeksjon gjelder følgende: Penetrasjonen over meninger er god for levofloksacin/moksifloksacin, linezolid, cykloserin, pyrazinamid, protionamid, imipenem-cilatsatin og meropenem. Amikacin penetrerer kun over inflammerte meninger. Etambutol og PAS penetrerer dårlig. Ufullstendige data for bedakvilin, klofazimin og delamanid. Ett aktuelt oppstartregime er derfor amikacin + kinolon + cykloserin + linezolid + pyrazinamid (evt + protionamid).

 

Graviditet

Ved graviditet gjelder følgende: Hvis kvinnen er hiv-negativ og ikke har livstruende sykdom, bør man vente med behandlingsstart til 2. trimester. Mange aktuelle medikamenter (moksifloksacin, bedakvilin, cycloserin, linezolid, klofazimin, pyrazinamid, etambutol, karbapenemer og PAS) er sannsynligvis trygge (se tabell). Data mangler for delamanid. Protionamid og aminoglykosider er ikke anbefalt i svangerskapet, men hvis injeksjonsbehandling likevel anses indisert, kan man gi capreomycin x 3/uke.

Rutiner under innleggelse 

Behandling skal gis direkte observert. Ukentlig EKG, blodprøver og indusert sputum (se nedenfor). Audiometri hver 4. uke ved bruk av amikacin. Håndtering av bivirkninger (kvalme, søvnproblemer etc) etter vanlige retningslinjer.

 

Det er en rekke spesifikke bivirkninger av legemidler mot MDR-TB. Det er særlig viktig å informere om:

-Ved bruk av kinoloner fare for ledd- og senesmerter, hodepine, aortadisseksjon, hjerteklaffeinsuffisiens

-Ved bruk av linezolid fare for perifer nevritt (prikking, smerter) og optikusnevritt (synsforstyrrelse).

-Ved bruk av klofazimin fare for dermatitt og misfarging av hud.

-Ved bruk av cykloserin fare for hodepine, sønvproblemer, angst, depresjon etc.

-Ved bruk av amikacin fare for øresus og nedsatt hørsel (se nedenfor).

Smitteregimer 

I påvente av nærmere avklaring, legges alle pasienter initialt på luftsmitteregime med undertrykksventilasjon, som videreføres dersom smitteførende MDR-TB påvises.

 

Pasient med ikke-smitteførende lungetuberkulose eller ekstrapulmonal tuberkulose kan skrives ut når behandlingen er etablert (som regel etter et par uker) uten smitteverntiltak.

 

For opphør av smitteverntiltak ved smitteførende MDR-TB gjelder følgende:

Som hovedregel kan isolering først oppheves når pasienten

  • har vist klinisk bedring, og
  • har fått adekvat behandling for MDR-TB basert på resistenssvar (genotypisk, ev. fenotypisk) og oppdaterte veiledere for behandling, og
  • har vært direkte mikroskopinegativ i 3 ukentlige luftveisprøver eller 1 bronkoalveolær lavage (BAL), og
  • helst har minst 1 dyrkingsnegativ luftveisprøve

 

Ved følgende forhold anbefales minst 2 dyrkingsnegative luftveisprøver før pasienten utskrives og isolering opphører:

  • Kavernøs lunge-TB
  • Barn < 5 år eller immunsvekkede personer i husstanden
  • Tidligere ueksponerte personer i husstanden
  • Høy konsentrasjon av personer (trangboddhet) i husstanden

Kirurgisk behandling ved kavernøs lungesykdom 

Kriterier

  • dersom det etter 5-6 måneders adekvat medikamentell behandling fortsatt er kulturpositivitet,
  • dersom det kun foreligger ensidig lungesykdom,
  • dersom lungefunksjonen etter kirurgi antas å bli adekvat og
  • dersom det fortsatt er in-vitro følsomhet for minst 3 tuberkulosemidler.

Poliklinisk oppfølging/avslutning av behandling 

Poliklinisk oppfølging

Poliklinisk kontroll hver 4.-8. uke med EKG, indusert sputum, samt hematologiske og biokjemiske blodprøver (inklusive urinsyre ved bruk av pyrazinamid, og TSH/fritt T4 ved bruk av protionamid og PAS). Ved bruk av etambutol vurdering ved øyelege initialt og senere ved behov, samt nøye instruks til pasient ved langvarig bruk av etambutol; se Tuberkulose samt fotnote f i tabell nedenfor. Audiometrikontroller samt nøye instruks til pasient vedr fare for øresus og/eller nedsatt hørsel ved bruk av amikacin , og bunnkonsentrasjonsbestemmelse ved bruk av amikacin; jfr. fotnote d i tabell nedenfor.

 

Etter 24 uker seponeres vanligvis bedakvilin, men ved alvorlig sykdom kan denne behandligen forlenges med ytterligere 12-24 uker.

 

Avslutning av behandling

Ved mild sykdom (lunge-TB uten kaverner og ekstrapulmonal TB utenom CNS og som responderer raskt på behandling) kan behandlingen vurderes seponert etter minimum 12 måneder.

Ved alvorligere sykdom (eksempelvis kavernøs lunge TB, utbredt ekstrapulmonal sykdom) gis behandling i totalt inntil 20 måneder (vanligvis minimum 15 måneder etter siste dyrkingspositive sputumprøve) .

 

Etter avsluttet behandling bør pasienter med kavernøs lungesykdom kontrolleres hver 6. måned i inntil 2 år med blodprøver, indusert sputum og rtg thoraks.

Legemidler ved MDR-TB 

Tabell. Dosering, bruk ved nyre-/leversvikt og svangerskap, samt vanligste bivirkninger til legemidler brukt ved MDR-TB

Medikament

Daglig dose, vekt 33-50 kg

Daglig dose, vekt 51-60 kg

Daglig dose, vekt >60 kg

Dosereduksjon nødvendig ved nyresvikt?

Dosereduksjon nødvendig ved leversvikt?

Behandling under graviditet

Viktige bivirkninger

Gruppe A-medikamenter

Levofloksacin PO/IV

750 mg

750 mg

750-1000 mg

Ja, ved GFR <50 ml/min

Nei

Kan gi artropati hos foster

Kvalme, diarre, luftplager,

hodepine, svimmelhet,

konfusjon,

artralgi, tendinitt, økt risiko for aorta-aneurysme/disseksjon og hjerteklaffeinsuffisiens,

forlenget QTc (moksi>levo) a

Moksifloksacin PO/IV

400 mg

Nei

Nei

Bedakvilin POa

400 mg daglig i 2 uker, deretter 200 mg x3/uke

Forsiktig ved alvorlig svikt

Forsiktig ved alvorlig svikt

Ukjent.

Ikke teratogent hos forsøksdyr

GI,

hodepine, forlenget QTc a,

høy ASAT/ALAT

Linezolid PO/IV

300-600 mg x 1

600 mg x 1

Nei

Nei

Sannsynligvis trygt

Reversibel cytopeni, diaré,

kvalme, laktacidose,

perifer og optikus

nevropati b

Gruppe B-medikamenter

Cycloserin PO

500 mg fordelt på 1-2 doserc

750 mg fordelt på 1-2 doserc

750-1000 mg fordelt på 1-2 doserc

Ved GFR <50 ml/min

Nei

Opplysninger mangler, sannsynligvis trygt

Nevropsykiatri; kramper,

psykose (hos 5-10% ved

høy dose), hodepine,

nevropati b

Klofazimin PO

100 mg

Nei

Forsiktig ved alvorlig svikt

Misfarging av foster/nyfødt barn.

Hud-pigmentering

hudkløe, magesmerter

forlenger QTc a

Gruppe C-medikamenter

Pyrazinamide 30 mg/kg PO

1000-1500 mg

1500-2000 mg

2000 mg

Ja, ved GFR<10 ml/min

Maks dose 20-25 mg/kg ved kjent leversykdom

Trygt

Artralgi, hyperuricemi,

hepatitt

Protionamid PO

500 mg fordelt på 1-2 doserc

750 mg fordelt på 1-2 doserc

750-1000 mg fordelt på 1-2 doserc

Nei

Nei (men bruk forsiktig ved samtidig leversykdom)

Teratogent

Kvalme (hos 50% ved

høy dose), perifer

nevropati b , podagra,

hypothyreose

Amikacin

15 mg/kg IV

500- 750 mg

750-1000 mg

1000 mg

Ja, ved GFR <50 ml/min

Nei

Teratogent

Svimmelhet, tinnitus,

nedsatt hørsel, nyresvikt d

 

Imipenem /cilastatin

IV/IM

1 g x 2 e

 

Ja, ved GFR <40 ml/time

Nei

Opplysninger mangler, sannsynligvis trygt

Gastrointestinale,

trombocytopeni,

kramper

Meropenem IV

1 g x 3 e

 

Ja, ved GFR <40 ml/time

Nei

Opplysninger mangler, sannsynligvis trygt

Gastrointestinale,

trombocytopeni

Amoksicillin-klavulansyre PO

80 mg/kg fordelt på 2 doser

80 mg/kg fordelt på 2 doser

80 mg/kg (maks 3 g) fordelt på 2 doser

Ja, ved GFR <50 ml/min

Nei

Sannsynligvis trygt

Som ved andre penicilliner (utslett, allergi etc);

klavulansyre kan gi

hepatitt

Delamanid PO

100 mg x 2

 

Ukjent

Ukjent

Ukjent

Forlenget QTc a,

økte transaminaser

Etambutol intialt 25 mg/kg, deretter 15 mg/kg a

800-1200 mg a

1200-1600 mg a

1600 mg a

Ja, ved GFR <50 ml/min

Ukjent

Sannsynligvis trygt

Optikusnevritt,

perifer nevropati,

hodepine. Se fotnote a

PAS PO

8 g fordelt på 2 doser

10 g fordelt på 2 doser

10-12 g fordelt på 2 doser

Ja, ved GFR <50 ml/min

Ukjent

Opplysninger mangler, sannsynligvis trygt

Gastrointestinale g,

hepatitt, hypothyreose

PAS IV

 

 

 

 

 

 

 

Rifabutin

150-300 mg

300 mg

300 mg

Ja, ved GFR <30 ml/min

Nei (men bruk forsiktig ved samtidig leversykdom)

Sannsynligvis trygt

Som for rifampicin (se Tuberkulose)

 

a EKG før oppstart og hver 4.-6. uke så lenge pasienten bruker kinolon, bedakvilin, klofazimin og/eller delamanid. Forsiktighet ved QTc >450 ms; seponering ved QTc >500 ms.

b gi pyridoxin 120-160 mg daglig for å forebygge nevrologiske bivirkninger.

c for å minske risikoen for bivirkninger anbefales gradvis doseøkning over 1-2 uker

d Amikacin bør gis via PICC-line i albuevene (kan ligge inne i 6 mndr). Brukes kun hvis andre medikamenter ikke kan gis. Ved alvorlig sykdom gir man totalt 90-120-150 doser over 4-6 mndr slik: én døgndose daglig dose i 1-2 mndr, deretter én døgndose 5 dager/uke i 1-2 mndr og deretter én døgndose x 3/uke; ved mindre alvorlig sykdom gis totalt 60-90 doser over 2-4 mndr. Alle pasienter bør under innleggelsen kontrolleres ukentlig for nyrefunksjon, elektrolytter og amikacin-bunnivå (skal være <1,5 mikrogram/ml; utføres ved Avd. for Medisinsk biokjemi og klinisk farmakologi); etter utskrivning bør slike kontroller gjøres ca. hver 4. uke ved poliklinkken (pasienten må da få samme dags amikacin-infusjon etter prøvetakingen). Ved nedsatt nyrefunksjon bør aminoglykosider unngås helt eller gis i redusert dose. Ved alder >59 år er maks daglig dose 750 mg. Pasienter som får amikacin bør ta audiogram ved oppstart og deretter månedlig (audiometer finnes ved infeksjonsmedisinsk poliklinikk), og må informeres om faren for øresus og nedsatt hørsel. Ved mistanke om ototoksisk reaksjon, må medikamentet nulles ut og pasienten vurderes snarlig ved ØNH-lege.

e gi med PO amoksicillin-klavulansyre

f Etambutol gis i høy dose (25 mg/kg) de første måneder, deretter minskes dosen til 15 mg/kg. Fare for optikusnevritt, særlig hos eldre pasienter og pasienter med redusert nyrefunksjon. Alle pasienter må til øyelege for ‘baseline’-undersøkelse. Nøye instruksjon til pasienten om å si fra umiddelbart ved evt. synstap eller forandret fargesyn. Lav terskel for re-henvisning til øyelege ved mistanke om bivirkning. Ved bruk til pasienter med nedsatt nyrefunksjon må behandlingen styres av konsentrasjonsbestemmelser tatt rett før og 2-4 timer etter inntak; sendes på Na-heparinrør eller rør uten tilsetning til Läkemedel, Klinisk farmakologi, Karolinska universitetslaboratoriet, SE-141 86 Stockholm. Se også Tuberkulose.

g tas med syrlig væske (appelsinjuice, yoghurt, brus)

Pakningsstørrelser og salgsnavn for uregistrerte legemidler ved MDR-TB 

Tabell. Pakningsstørrelser og salgsnavn for uregistrerte midler

Medikament

Adm.form

Styrke

Paknings-størrrelse

Salgsnavn

Gruppe A-medikamenter

Levofloksacin

PO

500 mg

10 tabletter

Tavanic

Levofloksacin

INF

5 mg/mL

10 x 100 ml

Levofloxacin inf.

Moxifloksacin

PO

400 mg

7 tabletter

Avelox / Moxifloksacin

Moxifloksacin

INJ/INF

400 mg / 250 ml

1,6 mg/ml, 1 x 250 ml

Avelox inj

Gruppe B-medikamenter

Cycloserin

PO

250 mg

100 kapsler

Cycloserine

Klofazimin

PO

50 mg

100 kapsler

Lamprene

Gruppe C-medikamenter

Protionamid

PO

250 mg

100 tabletter

Peteha

Amikacin

INJ

250 mg/ml

10 x 100 ml pl /

20 hgl /

2 ml hgl

Amikacin inj. / Amikacine inj. /

Amikan inj.

PAS

PO

4 gram

30 poser

GranuPAS enterogranulat

PAS (aminolysal)

INJ

 

1 x 10 fl.

1 x 10 flaske

Pas-Fatol N

Rifabutin

PO

150 mg

30 kapsler

Rifabutin / Mycobutin

Delamanid

PO

50 mg

48 tabletter

Deltyba

Retningslinjer for refusjon 

Refusjon av infusjonsvæsker og forbruksmateriell

  • Infusjonsvæsker forskrives på Blåresept § 4 (NaCl B. Braun inf væske 9 mg/ml 10 x 250 skrives på samme resept som Biklin/Capastat)
  • Dosett, måleutstyr ved miksturer og utstyr til sårstell forskrives på Blåresept §5, punkt 12
  • Picc- Line, CVK, infusjonsstativ og lignede utstyr er definert som behandlingshjelpemidler og skal dekkes av helseforetakene. Her skal ikke resept benyttes, men behandlende spesialist må fylle ut søknadsskjemaet: "Utlån av behandlingshjelpemidler/Utlevering av forbruksmateriell" som via TB-koordinator sendes til avd. for behandlingshjelpemidler ved aktuelt helseforetak i pasientens bostedskommune.

 

Refusjon for legemidler mot bivirkninger ved tuberkulosebehandling

  • Legemidler mot kvalme, smerte og kløe forskrives på Blåresept § 2, refusjonskode: -81 "Bivirkninger ved tuberkulosebehandling”. Refusjon ytes selv om legemidlet skal brukes mindre enn 3 måneder, pasienten betaler ingen egenandel.
  • Det kan søkes om individuell stønad til vanedannende legemidler mot smerter og uro i reseptgruppe A og B fra Helfo etter Blåreseptforskrift §3. Søknad kan sendes i Dips; velg Legemidler i bruk/resepter, punkt 3 søknader, Helfo-søknad - § 3.

 

Refusjon for næringsmidler

  • Det kan søkes om individuell stønad fra Helfo på Blåresept § 6,til næringsmidler, punkt 4 (”Kreft/immunsvikt eller annen sykdom som medfører så sterk svekkelse at næringstilskudd er påkrevd”) . Søknad kan sendes i Dips; velg Legemidler i bruk/resepter, punkt 3 søknader, Helfo-søknad - næringsmiddel