Alle pasienten med MPN skal risiko stratifiseres før oppstart av behandling.

• For ET og PV risikostratifiseres pasientene mtp. trombose/blødnings risiko.
• For MF risikoklassifiseres pasientene etter risiko for overgang til sekundær AML og utvikling av beinmargssvikt.

Risikostratifisering og behandling av essensiell trombocytose

Risikoklassifiseringen ved ET predikerer først og fremst risikoen for tromboemboliske komplikasjoner. I Norge anbefales å bruke International Prognostic Score (IPSET)

der pasientene kategoriseres i en av følgende 4 risikogrupper: veldig lav, lav, intermediær og høyrisiko.

Veldig lav risiko: fravær av tidligere trombose, alder < 60 år, JAK2 negativ.

Lav risiko: fravær av tidligere trombose, alder < 60 år, JAK2 positiv.

Intermediær: fravær av tidligere trombose, alder > 60 år, JAK-2 negativ.

Høy risiko: tidligere trombose eller alder > 60 år og JAK2 positiv.

Behandlingsmålet er å redusere både arterielle og venøse trombotiske komplikasjoner, unngå blødning, samt å redusere symptomene. Pasienter med ET har nærmest lik overlevelse som normalbefolkningen. Hos noen få pasienter ser man, typisk mange år etter diagnose, overgang til sekundær MF (post-ET MF) og evt sekundær AML, men risiko er betraktelig lavere enn ved PV.

Følgende behandling anbefales

• Albyl E 75 mg (ASA) x 1 daglig anbefales til alle med unntak av pasienter med veldig lavrisiko pasienter uten hjerte-kar risiko. Man bør også være tilbakeholdende med ASA hos personer med CALR mutasjon uten hjerte-kar risiko og alder < 60 år grunnet risiko for blødning (Alvarez-Larrán et al., 2021).
• Albyl-E 75mg x 2 kan vurderes til høy risikopasienter og til pasienter med vedvarende mikrovaskulære symptomer som allerede bruker Albyl-E 75 mg x 1 og cytoreduktiv behandling.
• Albyl-E bør ikke gis ved blodplatetall > 1500 x10⁹/L pga økt blødningstendens, og med forsiktighet ved >1000 x10⁹/L (evidensgrad B ) mulig som følge av økt forbruk av von Wllibrand faktor.
• Albyl E anbefales til pasienter som har hatt blodplatetall >1000 x10⁹/L etter blodplatetallet er redusert med cytoreduktiv behandling.
• Albyl E kan vurderes til høyrisiko pasienter med hjerte-kar risiko som har gjennomgått venøs trombose og som bruker annen antikoagulasjonsbehandling.
• Blødningsfare må vurderes og det anbefales ved samtidig indikasjon for DOAK at lavest mulig dosering av DOAK benyttes.
• Cytoreduktiv behandling anbefales til intermediær og høyrisiko pasienter og til lav risiko pasienter med mikrovaskulære symptomer, JAK2 mutasjon, kardiovaskulære risikofaktorer eller ved leukocytose (>15 x 10⁹/L).
• Blodplater bør reduseres til < 400 x 10⁹/L.
• Cytoreduktiv behandling bør gis ved blodplatetall > 1500 x 10⁹/L, også hos lavrisiko, pga. økt risiko for blødning.
• Pasienter < 60-65 år: interferon-a som første valg, hydroxyurea eller anagrelid som andre valg (evidensgrad A) (Birgegård et al., 2018; Gisslinger et al., 2013).
• Pasienter > 60-65 år: hydroxyurea som første valg, interferon-a eller anagrelide som andrevalg (evidensgrad A) (Landtblom et al., 2018).
• Intermitterende busulfan tabletter er tredjelinjevalg hos eldre pasienter som er resistent eller intolerant for annen behandling.
• Hydroxyurea er det best dokumenterte behandlingsvalg ved ET, og er i en studie like god som anagrelide i fase 3 studie (Gisslinger et al., 2013). I en studie ble det ved bruk av anagrelide observert økt risiko for blødning, arteriell trombose og utvikling av myelofibrose.
• Det er ikke funnet noen sikker økt risiko for sekundær AML ved bruk av hydroxyurea alene, men derimot mulig økt risiko for ulike typer hudkreft. Grunnet lang eksponeringstid ved bruk fra ung alder anbefales tilbakeholdenhet med bruk av hydroxyurea hos pasienter < 60-65 år).
• Hydroxyurea må ikke brukes ved graviditet eller om graviditet planlegges.

Risikostratifisering og behandling av Polycytemia vera

Risikoklassifiseringen ved PV vurderer risiko mtp. trombotiske komplikasjoner.

Høyrisikogruppe : alder >60 år og/eller tidligere trombose.

Lavrisikogruppe: alder <60 år uten tidligere trombose.

Behandlingsmålet er primært å redusere risikoen for trombotiske komplikasjoner og redusere symptomer. Pasienter med PV har økt risiko for transformasjon til sekundær MF (post-PV MF) og og høyere riskio enn ved ET. Behandlingsrådene har også som mål å minimalisere risikoen for senere overgang til post-PV myelofibrose og/eller akutt leukemi. Ved transformasjon er behandling og oppfølging som beskrevet i kapittel om PMF.

• Venesectio anbefales for å holde hematokrit < 45%.
• Oppstart raskt ved mistanke om PV, altså før svar på diagnostikk foreligger, spesielt ved uttalt erytrocytose.
• Albyl-E 75 mg x 1 daglig med mindre det foreligger kontraindikasjoner. Alternativt klopidogrel dersom pasienten har intoleranse for Albyl-E.
• Albyl-E 75mg x 2 kan gis til pasienter med vedvarende plagsomme mikrovaskulære symptomer som ikke responderer på Albyl-E 75 mg x 1 og cytoreduktiv behandling
• Cytoreduksjon anbefales til høyrisiko pasienter. Behandlingsmål er hct < 0,45 og bedring/normalisering av trombocytter og leukocytter.
• Ved lav risiko sykdom bør cytoreduksjon også vurderes ved dårlig toleranse/ikke optimal effekt av venesectio, leukocytose >15 x 10⁹/L, symptomatisk eller progressiv splenomegali, systemiske symptomer.
• Anbefalt cytoreduktiv behandling:
  • < 60-65 år: førstevalg: interferon-a; andrevalg: hydroxyurea eller ruxolitinib.
  • > 60-65 år: førstevalg hydroxyurea; andrevalg: interferon-a eller ruxolitinib.
  • Hos unge passienter med behov for raskt innsettende effekt velges hydroxyurea og så overgang til interferon-alfa.
• Kombinasjonsbehandling (hydroxyurea-anagrelide, hydroxyurea- interferon-alfa, interferon-alfa + anagrelide) kan være aktuelt hos pasienter med utilstrekkelig effekt av et preparat eller intoleranse.
• Intermitterende busulfan tbl kan anvendes hos eldre som har intoleranse for annen behandling

Risikoklassifisering og behandling ved myelofibrose: prefibrotisk, primær og sekundær

Prefibrotisk myelofibrose:

Pasientene bør primært risikostratifiseres som ET og bruk av Albyl-E og cytoreduktiv behandling følger de samme retningslinjer som ved ET (Guglielmelli et al., 2020).

Ved overgang til myelofibrose, risikostratifieres og behandles som for PMF.

Primær/sekundær myelofibrose:

Forventet overlevelse ved myelofibrose er kortere enn ved essensiell trombocytose og poycytemia vera. Risikoklassifiseringen ved myelofibrose er relatert til risiko for transformasjon og overlevelse.

Den eneste mulige kurative behandlingen er allogen stamcelletransplantasjon. Allogen stamcelletransplantasjon er assosiert med en ikke ubetydelig risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner og tilbys kun pasienter med lav grad av komorbiditet med stor risiko for transformasjon.

Primær myelofibrose risikostratifiseres tradisjonelt med IPSS ved diagnose og DIPSS+ ved senere oppfølging. MYSEC-PM benytte til å risikostratifisere post-ET og post-PV.

Høyrisiko mutasjoner/cytogenetikk er inkludert i nye prognostiske systemer som MIPSS70+ og GIPSS og anvendes nå rutinemessig, særlig ved oppfølging/vurdering av pasienter som er transplantasjonskandidater.

Hos de fleste pasientene vil behandlingen være symptomrettet og palliativ, og må ta utgangspunkt i de aktuelle kliniske problemer. Eneste unntak kan være interferon-alfa som kan ha sykdomsmodifiserende effekt i tidlig stadium av MF, bla med reduksjon av JAK2/CALR/MPL allelbyrde.

Over 25% av MF pasientene vil før eller senere transformere til blastfase, dvs. sekundær AML, med ≥20% blaster i blod/benmarg. Disse pasientene vil typisk gå via en aksellert fase (10-19% blaster i blod/benmarg). Ofte vil blastandel være lettere å vurdere, og mer representativt, i perifert blodutstryk enn i benmarg, dels pga. uttalt ekstramedullær sykdom.

I de prognostiske systemene gir blastandel >1-2% i perifert blod økt risiko for sekundær AML/død. Blodutstryk for å fange opp økende blastandel i blod er derfor et viktig verktøy i oppfølging/klassifisering av MF pasienter.

Henvisning allogen stamcelletransplantasjon eller symptomatisk behandling:

Ved PMF/sekundær MF er det konsensus å henvise til vurdering for allotransplantasjon hos pasienter med akseptabel komorbiditet hvis leveutsiktene i risikoscore er mindre enn 5 år vurdert ut fra ovennevnte prognostiske verktøy.

Behandling av hyperproliferasjon, splenomegali og konstitusjonelle symptomer:

Interferon-a anbefales som førstelinjebehandling hos yngre pasienter (<60 år) som ikke er umiddelbare kandidater for transplantasjon. Pasienten bør være i den tidlige proliferative fase av sykdommen uten avansert fibrose eller splenomegali

Hydroxyurea er første valg hos eldre pasienter over 60-65 år ved symptomatisk splenomegali, konstitusjonelle symptomer og for å kontrollere trombocytose og leukocytose.

Hydroxyurea og interferon-alfa har ofte begrenset effekt ved avansert sykdom med betydelig splenomegali og fibrose og bør helst brukes i tidlig stadium av MF.

JAK hemmere (fedratinib, ruxolitinib) brukes ved symptomatisk splenomegali eller konstitusjonelle symptomer hos pasienter som ikke har tilstrekkelig nytte/toleranse for hydroxyurea eller interferon (evidensgrad A). Mange bruker også JAK hemmer som første linje behandling ved høyrisiko/uttalt splenomegali/symptombyrde. Man bør derimot være oppmerksom på at god dokumentasjon på at JAK-hemming bedrer pognose/forsinker sykdomsutvikling er mangelfull. I tilegg vil JAK hemming hos de fleste pasienter kunne foverre anemi og på lang sikt øke infeksjonsfare. Den kliniske nytte av JAK hemmer bør vurderes fortløpende. Hos de med suboptimale response på splenomegali med ruxolitinib har studien vist at 30% responderer på fedratinib som 2.linjesbehandling.

Alternativ cytostatika/cytoreduktiv behandling kan ha effekt ved hydroxyurea resistens, f. eks busulfan og anagrelide (ekstrem trombocytose).

Strålebehandling av milt kan gi symptomatisk bedring, men effekten varer kun 3-6 måneder. Strålebehandling kan også anvendes mot annen symptomgivende ekstramedullær hematopoiese og har nok en større rolle enn stråling av milt.

Splenektomi kan være indisert ved symptomatisk portal hypertensjon og medikament-refraktær betydelig splenomegali, men har en perioperativ mortalitet på over 10 %. Komplikasjoner oppstår hos ca 50 %. Disse pasientene bør vurderes ved universitetssykehus i forkant av kirurgi.

Avansert/akselerert fase MF definert som økende blastandel i blod/benmarg (10-19%) har dårlig prognose og fare for rask overgang til AML. Kombinasjon av hypometylerende medikament og ruxolitinib er aktuell behandling.

Anagrelide kan brukes ved uttalt trombocytose og intoleranse for andre konvensjonelle cytoreduktive medikamenter.

Busulfan tabletter kan anvendes hos eldre med hyperproliferasjon ved resistens/intoleranse for annen behandling.

Behandling av anemi ved myelofibrose:

Prednisolon anbefales ved Coombs/DAT positiv hemolytisk anemi.

Erytropoietin/ESA anbefales som førstelinjebehandling (ca 25-50% oppnår effekt), lavest hos transfusjonstrengende pasienter og høyest hos eldre pasienter og hos de med s-erythropoietin < 250. Det kan også ha en rolle ved JAK hemmer mediert anemi.

Danazol (± prednisolon), anbefales som alternativ førstelinjebehandling, ca 2/3 oppnår respons.

Lavdose thalidomide eller lenalidomid +/- prednisolon alternativ ved manglende effekt av erytropoietin eller danazol. Særlig en opsjon ved 5q-.

Effekten av behandling er forbigående og varierer mellom 1-2 år uansett valg av medikament. Vedvarende transfusjonsterapi er ofte eneste alternativ hos noen av disse pasientene. Rettningslinjer for jernkjelering er omtalt i kapittel om MDS.

Forebygging av trombose:

• Albyl-E 75 mg x 1 anbefales til MF pasienter med JAK2 mutasjon uten øsofagus varicer, alvorlig trombocytopeni eller gjentatte blødninger i muskler og ledd.

Cytoreduktiv behandling med hydroxyurea/interferon hos MF pasienter med høyrisiko for trombose som ved leukocytose over 15, tidligere trombose, trombocytose har flere kardiovaskulære risikofaktorer.

Prognostiske scoringssystemer ved primær og sekundær myelofibrose

Det er flere prognostiske scoringssystemer. Disse scoringsystemene er viktige for planlegging av behandlingen, spesielt der hvor allogen stamcelle transplantasjon kan være aktuell behandling. De ulike prognostiske verktøy kan hos en og samme pasient av og til gi noe ulike resultat og må brukes med skjønn.

De mest vanlige har vært:

• IPSS, angir prognose ved diagnose. Kan ikke benyttes gjennom behandlingsforløpet.

Dette ble så utvidet med DIPSS/DIPSS+ som vi kan bruke i videre oppfølging av sykdommen:

• https://www.mpnconnect.com/estimate-myelofibrosis-prognosis-tool.aspx
• https://qxmd.com/calculate/calculator_315/dipss-plus-score-for-prognosis-in-myelofibrosis

Nye og prognostiske system som også tar hensyn til høy risiko genmutasjoner og cytogenetiske avvik:

• MIPPS70+ http://www.mipss70score.it/
• GIPPS https://www.uptodate.com/contents/calculator-genetically-inspired-international-prognostic-scoring-system-gipss-for-primary-myelofibrosis-in-adults

Høyrisiko mutasjoner innbefatter bla følgende (vil trolig bli utvidet/revidert etter hvert): ASXL1, EZH2, SRSF2, U2AF1, IDH1/2.
Ugunstig karyotype er typisk:
kompleks karyotype, 5q-, -7/7q-, +8, inv(3), i(17q), 17p-, 12p-, 11q-, +19, +21.

Prognostisk verdi av IPSS, DIPSS, DIPSS+, MIPPS70 og GIPPS er mindre kartlagt ved sekundær myelofibrose enn MYSEC-PM http://www.mysec-pm.eu/
Den tar stilling til blant annet driver mutasjon status, men ikke cytogenetikk/myeloid panel.

* Kalkuler først DIPSS skår, og legg deretter til skår for transfusjonsavhengighet, cytogenetikk og trombocytopeni for å kalkulere endelig DIPSS pluss skår.

¶ Prognostisk ugunstige karyotyper er kompleks karyotype eller ett eller to avvik som inkluderer +8, -7/7q-, i(17q), -5/5q-, 12p-, inv(3), eller 11q23 rearrangering.

Allogen stamcelle transplantasjon

Allotransplantasjon bør vurderes hvis leveutsiktene er mindre enn 5 år vurdert ut fra prognostisk score og det ellers ikke foreligger noen kontraindikasjoner.

Noen pasienter med gunstig risiko iht. prognostisk score kan likevel være aktuelle ved høy symptombyrde/anemi, trippel negative pasienter (negativ for JAK2, CALR, MPL), økende blastandel.

Det kan ut fra klinikk og scoringsverktøy være vanskelig å angi rett tidspunkt for transplantasjon. Aktuelle pasienter bør henvises tidlig i forløpet til norsk gruppe for stamcelletransplantasjon og samtidig utrede donorsituasjon.

Samtidig bør pasienten ikke være i en avansert fase i form av økende blastandel før oppstart kondisjonering. Transformasjon til akselerert fase (10-19% blaster i blod/benmarg) er assosiert med dårlig overlevelse, men allerede ved blastandel >5% perifert er det tegn til dårligere utfall (Kröger et al., 2023a; Kröger et al., 2023b).

Allogen stamcelletransplantsjon ved myelofibrose er assosiert med en betydelig risiko for tidlige komplikasjoner som infeksjoner, graftsvikt og veno-okkluiv sykdom. Det er ingen øvre aldersgrense, men pasienter må nøye vurderes ut fra totalbilde og kun et mindretall av pasienter over 70 år vil i praksis være tjent med transplantasjon.

Betydelig splenomegali (>20-22cm i lengste diameter) er assosiert med dårlig utfall, spesielt graftsvikt. Det er i Norge konsensus om at man ikke ønsker å transplantere pasienter med miltstørrelse over 20cm. Pasienter med milstørrelse over 20cm tilbys behandling med JAK2 hemmer (fedratinib eller ruxolitinib). Ved manglende effekt kan man vurdere splenektomi eller miltbestråling. Splenektomi er assosiert med betydelig risiko for postoperative komplikasjoner og bør kun utføres ved Rikshospitalet for pasienter fra Helse Sør-Øst, eller ved universitetsykehus i andre regioner. Miltbestråling gir enn rask men forbigående reduksjon i miltstørrelse. Etter miltbestråling sees ofte en forverring av cytopenier. Miltbestråling kan overveies hos pasienter med utilstrekkelig effekt av JAK2 hemmer og som ansees å ikke tåle splenektomi.