Homocystein er en endogen aminosyre som dannes i cellene ved omdanning av den essensielle aminosyren metionin. Den intracellulære omsetningen av homocystein avhenger hovedsakelig av tre vitaminer: Folat, vitamin B12 (kobalamin) og vitamin B6. Omkring 50 % av homocystein blir remetylert til metionin i en reaksjon katalysert av metioninsyntase med metylkobalamin som kofaktor og N5-metyltetrahydrofolat som metyldonor.

Kobalamin og/eller folatmangel hemmer remetylering av homocystein til metionin med det resultat at nivået av homocystein stiger, mens metioninnivået reduseres. Enzymet metioninsyntase er det eneste som kan demetylere N5-metyltetrahydrofolat og ettersom den metylerte folatformen ikke kan brukes i andre enzymatiske reaksjoner får man ved kobalaminmangel en samtidig en funksjonell folatmangel, som kan påvirke DNA-syntesen og forstyrre celledelingen. Dette rammer spesielt vev med rask celledeling, som hematopoiese, og gir hypersegmenterte granulocytter og megaloblastær anemi.

P-homocystein er en følsom indikator for mangel på folat og kobalamin. Homocystein utgjør således et viktig koblingspunkt mellom kobalamin- og folatstoffskiftet og forklarer det biokjemiske grunnlaget for den kjente kliniske sammenhengen mellom kobalaminmangel og forstyrrelser i folatomsetningen.

Homocystein kan i tillegg omformes til cystein i en transsulfureringsreaksjon. Transsulfureringen er en reaksjonskjede som starter med enzymet cystationin-ß-syntase, som har vitamin B6 som kofaktor. Defekter i dette enzymet er den vanligste årsak til den medfødte tilstanden homocystinuri, som er autosomal recessiv, og som i sin homozygote form kan gi en svært høy homocysteinkonsentrasjon i blodet ( >200 µmol/L) og økt utskillelse av homocystin i urinen. Tilstanden er sjelden og ytrer seg på ulike måter med marfanoid utseende, luksasjon av øyets linse, skjelettanomalier, mental retardasjon og alvorlig hjerte- og karsykdom med høy dødelighet før fylte 30 år. Vitamin B6-mangel fører som regel ikke til en betydelig økning av fastende p-homocystein, men kan avsløres ved hjelp av en metioninbelastningstest.

Homocystein er en reaktiv substans som kan forårsake oksidativ celleskade. Høy p-homocystein kan skade endotel og medvirke til utvikling av arteriosklerotisk karsykdom. Hos barn og unge med homocystinuri er hjerte- og karsykdom i meget ung alder vanlig forekommende, mens tromboembolisk sykdom forekommer i alle aldersgrupper.

Metionin er kroppens viktigste metyldonor og en reduksjon av nivået som følge av manglende remetylering av homocystein pga folat og/eller kobalaminmangel kan gi hypometylering av DNA, noe som er assosiert med en rekke sykdommer blant annet kreftutvikling.

I plasma forekommer homocystein i forskjellige former, både fritt og proteinbundet, oksidert og redusert, og i forskjellige disulfidformer. Ved analyse av homocystein bestemmes som regel den totale mengden av homocystein i redusert form ved å frigjøre homocystein fra proteinbinding og å underkaste alle formene et reduksjonssteg.

Vitaminmangeldiagnostikk: Utredning og differensialdiagnose ved mistanke om kobalamin- og/eller folatmangel når tradisjonell diagnostikk er usikker. Særlig aktuelt ved s-kobalaminverdier mellom 200-300 pmol/L og s-folat under 10 nmol/L. Behandlingskontroll etter kobalamin- og folatsubstitusjon.

Hjerte- og karsykdommer: Utredning av risikopersoner med familiær opphopning av tidlig (før 50-55 år) hjerte- og karsykdom eller med kjent hyperhomocysteinemi i familien. Oppfølging av dialysepasienter og pasienter med nyreinsuffisiens. Generell screening i befolkningen for hyperhomocysteinemi anbefales ikke foreløpig.

Mistanke om homocystinuri.

Pasientforberedelse
Pasienten trenger ikke være fastende i forbindelse med diagnostikk av vitaminmangel. For utredning og kontroll av risiko for arteriosklerotisk hjerte-karsykdom bør prøvetakingsprosedyrene være standardiserte, blandt annet med hensyn til prøvetakingstidspunkt, og pasienten være fastende. Dette er nødvendig for å kunne sammenlikne resultater i prøver som er tatt på ulike dager.

Prøvetaking
Serum. Serumrør med gel. Unngå langvarig stase.

Barn < 15 år: < 14 µmol/L(1)

Voksne ≥ 15 år: < 20 µmol/L(2)

Kildehenvisning

1.Refsum, H., et al., Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion. Clin Chem, 2004. 50(1): p. 3-32.

2.Sykehuset i Vestfold. Innkjøring basert på blodgiver us.

Kommentarer til veiledende referanseområde

• Homocystein endres med alder, kjønn og nyrefunksjon. Homocysteinnivået er relativt høyt hos fullammede spedbarn frem til 6 måneders alder og faller deretter. Fra 7 års alder øker homocystein nivåene jevnt med alderen inntil voksne verdier nås etter pubertet.
• Hos voksne øker homocystein nivået med alderen. Kvinner har 1-3 µmol/L lavere p-homocysteinkonsentrasjon enn menn i samme aldersgruppe frem til menopause. Postmenopausalt vil homocysteinnivået tilnærmes verdiene hos menn.
• Gravide har 30-50 % lavere p-homocystein enn ikke-gravide i samme aldersgruppe.
• Ved redusert nyrefunksjon stiger homocysteinnivået.

Tall for analytisk variasjon: Se egen tabell

• Alvorlig hyperhomocysteinemi ( >100 µmol/L):
  • Homocystinuri, alvorlig vitamin B12-mangel.
• Intermediær hyperhomocysteinemi (30–100 µmol/L):
  • Homozygot MTHFR-defekt i kombinasjon med redusert folatstatus, vitamin B12- og folatmangel uten MTHFR-defekt, alvorlig nyresvikt.
• Lett hyperhomocysteinemi (20–30 µmol/L):
  • Mildere former for vitamin B12- og folatmangel, MTHFR-defekter, nyresvikt, hypotyreose, systemisk lupus erythematosus, psoriasis, revmatoid artritt, cancer. Bruk av visse legemidler, bl.a. metformin, syresekresjonshemmere, antiepileptika, metotreksat, teofyllin. En rekke livsstilfaktorer som kosthold, alkohol, tobakk med mer kan også medføre økning av homocystein.

Feilkilder

I prøver som står for lenge før serum skilles fra blodlegemene, vil homocysteinnivået øke på grunn av produksjon av homocystein i blodlegemene med lekkasje til plasma. Denne prosessen hemmes når prøven står kaldt.

P-homocystein kan øke med 10-20% etter inntak av et proteinrikt måltid og nå sitt maksimum etter 8-15 timer.

Analysemetode

LC-MS/MS, Agilent (LC 1260/MS 6460).