1. System: Readiness (beredskap)

• Vi anbefaler å ha lokal postpartum blødnings (PPB)-prosedyre med fokus på crew resource management og massiv transfusjonsprotokol.
• Vi anbefaler umiddelbar tilgang til forvarmede krystalloider, pasient varmesystem, i.v.- væskevarmesystem, blodgassanalyse maskin og mulighet for koagulasjon monitorering.
• Vi anbefaler aktiv temperatur konservering med mål om å opprettholde normotermi.
• Vi anbefaler umiddelbar tilgang til 4 enheter SAG, traneksamsyre (TXA), kalsium, og fibrinogenkonsentrat m/doseringsanbefalinger.
• Vi foreslår at det foreligger en plan for å kunne konferere med hematolog.
• Vi foreslår at ved erkjent eller mistenkt koagulopati bør massiv tranfusjonsprotokoll, spesifikk hemostatisk resusciteringsstrategi, inkludert konferanse med hematolog vurderes tidlig.
• Vi anbefaler at kvinner med høy risiko for PPB (f.eks. placenta accreta spektrum) og med samtidig gyldig nektelse mot blodoverføring, forløses på sykehus der utstyr for autotransfusjon og intervensjonsradiologisk service er tilgjengelig.

2. Mindre, kontrollert blødning opp til 1000 ml: Respons

• Vi anbefaler at det ved pågående blødning og estimert blodtap > 500 ml gis 1 g TXA. Dosen gjentas etter 30 minutter dersom fortsatt blødning.
• Vi foreslår årvåkenhet og monitorering med det formålet å identifisere koagulopatisk blødning. Umiddelbar eskalering av behandling foreslås ved mistenkt eller bekreftet koagulopatisk blødning.
• Vi foreslår erstatning med 1–2 ml krystalloid per ml blodtap. Inntil 2 liter varmet Ringer Acetat er førstevalg ved behov for volumresuscitering.

3. Eskalering: pågående blødning > 1000 ml eller blødning som fører til fysiologisk påvirkning: Resuscitering

• Vi anbefaler at behandling ved alvorlig PPB primært fokuserer på å gjenopprette adekvat sirkulerende volum for å sikre oksygentransport.
• Vi foreslår ikke å gi kunstige kolloider ved resuscitering.
• Vi anbefaler at det ved vedvarende behov for volumresuscitering (etter maksimalt 2000 ml Ringer Acetat) gis inntil 4 enheter SAG etter estimert blodtap og klinikk.
• Vi anbefaler at det dersom det ikke tidligere er gitt, gis 1 g TXA, gjentas etter 30 min dersom fortsatt pågående blødning.

• Vi anbefaler monitorering av koagulasjonsevnen (INR, APTT, trombocytter, fibrinogen og ionisert kalsium og/eller viskoelastiske tester (VET) dersom tilgjengelig) minst hver time og blodgasser hvert 30. minutt så lenge blødning pågår.
• Vi anbefaler ikke å gi plasma tidlig i behandlingen av PPB med mindre det er mistanke om koagulopati (klinikk i kombinasjon med mulig diagnose assosiert med koagulopati, placentaløsning eller akutt forstervannsemboli).
• Vi foreslår videre transfusjon og bruk av hemostatiske produkter basert på koagulasjonsprøversvar/VET når disse foreligger. Ved pågående blødning, 
• Vi foreslår at Hb opprettholdes 8-10 g/dL vha erytrocyttkonsentrat transfusjoner, ved INR/APPT lengre enn øvre referanseverdi ved graviditet gis octaplasma, ved plasma fibrinogen < 2,5 g/L eller FIBTEM A5 < 15 eller TEG 6S CFF A10 < 17 gis fibrinogen konsentrat, ved trombocytter < 100 x 10⁹/L gis trombocyttkonsentrat.
• Vi foreslår å gi 5 mmol kalsium for hver 4 SAG som transfunderes slik at ionisert kalsium forblir > 1,2 mmol/L.

4. Massiv blødning/sjokk

• Ved livstruende PPH foreslår vi en hemostatisk tilnærming med bruk av transfusjoner og farmakoterapi i tillegg til kirurgiske tiltak.
• Ved vedvarende behov for volumresuscitering etter maksimalt 4 enheter SAG foreslår vi transfusjonsstrategi basert på lokal massiv transfusjonsprotokoll (C).
• Vi foreslår at det gis 4 gram fibrinogenkonsentrat per massiv transfusjonspakke.
• Vi foreslår substitusjon av kalsium for å vedlikeholde ionisert kalsium > 1,2 mmol/L (f.eks. 5 mmol i.v. pr transfusjonspakke).
• Vi foreslår resuscitering med massiv transfusjonspakker inntil sjokket er hevet eller behandlingen kan modifiseres basert på koagulasjonsprøvesvar.
• Vi anbefaler monitorering av koagulasjonsevnen (INR, APTT, trombocytter, fibrinogen og ionisert kalsium og/VET dersom tilgjengelig) minst hver time og blodgasser hvert 30. minutt så lenge blødning pågår.

• Vi foreslår at Hb opprettholdes 8-10 g/dL vha erytrocyttkonsentrat transfusjoner, ved INR/APPT lengre enn øvre referanseverdi ved graviditet gis octaplasma, ved plasma fibrinogen < 2,5 g/L eller FIBTEM A5 < 15 eller TEG 6S CFF A10 < 17 gis fibrinogen konsentrat, ved trombocytter < 100 x 10⁹/L gis trombocyttkonsentrat.

5. Spesielle situasjoner

• Vi foreslår at fibrinogenkonsentrat og blodprodukter initieres umiddelbart ved mistanke om placentaløsning eller forstervannsemboli (AFE) som årsak til blødning. Kvinnen resusciteres med massiv transfusjonspakker inkludert 4 g fibrinogenkonsentrat og 5mmol kalsium per pakke inntil blødningskontroll er oppnådd.
• Vi foreslår lav terskel for tidlig bruk av fibrinogenkonsentrat ved mistenkt eller verifisert placentaløsning eller AFE og samtidig mistenkt koagulopatisk blødning. VET kan indikere behov for større mengder fibrinogen enn dosene som vanligvis behøves ved postpartum blødning av andre årsaker.
• Vi foreslår at PPB hos kvinner behandlet med farmakologisk antikoagulantia håndteres på samme måte som blødning hos antikoagulerte ikke-gravide:  seponere/pause medikament antepartum hvis mulig, symptomatisk behandling, behandle kirurgisk blødning, monitorer medikamentets effekt hvis mulig, og reverser denne hvis mulig.
• Vi foreslår at kvinner med medfødte eller ervervede koagulasjonsforstyrrelser og PPB behandles som alle andre med PPB, med tillegg av spesifikk behandling rettet mot koagulasjonsdefekten etter råd fra hematolog.

Svangerskap er forbundet med en økning i plasmakonsentrasjon av de aller fleste koagulasjonsfaktorer. Den største endringen er den økning i plasma fibrinogen fra 2–4 g/L (ikke-gravid) til 4–6 g/L ved termin. Dette antar man er en protektiv mekanisme for å kunne tåle blodtap ved fødsel. Som følge av dette, er normale referanseverdier for koagulasjonsprøver endret ifm svangerskap. INR og APTT er noe kortere enn man vil forvente i en tilsvarende ikke-gravid populasjon. Dette betyr at selv en liten forlengelse av INR og APTT indikerer signifikant tap av koagulasjonsfaktorer. Bruk av transfusjons triggere for plasma hos ikke-gravide vil kunne medføre risiko for under-behandling ved PPB.

Tranfusjonsterapi anbefalinger ved PPB er i stor grad ekstrapolert fra traume og til dels fra massiv perioperativ blødning. Mye tyder nå på at obstetrisk blødning arter seg forskjellig fra traumatisk blødning og derfor krever en annen tilnærming.1234

Kun et fåtall kvinner med PPB utvikler koagulopati.345 De få som utvikler koagulopati må identifiseres og behandles raskt, for å unngå utvikling til massiv blødning. Nyere data viser at koagulopati utvikler seg sent ved atoni og fødselskanaltraumer; det kan bli opptil 5000 ml før man påviser avvik ved APTT/INR.3 Placentaløsning kan imidlertid føre til massiv blødning med lokal raskt utviklende forbrukskoagulopati med hypofibrinogenemi og trombocytopeni.6 AFE er assosiert med en massiv, ukontrollert intravaskulær koagulasjon, som kan være umulig/vanskelig å skille fra disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC). AFE kan medføre kritisk lave verdier av mange koagulasjonsfaktorer, selv før store mengder blod er tapt.7Lenke til AFE-retningslinjen. 

Årsaken til PPB har dermed stor betydning for dens håndtering.

Målet er å bevare sirkulerende volum, sikre oksygentransport, unngå acidose samt understøtte hemostatisk funksjon.

Infusjon av store mengder krystalloider fører til fortynning koagulopati og ev. også hyperkloremisk acidose. Kolloider er assosiert med koagulopati (påvirker fibrin polymerisering og trombocyttaktivering), og allergi.

Som ved traumatisk blødning, bør det ved pågående blødning etter forløsning vurderes permissiv hypotensiv resuscitation; MAP 55–65 mmHg.

Ved pågående blødning og/eller massiv blødning, bør infusjon av Ringer-acetat erstattes av transfusjon med blodprodukter veiledet av målt blodtap og pasientens fysiologi.

Infusjon av faste ratioer av SAG: FFP er basert på data fra traumatisk blødning, og har blitt bredt anbefalt ved PPB, selv om det ikke finnes høykvalitetsdata som viser at dette bedrer prognosen ved obstetrisk blødning.2

Nyere data indikerer at tidlig umonitorert bruk av plasma resulterer i overbehandling av mange kvinner som ikke er koagulopatiske.8 Data fra en forskningsgruppe i Cardiff har vist at koagulasjons monitorering med ROTEM kan brukes til å holde plasma tilbake, og heller fokusere på hemostatisk behandling av kirurgiske blødningsårsaker, såfremt koagulasjonsevnen er intakt.59

For behandlere som ikke har tilgang til VET, legger vi fram et forslag til empirisk PPB-behandling. Forslaget baserer seg på de dataene som finnes om utvikling av hemostatisk svikt ved PPB.34

Klinikk, standard laboratorieprøver (SLP) og point-of-care (POC) tester, inkludert VET, kan brukes til å veilede hemostatisk resuscitering; klinikk, i form av tegn på hypovolemi, er med i å veilede empirisk behandling i fravær av objektive hematologiske målinger.1011 

SLP gir entydige svar, men lang svartid i en dynamisk situasjon tvinger ofte behandlere til å velge en empirisk strategi. Clauss fibrinogen regnes som den viktigste SLP, fordi fibrinogen avvik med verdier < 2 g/L har 100 % positiv prediktiv verdi for progresjon til massiv blødning.12

VET, e.g. thromboelastography (TEG) og rotational thromboelastometry (ROTEM) gir dynamisk informasjon om koagel-dannelsen, samt utvikling, styrke og nedbrytelse av koagelet.13 Flere grupper har publisert forslag til VET-styrt behandling.59 Den mest anerkjente fra Cardiff-gruppen vises i appendix 1.5 (Den største fordelen med VET er en hurtig fibrinogen evaluering). ROTEM FIBTEM A5 < 12 mm korrelerer godt med Clauss fibrinogen < 2 g/L.

Under pågående alvorlig blødning anbefaler vi: 

• Hb 8-10 g/dL
• Trombocytter 75–100 x10⁹/L
• Fibrinogen ≥ 2,5 g/L
• INR/APTT ikke høyere enn øvre grense, dvs. INR ≤ 1.0, APPT ≤ 34 

Etter oppnådd blødningskontroll anbefaler vi:

• Hb > 7 g/dL

Vi anbefaler å holde en høyere hemoglobinnivå under pågående blødning enn etter oppnådd hemostase. Dette er begrunnet i de samme reologiske* betraktninger som er utgangspunktet for anbefalinger om Hb-nivå ved pågående traumatisk blødning dvs at høyere hematokrit bidrar til bedret hemostatisk evne.1415

* reologi beskriver flyte- og deformasjonsegenskaper hos materialer, og er spesielt viktig ved karakterisering av seige væsker.

Flere kilder anbefaler å vedlikeholde trombocytter > 50 x 10⁹/L ved pågående obstetrisk blødning.416 NICE anbefaler 75 x 10⁹/L som transfusjonstrigger.17 Vi foreslår å holde platetallet over 100 x 10⁹/L fordi dette allerede er et etablert trombocytt-transfusjonsmål ved blødning i Norge. Vi slutter oss til NICE sin argumentasjon om å sikte på et transfusjonsmål over det nivået som gir blødningstendens. “There is general consensus that platelets should be transfused at a trigger of 75 x 10⁹/l to maintain a level greater than 50 x 10⁹/l during ongoing PPH.”

Vi anbefaler å vedlikeholde et fibrinogen nivå ≥ 2.5 g/l fordi fibrinogen avvik med verdier < 2 g/L har 100 % positiv prediktiv verdi for progresjon til massiv blødning.13 NICE anbefaler å vedlikeholde et fibrinogen nivå > 2,0 g/l.17 Ingen har vist eller hevder at et fibrinogen nivå > 2,0 g/l har prognostisk gunstig effekt på blødning, men vi finner det ulogisk å sette target lik terskelverdien for forverret prognose.

Flere kilder oppgir INR/APPT mål < 1,5 x referanseverdi.1116Vi velger å anbefale transfusjon av plasma så snart man utfordrer referanseverdiene for INR og APTT. Dette fordi friske gravide normalt har et lavere referanseintervall enn friske ikke-gravide.

Fullblod

Inntil det foreligger gode studier som sammenligner fullblod transfusjon med transfusjon av enkeltkomponenter ved PPB, har vi ingen anbefalinger knyttet til bruk av fullblod.

Autotransfusjon

Bruk av autotransfusjon ved PPB er omtalt av flere instanser, blant annet NICE, Association of Anaesthetists of Great Britain and Northern Ireland, og RCOG.161819 Det kan være spesielt nyttig til pasienter som ikke vil ta imot blodtransfusjon og godtas, for eksempel, av noen Jehovas Vitner. Tidligere bekymringer vedrørende kontaminering med fostervann og bakterier har ført til noen generelle anbefalinger: 

• Autotransfusjon bør ikke brukes rutinemessig ved sectio forløsning, men kan vurderes ved erkjent risiko for stor blødning, og spesielt ved problemer ved blodtransfusjon, f.eks. gyldig nektelse eller antistoffer.
• Ved bruk av autotransfusjon ved sectio, bør vanlig kirurgisk sug benyttes fram til etter forløsning og det meste av fostervannet er fjernet fra feltet.
• Det er mindre erfaring med bruk av autotransfusjon ved vaginal forløsning, og større bekymringer rundt bakteriell kontaminering, men RCOG nå inkluderer vaginal fødsel som et potensielt bruksområde.
• Bruk av et leukocyttfilter anbefales for å redusere innholdet av fostervannpartikler og bakterier til neglisjerbart lavt nivå. Det kan sløyfes, spesielt i kritiske situasjoner hvor det haster å reinfundere.
• Kontraindikasjoner for bruk av autotransfusjon: sepsis, malignitet, forurensning av det kirurgiske feltet med tarminnhold eller stoffer som ikke er egnet til intravenøs bruk, homozygous sickle cell-syndrom.

Online ressurser er tilgjengelig for bruk av autotransfusjon.20

Plasma

Octaplasma inneholder alle koagulasjonsfaktorene, men er en fattig kilde av FII, FVIII og vWF. Tidlig, umonitorert bruk av Octaplasma kan fortynne disse faktorene. I fravær av en objektiv koagulasjonsstatus som kan veilede plasmabehandling, foreslår vi at ved pågående blødning etter at de første 4 SAG har blitt gitt, at ytterlige SAG og plasma gis i henhold til den lokale MTP. Unntaket er umiddelbart massiv blødning, eller mistenkt placentaløsning eller AFE, hvor MTP-pakker foreslås anvendt fra blødningsstart. Balansert transfusjon basert på lokal MTP anvendes inntil sjokket er hevet, eller inntil det foreligger hemostatiske måleresultater som kan brukes til å veilede videre behandling.

Dersom INR og/eller APTT er utenfor normalt referanseområde målt ved SLP, anbefales bolus med Octaplasma 15 ml/kg, kan gjentas.

Ved bruk av VET, kan man vurdere å behandle etter det vedlagte Cardiff ROTEM protokollen

Fibrinogen

Nivå

Et lavt fibrinogen nivå < 2 g/l er en sterk prediktor for utvikling av massiv blødning.13 2 RCTs av tidlig bruk av fibrinogen konsentrat ved PPB støtter ikke empirisk behandling, da de fleste kvinner hadde plasma fibrinogen > 2 g/L.8 Dette er også rasjonalet for å unngå tidlig bruk av MTP-pakker, da de fleste PPB-kvinner ikke er koagulopatiske. Tidlig transfusjon av plasma fortynner friske fødende kvinners allerede høye fibrinogennivå. Dette støttes av en observasjonsstudie som ikke viste reduksjon av massiv blødning relatert morbiditet ved plasma gitt innen 60 minutter fra blødningsstart.21

Kilder

Tabellen under lister 4 fibrinogen kilder tilgjengelig globalt, fibrinogen konsentrasjon i produktet, og forslag til mengde som må gis for å øke plasma fibrinogen ved 1 g/L (adaptert fra ref 2).

Plasma er ikke den foretrukne behandling for hypofibrinogenemi pga de store volumer nødvendig og risiko for TACO og TRALI. Cryoprecipitate er ikke universalt tilgjengelig. Til fordel er den assosiert med betydelig lavere transfunderte volumer og inneholder flere koagulasjonsfaktorer (FVIII, VWF og FXIII i tillegg til FII), men øker transfusjonsrisiko med bakgrunn i eksponering til plasma fra flere blodgivere. Fibrinogenkonsentrat er et legemiddel derivert fra plasma, men er virus-deaktivert. Studier som vurderer fibrinogenkonsentrat opp mot cryoprecipitate som behandling for hypofibrinogenemi ikke avdekker én foretrukken terapi. Hypofibrinogenemi bør behandles med det som er raskest tilgjengelig.

** ikke tilgjengelig i Norge, men inkluderes da produktet er bredt omtalt i litteraturen

Trombocytter

Lave trombocytter ved PPB er assosiert med lave utgangsverdier (f.eks. preeklampsi/HELLP-syndrom eller immuntilstander), blødning relatert til placentaløsning eller AFE, eller massiv blødning > 4L. Trombocytopeni utvikler seg dermed sent i forløpet ved de fleste PPB.22 Generell konsensus i obstetrikk er at ved pågående blødning og SLT verdier < 75 x 10⁹/L, bør trombocytter transfunderes (5–10 ml/kg) med ambisjon om å holde denne verdien > 50 x 10⁹/l.41116 I fravær av SLT eller VET, bør trombocytter transfunderes som en del av MTP når dette initieres, alternativt etter 8 SAG.

Traneksamsyre

Regimet med 1 g TXA så snart PPB er erkjent, etterfulgt av 1 g 30 minutter senere dersom vedvarende blødning, bygger på WOMAN-studiens protokoll.23 WOMAN-studien demonstrerte redusert mortalitet med dette regimet, og en senere Cochrane metaanalyse bekreftet dette, og fant i tillegg ingen økning i trombotiske komplikasjoner ved denne doseringen.24 Doser > 2 g er assosiert med nyreskade ved PPB. 

Kalsium

Kalsium spiller en viktig rolle i patofysiologien ved blødning og koagulopati, flere av koagulasjonsfaktorene er kalsiumavhengige for å fungere normalt.

Citrat i transfunderte blodprodukter binder kalsium, slik at dette jevnlig må substitueres ved transfusjon. Kalsiumverdier bør aktivt monitoreres, f.eks. ved hjelp av blodgasser, og substitueres med mål om å vedlikeholde ionisert Ca2+ > 1,1.11

NovoSeven (rekombinert aktivert FVII)

Det er en del litteratur om off-label bruk ved PPB. Tidligere publiserte PPB retningslinjer har foreslått 90 mcg/kg rFVIIa som behandling for koagulopatisk blødning som ikke respondere til konvensjonell behandling.11 I mai 2022 ble rFVIIa godkjent av European Medicines Agency for behandling av massiv PPB som ikke responderer på uterotonika.25 Denne godkjenningen har blitt kritisert, ettersom den er basert på en mindre, ikke-randomisert studie. Trombotiske hendelser er rapportert. En enkel dosering på 60 mcg/kg kan ev. vurderes som et siste behandlingsforsøk ved livstruende blødning som ikke responderer på konvensjonell behandling. Forutsetninger for behandlingseffekt er fibrinogen > 2 g/l og trombocytter > 50 x 10⁹/L. Bufring av acidose bør også vurderes før bruk av rFVIIa. 

Husk viktigheten av å starte tromboseprofylakse så snart blødningskontroll er oppnådd.

Prothrombin complex (PCC)

PCC er et plasmaderivert produkt som inneholder de K-vitaminavhengige koagulasjonsfaktorene II, VII, IX og X. Administrasjon som en del av en PPB strategi er foreløpig ikke støttet av kliniske studier, og kan ikke anbefales på generelt grunnlag.111

Desmopressin

Desmopressin øker frigjøring av vWH fra endotelium. Utenfor indikasjonen medfødte koagulasjonssykdommer, har stoffet blitt brukt ved blødning hos pasienter med påvirket trombocyttfunksjon perioperativt og mer spesifikt ved hjertekirurgi.

Ved PPB, i likhet med ved annen perioperativ blødning, kan ikke bruk av desmopressin utenfor kliniske studier anbefales.11

Skulle man likevel forsøke å påvirke platefunksjonen med dette stoffet, må man huske at det også har en svak fibrinolytisk effekt, og at det derfor alltid bør gis TXA samtidig.

Faktor XIII

FXIII stabiliserer fibrin ved å danne krysslenker. En studie fant lavere FXIII nivåer hos kvinner som opplevde PPB. Noen eksperter foreslår behandling med FXIII ved massiv, livstruende blødning som ikke responderer på konvensjonell behandling.10 At cryoprecipitate inneholder FXIII kan ansees som en fordel ved dens bruk ved hypofibrinogenemi.

Tiltakskort- Postpartum blødning.pdf

Appendix 1 Cardiff ROTEM protokoll ved PPB

Fra Collins PW, Bell SF, de Lloyd L, Collis RE. Management of postpartum haemorrhage; from research into practice, a narrative review of the literature and the Cardiff experience. Int J Obstet Anesth 2019;37:106:117. DOI: 10.1016/j.ijoa.2018.08.008